Diabetické onemocnění ledvin a nová antidiabetika

Souhrn:
Kvapil M. Diabetické onemocnění ledvin a nová antidiabetika. Remedia 2019; 29: 205–212.
Nové třídy antidiabetik jsou nejen účinnou, ale také bezpečnou terapií diabetu. V klinických studiích s těmito léčivými látkami se prokázal jejich příznivý vliv na různé ukazatele renálního poškození. Agonisté receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP‑1) dominantně kladně ovlivňují riziko vzniku a progrese albuminurie. Glifloziny (inhibitory SGLT2) zpomalují progresi poklesu odhadnuté glomerulární filtrace. První jednoznačný důkaz přinesla studie CREDENCE pro kanagliflozin. Všechna data však nasvědčují skutečnosti, že se jedná o tzv. efekt třídy. U velmi rizikové populace snižují také riziko terminálního renálního selhání.

Summary:
Kvapil M. Diabetic kidney disease and new antidibetics. Remedia 2019; 29: 205–212.
New classes of antidiabetics offer not only efficient but also safe therapy of diabetes. The beneficial influence on different markers of renal impairment was determined in clinical trials with these medicinal products. Glukagon‑like peptide 1 (GLP‑1) receptor agonists show prominent positive effect on the risk of development and progression of albuminuria. Gliflozins (SGLT2 inhibitors) slow down the progression of estimated glomerular filtration decrease. The body of evidence suggests that these are class‑specific effects. In high‑risk population, these drugs also decrease the risk of terminal renal failure.

Key words: diabetic kidney disease, diabetic nephropathy, GLP‑1 receptor agonists, SGLT2 inhibitors, estimated glomerular filtration, terminal renal failure, CREDENCE.

Úvod

Diabetická nefropatie (DN) byla dříve označením pro specifické komplexní poškození ledvin u pacientů trpících diabetes mellitus. Hlavní stadia DN popsal C. E. Mogensen [1], základním sledovaným parametrem byla albuminurie, která progredovala do proteinurie (obr. 1). Paralelně se vyvíjely změny glomerulární filtrace (glomerular filtration rate, GFR). Typický vývoj onemocnění DN byl popsán u pacientů s diabetem 1. typu (DM1T) [2,3]. Situace se liší u pacientů s diabetem 2. typu (DM2T). Intervence kardiovaskulárních rizikových faktorů snížily mortalitu a morbiditu v důsledku těchto komplikací. S prodloužením života diabetiků 2. typu díky primární prevenci vzniku kardiovaskulárních komplikací se u této skupiny pacientů prodloužila délka života s onemocněním. Důsledkem bylo zvýšení počtu nemocných s terminálním renálním selháním (end stage renal disease, ESRD).

Pacienti s DM2T jsou z hlediska možného vývoje poškození ledvin zatíženi větším počtem rizikových faktorů v porovnání s diabetiky 1. typu. U významného podílu nemocných se rozvíjí renální insuficience z jiných příčin, než je pouze hyperglykemie (obr. 2). Ukázalo se, že typická DN, tedy poškození vznikající pouze v důsledku hyperglykemie [4], je přítomna pouze u části nemocných. Selhání ledvin vzniká často jako důsledek nefrosklerózy, chronické intersticiální nefritidy, stenózy renálních arterií a z dalších příčin [5]. V těchto případech je zjištěna redukovaná GFR bez předchozí pozitivní albuminurie/proteinurie [6]. Z klinického hlediska je důležitá skutečnost, že v takovémto případě není rozhodující, jaký má na nově zjištěném snížení GFR podíl DN, protože vliv kompenzace diabetu na pokles GFR je minimální. Těsná kompenzace diabetu prokazatelně snižuje riziko vzniku mikroalbuminurie a riziko přechodu do manifestní DN, na další progresi poškození ledvin však zásadní vliv nemá [7]. Tato skutečnost byla racionálním důvodem zavedení termínu diabetické onemocnění ledvin (diabetic kidney disease, DKD) [7].

V primární i sekundární prevenci DKD má patrně hlavní roli ovlivnění krevního tlaku. Důsledná intervence hypertenze a použití farmak ze skupiny antihypertenziv ovlivňujících renin-angiotenzinový systém (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu [ACE], sartany) sníží rychlost poklesu GFR ve stadiu manifestní DN (přítomná proteinurie) na polovinu, přesto nedovede progresi zastavit. V případě jiné etiologie, než je „čistá DN“, je možné GFR v některých případech stabilizovat léčebnou intervencí. Inhibitory ACE a sartany redukují riziko nově vzniklé DN a snižují progresi onemocnění v jakékoliv fázi (studie BENEDICT [8], RENAAL [9], IDNT [10]). Superponování antihypertenzního efektu této skupiny léčiv je vysvětlováno tím, že způsobují dilataci vas efferens glomerulu a snižují tak intraglomerulární tlak.

Přítomnost DN/DKD lze pro potřeby epidemiologického šetření hodnotit podle přítomnosti mikroalbuminurie, resp. proteinurie nebo podle vyšetření GFR. Za tímto účelem se do nedávné doby používala odhadnutá GFR (estimated GFR, eGFR) podle vzorce MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) [5]. Takováto eGFR měla tu nevýhodu, že nadhodnocovala počet nemocných, kteří mají mírně redukovanou glomerulární filtraci, proto je v současnosti preferován výpočet podle vztahu CKD EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [11].

Ačkoliv u pacientů s „čistou DN“ koreluje vývoj albu­mi­nu­rie s eGFR, u pacientů s DM2T nepodávají tato vyšetření stejnou informaci. Podle citované práce [6] a jí předcházejícího abstraktu [12], v nichž byl analyzován národní registr pacientů s diabetem, mělo z 62 621 diabetiků 2. typu renální insuficienci 9 308 pacientů (eGFR < 60 ml/min). Z tohoto počtu bylo 58 % pacientů s normální albuminurií. Až 60 % nemocných se podle této práce dostává do stadia renální insuficience bez jakékoliv možnosti intenzivního ovlivnění procesu, pokud by u pacientů s diabetem 2. typu byla vyšetřována pouze albuminurie nebo proteinurie bez stanovení koncentrace kreatininu v séru.

Tato data odpovídají údajům z České republiky [13]. V projektu IDN Micro bylo vyšetřeno 2 024 pacientů s diabetem ve věku do 65 let. Medián délky trvání diabetu byl šest let, medián sérové koncentrace kreatininu 74,9 μmol/l, medián hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) 5,45 %; 1 888 pacientů mělo DM2T. Pozitivní mikroalbuminurie byla nalezena u 19,96 % vyšetřených a pozitivní proteinurie u 11,36 % osob. Glomerulární filtrace byla stanovena vý­poč­tem (MDRD), rozložení je znázorněno v grafu 1. U osob s eGFR v rozmezí 0,5–0,99 ml/s/1,73 m² byl nález mikroalbuminurie negativní v 63,23 % a proteinurie v 71,62 %, u osob s eGFR v rozmezí eGFR 0,25–0,49 ml/s/1,73 m² byl negativní nález mikroalbuminurie v 15,38 % a proteinurie v 7,69 %.

Z klinického pohledu je důležitá vazba DKD ke kardiovaskulárnímu riziku, případně k mortalitě [14]. Kardiovaskulární riziko se zvyšuje s pokročilostí deteriorace GFR a se zvyšující se albuminurií/proteinurií [14]. Diabetické onemocnění ledvin je dnes u dlouhodobě dialyzovaných nemocných příčinou selhání ledvin ve 20–40 % a podle světových statistik je jednou z nejčastějších příčin selhání ledvin [15]. Orien­tač­ní analýza databáze Všeobecné zdravotní pojišťovny ukazuje, že chronickou dialýzou je léčeno zhruba 1 700 pacientů s diabetem z celkového počtu 790 tisíc registrovaných. Intenzivní snaha najít farmakologickou intervenci, která by byla schopna alespoň zastavit progresi DKD, nebyla korunována úspěchem, vývoj řady molekul byl zastaven pro nežádoucí účinky, přesto jsou navrhovány nové terapeutické strategie vycházející z hlubších poznatků patofyziologie [16]. Léčba standardními antidiabetiky neovlivňovala riziko DKD jiným způsobem než zlepšením kompenzace. Toto se změnilo v souvislosti s novými třídami antidiabetik – agonisty receptoru pro GLP 1 (glucagon like peptide 1 receptor agonist, GLP 1RA) a glifloziny (inhibitory SGLT2).

Agonisté receptoru pro GLP 1 a diabetické onemocnění ledvin

Ke svému účinku využívají GLP 1RA aktivaci receptoru pro GLP 1. Jsou to účinná antidiabetika, jejichž zástupci se liší zejména farmakokinetikou, od ní pak odvozenou účinností. Jisté rozdíly se vyskytují i v incidenci nežádoucích účinků, ve vlivu na rychlost vyprazdňování žaludku a ve schopnosti ovlivnit pocit sytosti. Z hlediska ovlivnění DKD je významná i jejich schopnost lehce snížit krevní tlak, zvýšit natriurézu [17]. Průkaz ovlivnění kardiovaskulárního rizika je v současnosti nejsilnější u „zlatého standardu“ – liraglutidu [18]. Do studie LEADER bylo randomizováno 9 340 osob, medián sledování činil 3,84 roku. Primárním cílem studie bylo prokázat kardiovaskulární bezpečnost liraglutidu v porovnání s placebem. Liraglutid snížil riziko tzv. velkých kardiovaskulárních příhod (major adverse cardiac events, MACE) o 13 % (p = 0,01 pro superioritu). V aktivní větvi byla mírně lepší kompenzace diabetu a také mírně snížený systolický krevní tlak i tělesná hmotnost pacientů.

V klinické studii LEADER liraglutid ovlivnil pozitivně tzv. renální výstup (renal outcome), což je sdružený parametr, který hodnotí výskyt nově vzniklé perzistující proteinurie, perzistující zdvojnásobení koncentrace kreatininu v séru a rozvoj terminálního selhání ledvin (ESRD) nebo úmrtí z renálních příčin. Proti placebu snížil riziko tohoto kombinovaného ukazatele o 22 % (p = 0,003). Podrobnější rozbor však ukázal, že dominantním a statisticky významným efektem bylo pouze ovlivnění rizika nově vzniklé perzistující proteinurie. Liraglutid v této studii také statisticky významně snížil – o 13 % – riziko nově vzniklé perzistující mikroalbuminurie. Celkem překvapivý je počet nově zjištěných případů (2 293 – aktivní terapie, 2 498 – placebo). Grafické znázornění (graf 2) vývoje poměru albumin/kreatinin většinu těchto nálezů vysvětluje. Glomerulární filtrace nebyla ovlivněna statisticky významně, během studie došlo k jejímu pozvolnému poklesu v obou větvích.

Autoři studie zdůrazňují, že ovlivnění rizika nově vzniklé proteinurie je klíčovým nálezem. S tím nelze než souhlasit, protože v případě proteinurie je další progrese do ESRD při intenzivní stávající terapii odhadována na přibližně 15 let. Vývoj albuminurie však ukazuje, že po prvotním zlepšení dochází k jejímu zvyšování souběžně v obou větvích (graf 2). Zdá se tedy, že liraglutid prostě posouvá křivku progrese albuminurie/proteinurie v čase o 3–4 roky, nicméně neovlivní její sklon. Toto vysvětlení by bylo v souladu s úvahami o komplexním vlivu liraglutidu, na němž se podílejí vlastnosti molekuly (resp. důsledky aktivace receptoru pro GLP 1) současně s ovlivněním kompenzace diabetu, krevního tlaku a hmotnosti. Nulový vliv na eGFR je v souladu s výsledky analýzy klinických studií s dulaglutidem [19] stejně jako se skutečností, že GLP 1RA neovlivňují renální hemodynamiku [20].

Gliptiny zvyšují koncentraci endogenního GLP 1 zpomalením jeho katabolismu prostřednictvím inhibice degradačního enzymu dipeptidyl peptidázy 4. Jejich vliv na DKD je diskutován spíše v teoretické rovině či na podkladě výsledků animálních studií [21]. I když v celkem malé, ale metodicky docela povedené studii snížilo podávání sitagliptinu albuminurii [22], ve studii TECOS hodnotící jeho kardiovaskulární bezpečnost [23] nebyl zaznamenán vliv na eGFR a vliv na albuminurii byl marginální (jednou z příčin takového výsledku bylo pouze 26 % pacientů, u kterých byla data dostupná).

Glifloziny a jejich vliv na diabetické onemocnění ledvin

Glifloziny navozují osmotickou diurézu skrze inhibici zpětného transportu glukózy zprostředkovaného SGLT2 (so­dium dependent glucose cotransporter 2, sodíko glukózový kotransportér 2), obrázek 3. Důsledkem je snížení glykemie, zvýšení hematokritu, mírně zvýšená natriuréza, snížení krevního tlaku a snížení hmotnosti, které je setrvalé po dobu léčby.

Empagliflozin překvapil výsledky ve studii kardiovaskulárně preventivní, kdy aktivní terapie vyvážila rizika spojená s intenzifikací terapie ve větvi placebové. Výsledkem byla statisticky významně nižší zejména mortalita kardiovaskulární (a to hlavně z příčiny srdečního selhání a náhlého úmrtí), dále nižší incidence hospitalizace pro srdeční selhání [24]. Celkem očekávaným důsledkem bylo zlepšení některých renálních ukazatelů. Očekávaným proto, že v populaci rizikových pacientů s nižším počtem manifestovaných srdečních selhání se nutně musí projevit nižší incidence deteriorace funkce ledvin z důvodu omezení rizika vzniku tzv. kardiorenálního syndromu [25,26].

Ponechme stranou kombinované cílové ukazatele (endpointy) publikované v ex post navržené podrobné analýze ovlivnění renálních parametrů v této studii. Pro pochopení klinického významu je důležitý následující předem navržený výstup: statisticky významně nižší pravděpodobnost rozvoje prespecifikovaného kombinovaného endpointu incidentní nebo zhoršené nefropatie o 39 % [27]. Tento ukazatel zahrnoval progresi z mikroalbuminurie do proteinurie, zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu, iniciaci eliminační metody nebo úmrtí z renálních příčin. Aktivní léčba ne­ovliv­ni­la riziko manifestace mikroalbuminurie (nový záchyt u 51,5 % pacientů ze skupiny s aktivní léčbou vs. 51,2 % pacientů z placebové skupiny). Významný rozdíl byl nalezen v incidentní proteinurii (12,7 % ve skupině aktivní léčby vs. 18,8 % ve skupině placeba). Rozdíl ve prospěch terapie empagliflozinem byl také v parametru zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu (44 %) a v iniciaci eliminační metody (55 %). Za nejdůležitější nález však považuji ovlivnění pro­gre­siv­ní­ho úbytku eGFR (graf 3) – po počátečním poklesu se rychlost poklesu v aktivní větvi stabilizovala na průměrné hodnotě 0,18 ml/min ročně proti progresivnímu poklesu v placebové větvi (1,67 ml/min ročně).

Protože výsledky nelze vysvětlit jako prostý důsledek léčby hyperglykemie, byl navržen jako vysvětlení již delší dobu známý a experimentálně ověřený mechanismus tzv. tubuloglomerulární zpětné vazby (interakce). Zjednodušené vysvětlení je následovné: zvýšení koncentrace sodíku ovlivňuje prostřednictvím buněk macula densa hemodynamiku glomerulu, vede ke snížení intraglomerulárního tlaku a ke snížení hyperfiltrace indukované hyperglykemií [28].

Mechanismus ovlivnění eGFR superponuje standardní terapii, což by mohlo být velmi významné pro prognózu nemocných. Otázkou, která není zcela vyřešena, je potenciál empagliflozinu (a ostatních gliflozinů) ovlivnit vývoj eGFR u pacientů s diabetem bez renálního onemocnění a bez zvýšeného kardiovaskulárního rizika definovaného v podstatě jako sekundární prevence. Je také třeba hodnotit a aplikovat výsledky ve vztahu k prospěchu u jednoho individuálního pacienta. Progrese v placebové větvi o přibližně 1,5 ml/min ročně proti aktivní terapii znamená, že u 60letého diabetika se vstupní hodnotou eGFR 60 ml/min dojde k poklesu na 30 ml/min v 80 letech. Souběžně s tím se zvyšuje riziko cévní katastrofy. Proto tento pacient velmi pravděpodobně nedospěje do fáze ESRD. To, co bychom potřebovali vědět, je, zdali snížení rychlosti progrese povede také ke snížení kardiovaskulárního rizika (odvozeného od progrese aterosklerózy, ne od rizika srdečního selhání). Většina autorů se shoduje na přímé patofyziologické vazbě mezi redukcí eGFR a poruchou kalciofosfátového metabolismu, která opět může indukovat progresi aterosklerózy.

Zajímavé by bylo hodnocení endpointů u subpopulace, která nevyvinula příznaky manifestního srdečního selhání. Pomohlo by to ozřejmit význam prevence srdečního selhání pro ovlivnění manifestace skutečně závažných renálních komplikací. Pro posouzení vztahu manifestace srdečního selhání a renálních komplikací by bylo příhodné publikování Kaplanových–Meierových křivek pravděpodobnosti pro jednotlivé komplikace samostatně. Na skutečnost, že by se takto mohli autoři přiblížit podrobnějšímu patofyziologickému pohledu na vztah aktivní terapie a změn terapie ve větvi placebové, upozorňuje právě sofistikovaně zvolený kombinovaný cílový ukazatel (navržený post hoc) s grafickým výstupem – renální endpoint v kombinaci s úmrtím z renálních příčin.

Další významné výsledky přinesla studie CANVAS [29]. Při dodržení přísných kritérií prespecifikované statistické analýzy (sekvenční testování hypotéz) sice nebyl vliv kanagliflozinu statisticky významný, ale v jednotlivých parametrech přinesla léčba kanagliflozinem významné snížení rizika progrese albuminurie o 27 % (bylo definováno jako progrese z normoalbuminurie do mikroalbuminurie, resp. z mikroalbuminurie do proteinurie, nebo progrese albuminurie o 30 %). Renální složený cílový ukazatel (40% redukce eGFR, nutnost eliminační metody nebo úmrtí z renálních příčin) byl snížen také významně – o 40 %. Změny v eGFR jsou překvapivé ‚ ale s jejich znalostí není překvapivý výsledek studie CREDENCE popsaný níže. V intervenované větvi se zlepšila eGFR v průměru o 0,33 ml/min ročně a ve větvi placebové se zhoršila průměrně o 1,13 ml/min ročně. Rozdíl byl statisticky významný ve všech podskupinách podle vstupní eGFR [30].

Aktuálně byla předčasně zastavena studie CREDENCE [31,32], která hodnotila právě vliv kanagliflozinu na progresi renálních parametrů, a to z důvodu jednoznačného průkazu přínosu terapie kanagliflozinem. Do studie byli zařazeni pacienti s nejvyšším rizikem – s kombinací pozitivní albuminurie a redukované eGFR. Protože výsledky této klinické studie jsou zásadní, věnuji jim samostatnou kapitolu.

Poslední v řadě velkých studií je DECLARE s dapagliflozinem [33]. Populace zahrnutá do této studie byla „nejméně“ riziková, protože v sekundární prevenci se nacházelo pouze 40,6 % osob. Prespecifikovaný kombinovaný renální ukazatel zahrnoval výskyt snížení eGFR o 40 % a více (pod hodnotu 60 ml/min), potřebu eliminační metody nebo úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin. Léčba dapagliflozinem ovlivnila ve srovnání s placebem pozitivně tento endpoint – o 24 %. Pokud byla vzata v úvahu pouze úmrtí z renálních příčin, rozdíl představoval 47 % ve prospěch dapagliflozinu. V dostupných publikovaných výsledcích jsem nenalezl podrobnější údaje o vývoji eGFR ani o změnách albuminu­rie/proteinurie. Recentně byla publikována sekundární analýza ze studie EXSCEL, jejíž uspořádání je velmi blízké běžné praxi [34]. Vývoj eGFR při léčbě inhibitory SGLT2 byl pozitivní, zlepšení průměrně o 1,78 ml/min ročně, speciálně pak po podávání dapagliflozinu (zlepšení o 2,28 ml/min ročně). V poolované metaanalýze klinických studií s dapagliflozinem byl vývoj eGFR (zde počítané podle MDRD) obdobný, jako vidíme u jiných inhibitorů SGLT2 [35]. Po iniciálním poklesu se eGFR na konci 24. týdne vrací k původním hodnotám. Dapagliflozin také konzistentně kladně ovlivňuje albuminu­rii, ačkoliv individuální výsledek nelze běžnými postupy predikovat [36].

Zamotaná věda − úskalí patofyziologické interpretace

Výsledky statistických analýz hovoří sice jednoznačně, ale stále jsou to průměry a pravděpodobnosti. Největší úspěchy medicíny jsou založeny na pochopení patofyziologie a definování ideálního postupu, který by u daného pacienta nebo u dané přesně patofyziologicky popsané poruchy ovlivnil právě patogenezi nemoci nebo komplikace. Prosté citace výsledků výše uvedených studií s glifloziny jsou důležité, ale pokusíme li se vhlédnout právě do patofyziologie mechanismu účinku, narazíme na řadu doposud nevysvětlitelných paradoxů. Naprostá většina popsaných účinků inhibitorů SGLT2 má charakter tzv. efektu třídy. Dominantně je zprostředkována osmotickou diurézou a natriurézou [37]. Proto jistě mohu ukázat interpretační obtíže modelově na empagliflozinu. Je to výhodné i z toho důvodu, že se k této molekule váže asi nejvíce vědeckých prací a komentářů [38].

Kladné ovlivnění mikroalbuminurie je zřejmě obecnou vlastností gliflozinů. Snížení krevního tlaku a ovlivnění intraglomerulárního tlaku by mělo stačit jako vysvětlení. Je proto překvapivé, že ve studii EMPA REG OUTCOME vliv empagliflozinu na riziko vývoje pozitivní albuminurie nebyl zjištěn, přestože by snížení krevního tlaku a intraglomerulární tenze mělo jednoznačně toto riziko zmenšit. Z podrobné analýzy je však zřejmé, že empagliflozin snížil riziko nově vzniklé proteinurie. Dalo by se očekávat, že při průkazu pozitivního vlivu na jeden parametr by mělo být dosaženo stejného vlivu i na druhý parametr, neboť ve své podstatě se jedná pouze o stejný proces v různé fázi vývoje.

Vliv empagliflozinu na intraglomerulární tlak je patrně zprostředkován zvýšenou natriurézou, jak bylo výše uvedeno. Vyšší koncentrace sodíku způsobuje cestou macula densa a juxtaglomerulárního aparátu konstrikci vas afferens. Inhibice SGLT2 zvyšuje natriurézu na rozdíl od hyperglykemií indukované osmotické diurézy, která naopak koncentraci sodíku v oblasti macula densa snižuje. Tento rozdíl může vysvětlit jednotlivé klinické důsledky glykosurie indukované hyperglykemií a inhibicí SGLT2. Nicméně glykosurický efekt je úměrný dávce empagliflozinu. Přesto byl vliv na renální komplikace při dávce 10 mg a 25 mg ve studii EMPA REG OUTCOME stejný [27]. Tato skutečnost nepodporuje vysvětlení opřené o tubuloglomerulární interakci jako jediné možné.

Pečlivý rozbor doložil následující nález. Diuretický efekt empagliflozinu se snižuje s eGFR a s dávkou. Ve skupinách rozdělených podle eGFR vzrostl hematokrit stejně po léčbě empagliflozinem, ve skupině s nižší eGFR bylo přidáno násobně více diuretik. V této skupině byl také trend k symptomatické dehydrataci na rozdíl od skupiny se zachovalou eGFR. Současně primární endpoint byl shodný v obou skupinách. Ve skupině s nižší eGFR bylo více pacientů s anamnézou srdečního selhání. Pokud je stejný efekt obou dávek (viz grafy v originální práci), pak to znamená, že nemůže být důsledkem navozené diurézy. Je třeba hledat vysvětlení, proč zvýšený obsah sodíku po podávání furosemidu [39] neovlivňuje stejným mechanismem cestou macula densa aferentní arteriolu stejně jako empagliflozin, jestliže furosemid taktéž zvyšuje množství sodíku, které se dostává do distálního tubulu. Není vyloučeno, že rozdíl v klinickém efektu je podmíněn vlivem na objem intracelulární tekutiny [40]. Pokud by bylo toto vysvětlení plauzibilní, jsou inhibitory SGLT2 těmi pravými diuretiky, která potřebujeme – zvýší diurézu, sníží volum extravazální tekutiny (se všemi pozitivními, ale i rizikovými důsledky) a zachovají tkáně „nevysušené“. Jsou to inhibitory SGLT2, na které medicína čekala.

Ve skupině s placebem byla častěji použita klasická diuretika. Použití diuretik mohlo vést frekventněji, stejně jako to vidíme v klinické praxi, v kombinaci s inhibitory ACE nebo sartany k selhání ledvin. Proto by měla být provedena podrobná analýza vztahu použití diuretik (dávky) k primárnímu endpointu stejně jako vztahu manifestovaného srdečního selhání k tomuto primárnímu cílovému ukazateli.

Přestože mechanismus účinku všech tří molekul je prakticky stejný (kanagliflozin navíc inhibuje v dávce 300 mg denně i SGLT1), výsledky citovaných studií nejsou zcela jednotné. O významu individuálního vlivu molekul se rádo spekuluje, osobně soudím, že nejednotnost vyplývá z různé charakteristiky intervenovaných souborů a z trochu jinak navržených cílových ukazatelů. Jestliže přijmeme představu, že DKD je heterogenní onemocnění z hlediska etiopatogeneze, lze předpokládat, že u různých „podtypů“ se manifestuje přínos gliflozinů různým způsobem. Společný budou mít vliv skrze redukci rizika srdečního selhání při intenzifikaci terapie, různý bude účinek prostřednictvím výše zmíněného mechanismu tubuloglomerulární interakce (zpětné vazby) u pacientů s glomerulární hyperfiltrací (a mikroalbuminurií) a u nemocných s primární prostou nefrosklerózou. Křivky popisující renální endpointy (bez zahrnutí parametrů derivovaných z rizika srdečního selhání) se většinou diferencují během začátku sledování a následně pokračují souběžně. Z klinického pohledu tedy vidím největší přínos v redukci rychlosti poklesu eGFR se všemi kladnými důsledky.

Závěrem této kapitoly bych rád zdůraznil, že při hodnocení eGFR se vychází ze sérové koncentrace kreatininu. Jeho hodnota je ovlivněna nejen vlastní funkcí ledvin, ale také příjmem zejména masa a hmotou vlastní svaloviny, taktéž hemodynamikou krevního oběhu. Nenašel jsem nikde analýzu, která by hodnotila případný vliv redukce hmotnosti (celkové i tzv. lean body mass) na eGFR u pacientů s diabetem, i když některé práce upozorňují, že vliv na výpočet odhadnuté glomerulární filtrace ze sérové koncentrace kreatininu nemusí být zanedbatelný.

CREDENCE: první studie uspořádaná pro zhodnocení vlivu gliflozinů (kanagliflozinu) na renální parametry

CREDENCE je dvojitě zaslepená prospektivní klinická studie, do níž bylo randomizováno 4 401 osob s diabetickým onemocněním ledvin, které bylo definováno jako eGFR 30–60 ml/min/1,73 m² a současně přítomnost významné albuminurie vyšší než 300 mg/g kreatininu [41]. Důležitou skutečností byla podmínka zavedené léčby s látkami ovlivňujícími systém renin angiotenzin. Primární konečný ukazatel byl kombinovaný, zahrnoval zdvojnásobení koncentrace kreatininu, nutnost užití eliminační metody a úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin.

Jako aktivní terapie byl použit kanagliflozin v dávce 100 mg denně (dávka v České republice plně hrazená ze zdravotního pojištění, maximální dávka podle SPC je 300 mg denně). Primární ukazatel byl doložen u 11 % pacientů ze skupiny aktivně léčených oproti 15,5 % pacientů ze skupiny s placebem (graf 4). Kanagliflozin snížil relativní riziko o 30 % na hladině významnosti p < 0,00001. V aktivně léčené větvi byla zaznamenána mortalita nižší o 17 %, také o 20 % nižší výskyt klasického „kardiovaskulárního“ sdruženého ukazatele (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a úmrtí z kardiovaskulárních příčin, p = 0,01). Podobně významně nižší – o 39 % – byl počet hospitalizací pro srdeční selhání.

Z hlediska hodnocení významu studie však považuji za nejdůležitější nález zpomalení deteriorace eGFR. Rychlost poklesu se snížila odhadem téměř o polovinu. Tento nález tak velmi dobře koreluje s výše citovanými výsledky studie CANVAS.

Populace zavzatá do studie byla zatížena vysokým kardiovaskulárním rizikem (vyplývá to z přítomnosti proteinurie a současně redukované eGFR). Prespecifikován byl požadavek na zahrnutí nejméně 60 % pacientů s eGFR < 60 ml/min. Téměř 50 % pacientů mělo v anamnéze srdeční selhání a něco přes 50 % pacientů se nacházelo v „sekundární“ prevenci.

Výsledky studie CREDENCE budou patrně představovat přelom v možnostech reálné klinické intervence, která zpomalí progresi úbytku renálních funkcí.

Závěr

Tato práce hodnotí zejména možnosti ovlivnění klinicky významných parametrů DKD, které jsou spojeny s prognózou diabetiků 2. typu. Proto opomíjí podrobný popis etiopatogeneze DKD i podrobný rozbor standardní nefarmakologické a farmakologické intervence. Pro zařazení do kontextu klinické medicíny je třeba si uvědomit, že většina prací, které jsou citovány a které prokazují pozitivní ovlivnění parametrů DKD, byla realizována u populace s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem a s relativně nízkým věkem. Takových osob je v populaci diabetiků České republiky okolo 15–20 %, protože medián věku celé diabetické populace činí přibližně 68–69 let. Při zohlednění standardně udávané dynamiky progrese redukce glomerulární filtrace uplyne od prvního výskytu pozitivní albuminurie (pokud je příznakem DKD) do manifestace ESRD okolo 35 let. Albuminurie/proteinurie je zejména příznakem zvýšeného kardiovaskulárního rizika, jsou k dispozici pouze omezené znalosti o tom, zdali vlastní intervence tohoto parametru ovlivní kardiovaskulární riziko. Z etického hlediska ani takováto studie v podobě dvojitě zaslepené nemůže být provedena. U řady pacientů jsou z důvodu rozdílné etiopatogeneze pokles eGFR a progrese albuminurie/proteinurie na sobě nezávislými jevy.

U pacientů v sekundární prevenci (s vysokým kardiovaskulárním rizikem) trvá diabetes většinou delší dobu, pacienti nejsou uspokojivě kompenzováni, proto je snížena rezerva kardiální (z důvodu ischemické choroby srdeční, vyšší prevalence fibrilace síní, diastolické dysfunkce a diabetické kardiomyopatie). Podléčeni diuretiky tito nemocní snadno manifestují symptomatické kardiální selhávání. Z významné části je indukováno intenzifikací terapie inzulinem, která sníží osmotickou diurézu skrze snížení glykosurie, což vede k následné retenci tekutin. Inzulin má také natrium retenční účinek [42]. Proto by mělo být v popředí zájmu intenzivní studium kardiorenální interakce (která se odehrává nejen na úrovni hemodynamické, ale i humorální a dalších). Příznivý efekt inhibitorů SGLT2 inicioval další studie a výzkum s cílem přenést pozitivní efekty této terapie i na nediabetiky. Výsledky studie CREDENCE jsou příslibem, že tato skupina bude představovat první farmakologickou intervenci, která po několika desetiletích skutečně pomůže snížit riziko progrese do terminálního stadia DKD.

Prozatím je třeba plně využívat stávajících možností prevence – což se v České republice celkem daří. Podle předběžných analýz dat z diabetologického registru (Národní diabetologický informační systém, NDIS) je léčeno přípravky ovlivňujícími systém renin-angiotenzin téměř 80 % diabetiků. Horší je to s hypolipidemickou terapií – prevalence předpisu těchto léčivých látek nedosahuje ani 60 %.

Nové skupiny antidiabetik přinášejí nové možnosti terapie diabetu, a to nejen ve smyslu snížení glykemie, resp. zlepšení kompenzace. Přesto je třeba, soudím, stále zdůrazňovat patofyziologický pohled na mechanismus účinku těchto látek. Protože indikován má být pouze ten lék, který není zbytečný. Z tohoto pohledu je třeba rozlišovat indikaci antidiabetik jako intervenci snižující glykemii, nebo jako intervenci, která u vysoce rizikových pacientů ovlivní incidenci komplikací srdečně cévních, případně renálních, jež vyplývají z jejich nemoci.