Dietyléter a chloroform – nejstarší inhalační anestetika se zajímavou historií

Souhrn:
Dietyléter a chloroform jsou nejstarší inhalační anestetika. Omamné účinky dietyléteru rozpoznal v roce 1540 jako první švýcarský lékař Paracelsus. Od první poloviny 19. století byl dietyléter používán k omámení při tzv. éterových party. Kromě inhalace byla látka užívána také perorálně. Účinky dietyléteru poprvé demonstrovali v říjnu 1846 v Bostonu zubní lékař Morton a chirurg Warren při veřejné operaci. Do nedávné doby byly velmi oblíbeny tzv. Hoffmanské kapky ‒ směs dietyléteru s alkoholem. Druhé inhalační anestetikum představoval chloroform, který je daleko účinnější než dietyléter. Do anestezie ho zavedl v roce 1837 porodník Simp­son. První profesionální anesteziolog John Snow použil chloroform při porodu synů královny Viktorie a tím přispěl k jeho výrazné popularitě. Současně byl chloroform zneužíván ke kriminálním účelům ‒ k omámení a následnému okradení přepadených osob a rovněž jako tzv. date rape drug (droga používaná k sexuálnímu násilí). Dietyléter s chloroformem postupně upadly v zapomnění. Zejména chloroform vykazoval výrazné negativní působení v podobě vzniku komorové fibrilace a hepatotoxicity. U dietyléteru byly však zaznamenány také některé zajímavé účinky ‒ například analgetický, který se s výjimkou metoxyfluranu nevyskytuje u žádného inhalačního anestetika. Chemická struktura spolu s některými výhodnými účinky, jako je analgetický, tak mohou být vzorem při syntéze nových inhalačních anestetik.

Key words: diethyl ether, chloroform, history of anesthesia, criminal abuse of inhaled anesthetics

Summary:
Diethyl ether and chloroform are the oldest inhaled anesthetics. The intoxicating effects of diethyl ether were first recognized in 1540 by the Swiss physician Paracelsus. Since the first half of the nineteenth century, it has been used at so‑called “etheric parties” to achieve altered states of mind. Except for inhalation, it was also used orally. In October 1846, a dentist named Morton was the first to demonstrate the effects of diethyl ether during a surgery performed by Warren in Boston. Until recently, so‑called Hoffman drops, i.e. a mixture of diethyl ether and alcohol, were very popular. The second inhalation anesthetic was chloroform, which is far more effective than diethyl ether. The first professional anesthetist John Snow used it for the birth of two sons of Queen Victoria, contributing to its considerable popularity. At the same time, chloroform was abused for criminal purposes such as intoxicating and subsequently robbing the assailed person. It was also abused as a “date rape drug”. Both diethyl ether and chloroform gradually fell into oblivion. Particularly chloroform had significant negative effects ‒ ventricular fibrillation and hepatotoxicity. However, diethyl ether has some interesting effects as well, such as acting as an analgesic; this effect does not occur in any other inhaled anesthetic with the exception of methoxyflurane. The chemical structure together with its positive effects can thus be a model for the synthesis of new inhalation anesthetics.

Předanestetické použití dietyléteru

Dietyléter (éter) byl poprvé připraven alchymisty. Uvádí se Valerius Cordus (1515‒1544) německý lékař, botanik a farmakolog, chemickou strukturu určil o několik století později Joseph L. Gay Lussac (1778‒1850), francouzský chemik a fyzik. V roce 1540 popsal hypnotické účinky dietyléteru známý švýcarský lékař Paracelsus. Svá pozorování prováděl na drůbeži a uveřejnil je ve svém pojednání „O přirozených věcech“, kde mj. uvádí: „Vitriol je tak sladký, že ho přijímá veškerá drůbež. Posléze usíná na nějaký čas a potom vstane bez jakýchkoli škod.“ Dnes je éter již velmi zřídka používán jako droga k omámení a vymizel i z anesteziologických sálů z důvodu své explozivity. Je však vysoce zajímavé, že ještě před objevem jeho anestetických účinků byl používán jako droga. Kolem roku 1830 se konaly v Bostonu a Filadelfii éterové party. Dánský spisovatel Hans Christian Andersen popsal ve svém cestovním deníku scénu, kterou prožil v srpnu 1847 v domě Jamese Younga Simpsona: „Setkali jsme se u doktora Simpsona, který ve velké večerní společnosti dělal četné pokusy s vdechováním éteru. Shledal jsem jako nepatřičné, že zvláště dámy, které se nacházely v omámení, se potom často smály s otevřenýma mrtvýma očima. Považoval jsem to za něco nepatřičného a vyjádřil jsem se také otevřeně v tom smyslu, že použití éteru by mělo být vyhrazeno jen k anestéziím na operačním sále, a nikoli ke hraní. Ptáti se takových osob, které jsou pod vlivem éterových par, je nepatřičné a je to pokoušení boha. Jeden starý čestný muž byl toho samého mínění jako já“ (Pohádka mého života). Éter byl nejen inhalován, ale požíván i perorálně, což vedlo brzy k těžké gastritidě se ztrátou chuti a k bolestem žaludku. Mezi známé pijáky éteru patřil i spisovatel Guy de Maupassant (1850‒1893). Denní spotřeba dietyléteru u pijáků činila až 100 gramů. Ještě ve dvacátých letech 20. století bylo v Berlíně popsáno několik pijáků éteru.

Éter byl v té době používán jako náhražka alkoholu. V Irsku po prohibici v roce 1840 nalévali hospodští éter a mnozí Irové konzumovali až 40 skleniček s 8‒15 g éteru. Na konci 19. století se rozšířilo pití éteru do Norska a Německa. Později se dostal éter pod kontrolu, mnozí konzumenti ho však dále přijímali ve formě Hoffmanských kapek. Ty sestavil ze tří dílů alkoholu a jednoho dílu éteru Friedrich Hoffmann (1660‒1742), německý lékař a chemik (obr. 1), a doporučoval je při stavech na omdlení [1].

Dietyléter

Dietyléter ‒ (C₂H₅)₂O ‒ je jasná bezbarvá, lehce pohyblivá tekutina s charakteristickou vůní. Při 35 °C se odpařuje a je velmi hořlavá. Může se smísit s vodou v poměru 1 : 10. V každém poměru se mísí s alkoholem. Dříve byl používán v koncentraci 3–4 objemových procent v anestezii. Stadia anestetických účinků dietyléteru popsal Guedel v roce 1930. Nejprve je ovlivněno vědomí, postupně vnímání bolesti, reflexy kosterního svalstva, a nakonec ochranné reflexy dechového a oběhového centra v mozkovém kmeni. Obraz účinku dietyléteru se podobá popisu působení etylalkoholu, ale omamující efekt nastupuje rychleji. Po éterové anestezii se často vyskytovala nevolnost a zvracení. Na sliznici dýchacích cest působí dietyléter dráždivě. Již v roce 1818 upozornil na anestetické účinky dietyléteru anglický přírodovědec a experimentální fyzik Michael Faraday. V letech 1841‒1842 konal Charles Thomas Jackson, který byl lékařem, geologem a mineralogem v Bostonu, pokusy na sobě vdechováním dietyléteru smíšeného s atmosférickým vzduchem. V roce 1842 pak anestezoval první pacienty. William Green Morton pracoval v Jacksonově laboratoři, kde se seznámil s omamným působením dietyléteru (obr. 2), a po sérii pokusů se zvířaty vyzkoušel jeho účinky v roce 1846 sám na sobě [2].

Morton použil éterem nasycenou houbu ve skleněné kouli, která měla dva otvory. Pacient vdechoval směs okolního vzduchu a éteru z této skleněné koule a exspirace následovala ventilem přímo do okolního vzduchu. První polootevřený narkotizační systém byl na světě. Na podzim roku 1846 představil Morton svoje anestetikum, které nazval „letheon“, ve velké reklamní kampani, a zanedlouho pro svoji substanci obdržel také patent. Neveřejná éterová anestezie se konala 30. září 1846 na nemocném, který si přál být „mesmerizován“. Veřejné předvedení anesteziologických účinků di­etyl­éteru proběhlo 16. října 1846 při operaci vedené chirurgem Johnem Collinsem Warrenem (obr. 3). Pacientem byl dvacetiletý tiskař Gilbert Abbott, jemuž chtěl Warren odstranit tumor na krku. Mortonem vedená anestezie začala působit po čtyřech nebo pěti minutách, operace proběhla zcela bez bolesti, ale s excitační fází nemocného. Pro samotnou operaci potřeboval Warren pouhé tři minuty [3‒5].

Zajímavý je osud aktérů první éterové anestezie. Hned po demonstraci se rozhořel otevřený spor mezi Jacksonem a Mortonem o uznání prvenství. První éterovou anestezii však provedl už 30. března 1842 americký lékař Crawford W. Long, který ovšem své výsledky nepublikoval. S omamujícími účinky éterových par se seznámil, jak uvádí ve svých pamětech, na éterových party ve Filadelfii jako student. Horace Wells, který neúspěšně demonstroval anestetické účinky oxidu dusného rovněž před chirurgem Warrenem, se zcela zruinoval sebezničujícími experimenty s oxidem dusným, éterem a chloroformem. Jacksonův život skončil v zařízení pro duševně nemocné v roce 1880 a Morton, zcela zchudlý, zahynul 15. července 1868 na mozkovou mrtvici při vyjížďce kočárem v newyorském Central Parku [4].

První éterová anestezie v Čechách

Již za 114 dní po Mortonově demonstraci provedl v pražské Nemocnici Na Františku anestezii éterem 7. února 1947 magistr chirurgie František Opitz, zvaný také bratr Celestýn, neboť patřil k řeholnímu Řádu milosrdných bratří (obr. 4). V roce 1854 získal titul doktora medicíny.

Anesteziolog Jakub Vetešník z Olomouce však toto tvrzení zpochybnil, když zjistil, že už 4. února 1847, tedy tři dny před Opitzem, operoval v brněnské všeobecné nemocnici dr. Göttinger v éterové anestezii nádenici Annu Dlouhou. Během tří minut jí provedl amputaci paže. Žena po operaci prohlásila, že nic necítila. Rovněž olomoučtí lékaři 7. února 1847 zkoušeli účinek éteru na několika dobrovolnících a na pacientovi, který měl být následně operován. Operace pak proběhla o dva dny později, anestezii provedl dr. Gustav Heller, operoval primář chirurgie Franz Hauser, který pacientovi vyjmul velký kámen z močového měchýře. Dalším pacientem byl myslivec s nehojící se bodnou ranou od pytláka.

Chloroform – trichlormetan

Chloroform byl dalším inhalačním anestetikem, které bylo zavedeno do anesteziologické praxe o rok později než éter, v roce 1847. Je zajímavé, že chloroform byl syntetizován poměrně pozdě, nezávisle několika učenci kolem roku 1831. Samuel Guthrie byl patrně prvním, kdo chloroform v roce 1831 syntetizoval, dalšími byli Justus Freiherr von Liebig a francouzský chemik Eugène Soubeiran. James Young Simp­son, známý porodník a výrazná postava historie medicíny, zkoumal 4. listopadu 1847 účinky chloroformu na sobě a svých přátelích po večeři ve své pracovně. První profesionální anesteziolog John Snow jej použil při porodu královny Viktorie a jejího syna Leopolda a tím chloroform proslavil. Kromě svého povolání byl Snow známým epidemiologem, který proslul bojem proti cholerové epidemii v Londýně [6].

Chloroform (CHCl₃) je bezbarvá, sladce chutnající, charakteristicky páchnoucí tekutina, která vře při 61,5 °C. Tekutina je jasná, transparentní, specifické hmotnosti 1,450 (dietyléter má pouze 0,7). Chloroform je nehořlavý, je to vůbec nejsilnější inhalační anestetikum. Jeho MAC (minimální alveolární koncentrace, při níž 50 % pacientů nereaguje na kožní řez) představuje 0,5 %, u dietyléteru 12 %. Chloroform je tedy daleko silnějším anestetikem než dietyléter, k indukci anestezie stačí 100‒120 kapek, u někoho ještě méně. Nástup účinku je rychlý, během 1‒2 minut, a klidný (často stačí 10–20 vdechů). Excitační stadium chybí, nevede k rozjaření pacientů. Většina nemocných, kteří předtím inhalovali dietyléter, dává přednost inhalaci chloroformu. U dietyléteru nastupuje chirurgické stadium anestezie za 10‒15 minut. Na rozdíl od dietyléteru chloroform netvoří výbušné páry, rozkládá se účinkem světla, z tohoto důvodu musí být přechováván v hnědých lahvičkách. Za 2‒3 minuty jeho inhalace nastupuje bezvědomí.

V pokusech na psech se ukázalo, že terapeutická šíře chloroformu je velmi úzká, tedy může snadno dojít k předávkování. Chloroform občas vede ke vzniku komorové fibrilace, patrně ovlivněním draslíkových kanálů kardiomyocytů. Působí rovněž toxicky na parenchymatózní orgány, zejména játra. Při jeho metabolismu vznikají toxické metabolity fosgen a chlor, proto bylo od jeho klinického použití od dvacátých let 20. století upuštěno. Již roku 1911 Lévi prokázal v pokusech na zvířatech, že chloroform zapříčiňuje komorovou fibrilaci. První obětí chloroformové anestezie byla v roce 1848 Hannah Greenerová – patnáctiletá dívka, která se velmi obávala anestezie a při drobném chirurgickém výkonu u ní patrně došlo ke komorové fibrilaci [7]. V té době zahynul po inhalaci chloroformu velký počet fyzicky zdravých pacientů. V roce 1848 John Snow vyvinul inhalační přístroj, který umožňoval přesné dávkování, a účinně tak redukoval počet úmrtí.

Kombinace chloroformu a éteru

Po zavedení éteru do anestezie v roce 1846 a chloroformu v roce 1847 byly získány rozsáhlé zkušenosti s oběma inhalačními anestetiky a zjištěny jejich přednosti a nevýhody. Z tohoto důvodu se o něco později začala používat směs éteru a chloroformu v poměru 1 : 1 a tato praxe přetrvala přibližně do roku 1900.

V Brazílii je však dodnes tato směs ještě společně s alkoholem v různém poměru zneužívána jako rekreační droga pod názvem loló neboli lança perfume. V centru São Paula jsou pozorovány skupiny chlapců ve věku 13‒15 let, kteří propadli této inhalační narkomanii. Velmi rychle u nich nastupuje euforie a propuká smích. Loló je prodávána ve spreji podobně jako tester v parfumerii, stojí 5‒10 brazilských reálů, což je 1,5‒3 eura. V době brazilského karnevalu je všude cítit loló a zejména mladiství mu vášnivě holdují.

Závislost na chloroformu v dějinách anesteziologie

Chloroform byl syntetizován poměrně pozdě několika badateli kolem roku 1831. V roce 1842 objevil Robert Mortimer Glover při pokusech na zvířatech anestetické účinky chloroformu, tudíž je tento Angličan někdy označován za pravého objevitele tohoto anestetika. Ironií osudu zahynul sám na předávkování chloroformem. Zúčastnil se krymské války a stal se závislým na opiátech a na chloroformu. Na předávkování zemřel 10. dubna 1859. Jeho přítel u něj při pitvě zjistil čtyři pinty (dva litry) krvavého hlenu ve střevech, který byl cítit chloroformem. Odhadl, že Glover požil 2‒5 uncí (60‒150 ml) čistého chloroformu ‒ patrně se jednalo o sebevraždu, ale smrt byla oficiálně deklarována jako nešťastná událost.

Chloroform použil k sebevraždě také další pionýr anesteziologie Horace Wells. V lednu 1848 experimentoval s chloroformem po dobu čtyř týdnů. Stále častěji se stával nepříčetným. Jednoho dne vyběhl na ulici a postříkal oděv dvou prostitutek kyselinou sírovou a byl uvězněn. Ve vězení požádal své strážné, aby ho doprovodili domů, kde si měl vyzvednout holicí potřeby. Zde si pak v koupelně podřezal tepny na noze po předchozí inhalaci analgetické dávky chloroformu. Chloroform tedy určoval i dějiny anesteziologie.

Kriminální zneužití chloroformu

Chloroform byl od svého uvedení do anesteziologie používán kriminálními živly k omámení a k následnému okradení obětí a také využíván jako tzv. date rape drug (droga používaná k sexuálnímu násilí). John Snow, první profesionální anesteziolog, pojednal v Gazette of Medicine z roku 1850 o dvou případech zneužití chloroformu ke kriminálním činům. Joseph Harris byl v roce 1894 obviněn z použití chloroformu při okrádání občanů a sériový vrah dr. H. H. Holmes používal předávkování chloroformem k zabití ženských obětí. I později ve 20. století je známo několik případů zneužití chloroformu ke kriminálním účelům a k sexuálním útokům.

Snad nejznámějším případem použití chloroformu k sexuálnímu zneužití byla kauza Mary Traversové. Tato mladá žena byla v péči dublinského očního chirurga Williama Wildea (1815‒1876), otce dramatika Oskara Wildea. V říjnu 1862 nechal Wilde Mary Traversovou inhalovat chloroform a poté ji znásilnil. Přesto zůstala nadále jeho pacientkou. Když byl Wildeovi udělen titul sir, snažila se Traversová zveřejnit jeho pochybení v novinách a v brožuře, kde hrubě parodovala manžele Wildeovy. Ti zde vystupují jako dr. Quilp a paní Quilpová, autorka zobrazila dr. Quilpa jako násilníka pacientky, která byla omámena chloroformem. Paní Wildeová si stěžovala otci Mary, který byl právníkem na Trinity College v Dublinu, na nepodložené napadání jejího manžela. Mary Traversová pak našla tento dopis mezi korespondencí svého otce a okamžitě zažalovala paní Wildeovou pro urážku na cti. Případ však nakonec vyšel do ztracena, Wildeovu vinu se nepodařilo jednoznačně prokázat [8].

Chloroform a bratři Mašínové

Z domácí historie je znám případ bratří Mašínů, kteří byli ještě s dalšími osobami členy ozbrojené antikomunistické skupiny operující na území Československa v letech 1951‒1953. Postupně přepadli v několika případech stanice SNB, vůz převážející finanční obnos a zapalovali stohy obilí. V říjnu 1953 se jim podařil útěk do Západního Berlína přes NDR, v patách měli tehdy 20 000 policistů. V Hloubětíně se zmocnili sanitky a zdravotnické pracovníky Kavina a Turina spoutali a uspali chloroformem; ti měli štěstí, neboť to přežili. Po přepadení policejní stanice v Čelákovicích 28. září 1951 byl policista Honzátko před usmrcením podříznutím rovněž omámen chloroformem [9].

Závěr

Dietyléter s chloroformem postupně upadly do zapomnění. Zejména chloroform vykazoval již zmíněné výrazné negativní působení v podobě vzniku komorové fibrilace a hepatotoxicity. V případě dietyléteru lze však doložit také některé zajímavé účinky ‒ především analgetický, který se s výjimkou metoxyfluranu nevyskytuje u žádného inhalačního anestetika. Chemická struktura dietyléteru spolu s jeho analgetickým efektem tak mohou být vzorem při syntéze nových inhalačních anestetik.