Digoxin a jeho užití v klinické praxi

Digoxin je látka ze skupiny digitalisových glykosidu. V současné době je užíván ke kontrole srdeční frekvence u tachyfibrilace síní při současném manifestním srdečním selhání a ke zlepšení symptomatologie pacientu s chronickým srdečním selháním bez současného ovlivnění mortality. Limitací jeho užití zustává úzké terapeutické rozmezí a nebezpečí digitalisové intoxikace, zejména u pacientu vyššího věku.

Úvod

Digoxin je látka patřící do skupiny digitalisových glykosidu. V klinické praxi se používá od roku 1785, kdy jeho účinky poprvé popsal sir William Withering v odborném pojednání o rostlině náprstníku červeném (Digitalis purpurea), ze které byl digoxin později izolován. Zpočátku byl používán zejména u pacientu s nepravidelným srdečním rytmem a věřilo se v jeho diuretický účinek, od  20. století se začíná používat i u pacientu s chronickým srdečním selháním (CHSS) a sinusovým rytmem [1]. Přes hojné užívání se však názory na účinnost a prospěšnost digoxinu v terapii lišily, zejména vzhledem k vysokému počtu komplikací provázejících dlouhodobou terapii a vzhledem k nedostatku informací o ovlivnění mortality. S postupným rozvojem znalostí farmakokinetiky a lékových interakcí digoxinu došlo i k poklesu incidence digitalisových intoxikací, a opět tak začal stoupat zájem o jeho užití. U nových kardiotonik bylo navíc prokázáno zvýšení mortality při dlouhodobé terapii. To vše vedlo od roku 1980 k provedení několika velkých, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií, které digoxinu určily místo v dnešní farmakoterapii. 

Mechanismus účinku

Digoxin se váže na enzym Na-K-ATPázu a inhibuje jeho aktivitu. Dochází tak k vzestupu intracelulární koncentrace sodíku, který je následně směňován Na-Ca výměníkem za extracelulární kalcium, a sekundárně tak dochází ke zvýšení koncentrace kalciových iontu intracelulárně. Zvýšená intracelulární koncentrace kalcia má za následek uvolnění kalcia ze sarkoplazmatického retikula a jeho vazbu na kontraktilní proteiny myofibril s následným zvýšením intenzity jejich kontrakce. Kalciové ionty zvyšují propustnost kaliového kanálu s následným snížením intracelulární koncentrace kalia, které má za následek zvýšení dráždivosti a urychlení repolarizace buněčné membrány. Digoxin pusobí přímo na srdeční buňky a myocyty cév a nepřímo prostřednictvím zvýšení tonu parasympatiku a aktivace baroreceptoru. Pusobení digoxinu se projevuje zejména v ovlivnění hemodynamiky, srdeční elektrofyziologie a v neposlední řadě též modulací neurohumorálního systému.

Hemodynamický vliv digoxinu je dán zejména jeho pozitivně inotropním pusobením na kardiomyocyty a buňky hladkých svalu cév. Po podání digoxinu dochází ke zvýšení srdečního výdeje, zvýšení ejekční frakce levé komory (EFLK) a k poklesu plnícího tlaku levé komory (LK). Systémová vaskulární rezistence klesá u pacientu s těžší dysfunkcí LK, zatímco u pacientu s normální či jen mírně sníženou funkcí zustává nezměněna či se mírně zvyšuje [2]. Snížení srdeční frekvence a prodloužení diastoly s následným lepším plněním komor přispívají k dalšímu zvýšení srdečního výdeje.

Elektrofyziologický účinek digoxinu je zprostředkován aktivací parasympatiku a zpomalením vedení v atrioventrikulárním (AV) uzlu. Digoxin tak pusobí negativně chronotropně a negativně dromotropně. Zpomalení srdeční frekvence je při sinusovém rytmu minimální a projevuje se nejvýrazněji při fibrilaci síní s rychlou odpovědí komor. Při vyšších koncentracích digoxinu se začíná projevovat jeho pusobení pozitivně batmotropní a dochází ke zvyšování automacie a ektopické aktivity myokardu.

Jako duležitá vlastnost digoxinu se ukazuje jeho neurohumorální pusobení. Blokáda Na-K-ATPázy v baroreceptorech přítomných v srdci, plicním řečišti, aortě a karotidách vede ke zvýšení jejich citlivosti, a v dusledku toho dochází k inhibici aktivity sympatiku [3]. To se příznivě projevuje zejména u pacientu s CHSS, kde je sympatický nervový systém dlouhodobě patologicky aktivován. V plazmě dochází ke snížení hladiny noradrenalinu a reninu jak po jednorázovém, tak při dlouhodobém podávání digoxinu [4,5].

Farmakokinetika, dávkování

Biologická dostupnost digoxinu se pohybuje mezi 60–70 %. Absorpce digoxinu však muže být snížena některými současně podávanými látkami (tab. 1) či pusobením střevní flóry. U téměř 10 % pacientu střevní flóra snižuje absorpci digoxinu až o 50 % [6], tito pacienti vyžadují vyšší udržovací dávky k dosažení terapeutické plazmatické koncentrace. Dojde-li následně k eliminaci střevní flóry, například protrahovanou antibiotickou terapií, muže se plazmatická hladina digoxinu zvýšit až dvojnásobně.

Digoxin je v 70–80 % vylučován nezměněn ledvinami a při zhoršení ledvinných funkcí muže docházet k jeho kumulaci v organismu. Biologický poločas eliminace digoxinu se pohybuje v rozmezí 33–44 hodin, u anurických pacientu se prodlužuje na 4–6 dnu. Využití hemodialýzy a hemoperfuze k eliminaci digoxinu je takřka bez účinku vzhledem k vysoké tkáňové vazbě a velkému distribučnímu objemu digoxinu. Ke snížení eliminace digoxinu dochází též v dusledku interakcí s ruznými léčivy, nejčastější z nich jsou uvedeny v tab. 1. K nejduležitějším z těchto léčiv patří amiodaron, propafenon, chinidin či blokátory kalciových kanálu, zejména verapamil. V dusledku jejich užívání muže hladina digoxinu stoupnout až dvojnásobně [7,8]. Ke zvýšení plazmatických koncentrací digoxinu dochází též při snížení jeho distribučního objemu, např. při hypovolémii.

Účinek digoxinu nastupuje po intravenózním podání za 5–20 minut a vrcholí za 1–4 hodiny, po perorálním podání začíná účinek za 2 hodiny a dosahuje maxima za 6 hodin. Digoxin má silnou tkáňovou vazbu a velký distribuční objem. V plazmě je okolo 25 % digoxinu vázáno na albumin. Nejvyšší koncentrace digoxinu jsou v srdci a ledvinách, kde dosahují asi 10–50násobku plazmatických hladin.

Terapeutická hladina digoxinu v plazmě se pohybuje v rozmezí 0,5–1,5 ng/ml [9]. Hladiny digoxinu nižší než 0,5 ng/ml jsou neúčinné, a naopak hladiny vyšší než 1,7–2,0 ng/ml jsou již toxické. K dosažení terapeutického rozmezí postačí většinou udržovací dávky 0,125 až 0,250 mg/den. Od dříve doporučované rychlé digitalizace se upouští vzhledem k vyššímu riziku intoxikace a doporučuje se nasazení udržovací dávky již od počátku terapie [10]. Plné saturace digoxinem je tak dosaženo asi za týden, poté by mělo být provedeno stanovení jeho plazmatické hladiny. Krev ke stanovení plazmatické koncentrace digoxinu je nutno odebrat až po ustanovení rovnovážného stavu, tedy za 6–8 hodin po podání poslední dávky. Při dávkování musí být přístup velmi individuální. U renálního selhání se redukují dávky digoxinu na 1/2 až 1/5 normální dávky. Přibližnou závislost snížení dávky digoxinu při dané clearance kreatininu udává tab. 2. U starších pacientu ohrožených dehydratací se snižují dávky digoxinu asi o jednu třetinu.

Kontraindikace

Digoxin je absolutně kontraindikován u syndromu preexcitace (Wolffuv-Parkinsonuv-Whiteuv, WPW syndrom), kdy blokáda vedení AV uzlem muže vést k preferenčnímu vedení aberantními anterográdními spoji, a současná fibrilace síní tak muže degenerovat do fibrilace komor [11]. Absolutně kontraindikován je též u komorových tachykardií provázejících akutní infarkt myokardu (AIM), u závažnějších poruch vedení, jako jsou atrioventrikulární blok II. a III. stupně, u kardiální insuficience s pomalým sinusovým nebo síňovým rytmem a u digitalisové intoxikace.

Podávání digoxinu není vhodné u akutního infarktu myokardu, kdy zvýšená potřeba kyslíku myokardem muže dále prohlubovat ischémii. Při dlouhodobém sledování pacientu po prodělaném AIM byla ve skupině pacientu léčených v akutní fázi digoxinem mortalita po 1 a 5 letech 38 %, resp. 74 % oproti 8 %, resp. 26 % u pacientu digoxinem neléčených (p <0,001). Relativní riziko léčby digoxinem u AIM bylo 1,8 a zustávalo statisticky významné i po stratifikaci pacientu s ohledem na snížení EFLK, přítomnost srdečního selhání a fibrilace či flutteru síní v pruběhu hospitalizace [12]. U aortální a mitrální stenózy muže digoxin zlepšením výkonnosti pravé komory zhoršit projevy plicního městnání. U hypertrofické obstrukční kardiomyopatie vede zvýšení kontraktility myokardu digoxinem ke zhoršení obstrukce. U konstriktivní perikarditidy dochází po podání digoxinu k poklesu srdečního výdeje, protože zpomalení srdeční frekvence nevede ke zvýšenému diastolickému plnění vzhledem k rigidnímu perikardu. U myokarditid a hypertrofie myokardu pusobí digoxin proarytmogenně. Nevhodné je též jeho podávání u hyperkinetické cirkulace.

Indikace

Digoxin je užíván zejména v těchto dvou hlavních indikacích:  u fibrilace síní s rychlou odpovědí komor, zejména při manifestním srdečním selhání, a u chronického srdečního selhání.

Fibrilace síní s rychlou odpovědí komor

Digoxin byl dlouhou dobu hlavní látkou používanou ke kontrole komorové frekvence u pacientu s chronickou fibrilací síní a i v současné době patří v této indikaci k nejužívanějším [13]. V porovnání s ostatními látkami snižujícími komorovou frekvenci u fibrilace síní, jako jsou b-blokátory a blokátory kalciových kanálu, je však nejméně účinný. Nejúčinnější je kombinace digoxin

a b-blokátor [14] (obr. 1). Hlavním mechanismem účinku digoxinu na kontrolu srdeční frekvence je zvýšení aktivity parasympatiku, které se nejvíce projevuje v klidu. Při zátěži je parasympatomimetický účinek vyvážen aktivací sympatiku a vliv digoxinu na kontrolu komorové frekvence při zátěži klesá. Pozitivně inotropní a neurohumorální účinky digoxinu jsou velmi výhodné u pacientu s fibrilací síní a poruchou systolické funkce LK provázenou manifestním srdečním selháním  – vedou ke snížení patologické aktivace sympatiku a k dalšímu poklesu komorové frekvence, aniž by docházelo ke snížení kontraktility levé komory. Digoxin je tak lékem volby u fibrilace síní s rychlou odpovědí komor provázené současným manifestním srdečním selháním. V ostatních indikacích je u fibrilace síní až lékem druhé a další volby, tedy i u pacientu s chronickou fibrilací síní bez dysfunkce LK či známek srdečního selhání.

Digoxin není výrazně účinný při kardioverzi na sinusový rytmus ani při prevenci paroxysmální fibrilace síní [15]. V randomizované studii zahrnující 239 pacientu s fibrilací síní s dobou trvání méně než týden byl porovnáván účinek digoxinu vuči placebu při konverzi na sinusový rytmus [16,17]. Terapie digoxinem nevedla k většímu počtu verzí na sinusový rytmus (51 % oproti 46 %) (obr. 2). V porovnání s placebem však byla verze na sinusový rytmus v digoxinové skupině časnější (4,7 oproti 5,8 hodinám) a komorová frekvence byla 2 hodiny po zahájení terapie významně nižší (91 oproti 116 tepu/minutu v placebové skupině). Pravděpodobnost nastolení sinusového rytmu digoxinem je největší u pacientu s fibrilací síní, na jejímž vzniku se podílí srdeční selhání. Verze na sinusový rytmus je v těchto případech zpusobena zlepšením hemodynamiky a poklesem tlaku v levé síni po podání digoxinu. Digoxin muže být též užíván ke kontrole komorové odpovědi u flutteru síní nebo k jeho převodu na fibrilaci síní. Verze flutteru síní na sinusový rytmus je popisována jen výjimečně.

Chronické srdeční selhání

Stejně jako u ostatních látek užívaných k léčbě CHSS je i u digoxinu duležité, jak ovlivňuje mortalitu a symptomatologii pacientu. Do nedávné doby chyběla data o těchto účincích digoxinu z rozsáhlých randomizovaných studií a při úzkém terapeutickém oknu a vysokém riziku digitalisové intoxikace byl pohled na chronické užívání digoxinu v této indikaci často velmi rozporuplný. Rozsáhlé studie v posledních letech však prokázaly, že digoxin má v doporučených postupech pro terapii CHSS své pevné místo.

Vliv na mortalitu

Zhodnocení vlivu digoxinu na mortalitu u pacientu s CHSS měla za úkol velká, multicentrická, mezinárodní studie Digitalis Investigator Group (DIG) z roku 1997 [9]. Do studie bylo zahrnuto 6 800 pacientu se symptomatickým CHSS, sinusovým rytmem a ejekční frakcí LK £45 %. Doplňková studie zahrnovala 988 pacientu s EFLK ≤≥45 %. Pacienti byli randomizováni do placebové a digoxinové skupiny. Medikace se přidávala ke stávající terapii diuretiky a inhibitory ACE. Doba sledování byla 3 roky. V pruběhu sledování (pruměrně 37 měsícu) byla mortalita ze všech příčin stejná ve skupině digoxinové i placebové (34,8 % vs. 35,1 %, p = 0,8) (obr. 3). Mortalita z kardiovaskulárních příčin byla ve skupině digoxinové 29,9 % a ve skupině placebové 29,5 % (p = 0,78). Užívání digoxinu bylo spojeno s trendem ke snížení mortality v dusledku zhoršování CHSS, naopak byl pozorován trend ke zvýšení počtu úmrtí v dusledku arytmií. Mortalita z nekardiálních příčin, v dusledku AIM, plicní embolizace či mortalita spojená se srdeční chirurgií se v obou skupinách významně nelišily. Digoxin se tak odlišuje od ostatních pozitivně inotropních látek, které při dlouhodobém užívání mortalitu zvyšují. Výsledky doplňkové studie byly shodné se studií hlavní. Analýza studie DIG podle pohlaví [18] však přinesla zajímavé informace. Mortalita ve skupině žen byla vyšší při terapii digoxinem oproti placebu (33,1 % vs. 28,9 %), což činí absolutní rozdíl 4,2 %. U mužu nebyl rozdíl v mortalitě digitalisové skupiny oproti placebu pozorován. Příčina tohoto na pohlaví vázaného rozdílu v mortalitě není zcela jasná. Počet komplikací při dlouhodobém užívání digoxinu ve studii DIG nezávisel na pohlaví. U žen byla mírně vyšší plazmatická koncentrace digoxinu po 1 měsíci terapie, avšak měření bylo provedeno pouze u jedné třetiny randomizovaných pacientu, takže nemá dostatečnou statistickou prukaznost. Jako možné vysvětlení na pohlaví vázaného rozdílu v mortalitě je udáván vliv hormonální substituční terapie, která zvyšuje plazmatickou koncentraci digoxinu, a navíc byla prokázána i vyšší četnost kardiovaskulárních příhod při současné terapii digoxinem [19]. Fakt, že digoxin nepříznivě ovlivňuje mortalitu u žen, by měl být zohledněn v klinické praxi, bude však jistě vyžadovat data z dalších klinických studií. 

Symptomatologie

Mnoho studií v posledních letech porovnávalo účinek digoxinu a placeba u pacientu s CHSS. Tyto studie prokazují zlepšení kvality života a zmírnění obtíží u pacientu s CHSS léčených digoxinem oproti placebu. Dvě velké studie sledovaly vliv vysazení digoxinu při chronické terapii symptomatického CHSS při současné terapii diuretiky – studie PROVED (The Prospective Randomized Study of Ventricular Failure and the Efficacy of Digoxin) [20] a při současné terapii diuretiky a inhibitory ACE – studie RADIANCE (Randomized Assessment of [the effect of] Digoxin on Inhibitors of the Angiotensin-Converting Enzyme) [21]. Do studie RADIANCE byli zařazeni pacienti se stabilním CHSS funkční klasifikace NYHA II. až III. stupně s EFLK nižší než 35 %, spektrum pacientu ve studii PROVED bylo obdobné. Po vysazení digoxinu došlo po 3 měsících k významnému zhoršení kvality života, snížení zátěžové kapacity a zhoršení třídy funkční klasifikace NYHA. Byl pozorován pokles EFLK, zvýšení srdeční frekvence a tělesné hmotnosti. Pravděpodobnost zhoršení CHSS v digoxinové a placebové skupině udává obr. 4. Prediktory klinického zhoršení po vysazení digoxinu byly kardiotorakální index >0,57, nízká EFLK a absence terapie ACEI. Obdobný vliv na symptomatologii pacientu s CHSS udává i studie DIG [9]. Ve skupině pacientu léčených digoxinem došlo k poklesu počtu hospitalizací v dusledku horšení CHSS o 7,9 % oproti placebové skupině (26,8 % vs. 34,7 %), celkový počet hospitalizací ze všech příčin byl snížen oproti placebové  skupině o 6 %. Kombinovaný cílový ukazatel úmrtí v dusledku CHSS a hospitalizace v dusledku zhoršení CHSS byl významně snížen ve skupině pacientu léčených digoxinem (30,6 % vs. 37,9 %), (obr. 5). Z analýzy podskupin vyplývá, že výrazněji profitují pacienti s vysokým rizikem, kteří mají EFLK <0,25, funkční skupinu NYHA III. a IV. stupně, kardiotorakální index >0,55, a pacienti s neischemickou příčinou CHSS. Počet hospitalizací v dusledku AIM, nestabilní anginy pectoris (NAP) a supraventrikulárních arytmií se v obou skupinách významně nelišil, obdobně jako počet hospitalizací z nekardiálních příčin. V digoxinové skupině bylo více hospitalizací pro podezření z digitalisové intoxikace (2,0 % oproti 0,9 % v placebové skupině).

Dávkování digoxinu u CHSS

Závislost účinku digoxinu u CHSS na jeho koncentraci v terapeutickém rozmezí hodnotilo několik studií. V analýze podskupiny 22 pacientu ze studie RADIANCE došlo k významnému zvýšení EFLK a trendu ke zlepšení zátěžové kapacity u pacientu, kterým byla zvýšena dávka digoxinu tak, že hladina v plazmě stoupla z 0,67 na 1,22 ng/ml. Nebyly však pozorovány změny symptomatologie či neurohumorálního pusobení [22]. Jiná studie s 19 pacienty prokázala významný hemodynamický účinek digoxinu již při plazmatické hladině 0,8 ng/ml a její další zvýšení na 1,5 ng/ml pak nevedlo k dalšímu zlepšení [23]. Při analýze studie PROMISE byly hladiny digoxinu vyšší než 1,1 ng/ml nezávislým ukazatelem nepříznivé prognózy [24]. Jako optimální lze tedy doporučit plazmatické hladiny digoxinu okolo 0,8 Ī0,2 ng/ml, při kterých se plně projevují příznivé neurohumorální účinky, ovlivnění symptomu CHSS je srovnatelné jako u vyšších hladin a zároveň je nižší riziko toxických účinku.

Analýza nákladu

Na základě výsledku studií PROVED a RADIANCE byla provedena analýza nákladu v případě vysazení nebo pokračování v terapii digoxinem. I po započtení nákladu spojených s terapií digitalisových intoxikací by bylo ročně v USA ušetřeno v případě nevysazení digoxinu asi 406 milionu USD vzhledem k menšímu počtu hospitalizací a vyšetření specialisty či lékaři první pomoci [25].

Diastolické srdeční selhání

Pusobení digoxinu u diastolického srdečního selhání zustává nejasné. Ve studii DIG bylo u pacientu s CHSS a normální systolickou funkcí LK popisováno zlepšení symptomatologie a snížení počtu rehospitalizací, detailní analýza těchto dat však zatím nebyla provedena. Naopak, digoxin zvyšuje u diastolické dysfunkce primárně již zvýšenou koncentraci kalcia v diastole, což v případech myokardiální ischémie či hemodynamického stresu vede ke zhoršení diastolického srdečního selhání [26].

Digitalisová intoxikace

Nejzávažnější komplikací terapie digoxinem je digitalisová intoxikace. V současné době se incidence této v minulosti relativně časté komplikace snížila a je udávána okolo 4,1 % pacientu léčených digoxinem [27]. Podíl na tom má zejména možnost měření plazmatické koncentrace digoxinu, nové poznatky o farmakokinetice a lékových interakcích, poznatky o stavech spojených s rizikem zvýšení plazmatických koncentrací digoxinu a v neposlední řadě též nové možnosti léčby chronického srdečního selhání inhibitory ACE

a b-blokátory. Polovinu případu digitalisových intoxikací tvoří pacienti chronicky léčení digoxinem, asi 40 % intoxikací je v dusledku suicidiálních pokusu a zbylých 10 % tvoří intoxikace po jednorázových dávkách digoxinu [28] (obr. 6). Mortalita je udávána v ruzných studiích v širokém rozmezí od 3 % do 40 % [29,30].

Vznik digitalisové intoxikace závisí jednak na plazmatické koncentraci digoxinu, jednak na faktorech zvyšujících jeho toxicitu. Pravděpodobnost rozvoje digitalisové intoxikace prudce stoupá při plazmatických hladinách digoxinu vyšších než 2,0 ng/ml (2,6 mmol/l). V některých případech mohou být plazmatické koncentrace digoxinu falešně vysoké. Nejčastěji to bývá při odběru krve do 6 hodin po podání dávky digoxinu, kdy není ještě vytvořen v plazmě rovnovážný stav a muže dojít ke 2- až 3násobnému falešnému zvýšení. K falešně vysokým hladinám digoxinu muže docházet též u novorozencu, těhotných žen, pacientu s chronickým renálním selháním a hepatobiliárním onemocněním (tab. 3). Tito pacienti mají zvýšenou koncentraci endogenních, digoxinu podobných látek, které interferují se stanovením plazmatické hladiny digoxinu. Zkřížená reaktivita s radioimunoanalýzou, používanou ke stanovení hladin digoxinu, je i u pacientu užívajících vysoké dávky spironolactonu či methylprednisolonu.

Mezi faktory zvyšující citlivost k digoxinu, a predisponující tak k digitalisové intoxikaci při jeho nadnormálních koncentracích v plazmě, patří zejména vyšší věk, hypotyreóza, myokardiální ischémie, myokarditida, kardiomyopatie, srdeční amyloidóza, hypoxémie a minerálové dysbalance, zejména hypokalémie, hypomagnezémie, hypernatrémie a hyperkalcémie (tab. 4).

Příznaky digitalisové intoxikace mužeme rozdělit na kardiovaskulární a extrakardiální. Mezi extrakardiálními jsou nejčastější příznaky gastrointestinální – nauzea, nechutenství, zvracení, prujem, bolesti břicha, méně častější jsou příznaky neurologické – zmatenost, delirium či halucinace. Kardiovaskulárním příznakum digitalisové intoxikace dominují nejruznější formy poruch srdečního rytmu. Na proarytmogenním vlivu toxických dávek digoxinu se podílí zvýšený tonus parasympatiku a zvýšená síňová i komorová ektopická aktivita. Při digitalisové intoxikaci tak muže dojít k poruše vzniku i vedení vzruchu a jejich vzájemné kombinaci. Digitalisová intoxikace tak muže probíhat pod obrazem takřka libovolné arytmie, pouze nový vznik fibrilace či flutteru síní je málo pravděpodobný. Některé arytmie přítomné u digitalisové intoxikace ukazuje obr. 7. Mezi poruchy rytmu zpusobené patologicky zvýšeným tonem parasympatiku patří například sinusová bradykardie a sinoatriální či atrioventrikulární blokády ruzného stupně. Zvýšená ektopie v oblasti AV uzlu vede k junkčnímu rytmu. Zvýšená ektopická aktivita komor vede zpočátku ke komorovým extrasystolám, často bigeminicky a trigeminicky vázaným, v těžších případech intoxikace muže dojít ke komorové tachykardii až fibrilaci komor. Zvláštním případem, který je velmi suspektní z digitalisové intoxikace, je tzv. bidirekcionální komorová tachykardie, kdy se impulsy z komorového pacemakeru šíří ruznými cestami, a osa se tak mění po každém stahu.  U digitalisové intoxikace při již dříve přítomné fibrilaci či flutteru síní a ruzném stupni AV blokády dochází k převodu menšího množství síňových stahu na komory. Muže se tedy uplatnit aktivita z nižších pacemakeru z oblasti AV junkce a komor, v případě neúplné AV blokády jako junkční či komorové extrasystoly, při kompletní AV blokádě pak jako náhradní junkční rytmus, velmi často akcelerovaný.

V případě potvrzení digitalisové intoxikace je duležitá rychlá léčba spočívající jednak v zamezení příjmu a dalšího vstřebávání digoxinu, jednak v symptomatické léčbě příznaku digitalisové intoxikace. V případě, že neuplynulo od požití poslední dávky více než 6 hodin, je přínosný výplach žaludku a podání aktivního uhlí, zejména v případě intoxikací v suicidiálním úmyslu. Výplach žaludku je nutné provádět opatrně vzhledem k možnému zvýšení aktivace parasympatiku a prohloubení příznaku intoxikace. Je-li přítomna iontová dysbalance, potencující nežádoucí účinky digoxinu, je třeba ji korigovat. U hypokalémií by měla být korekce opatrná, protože při těžších intoxikacích hrozí riziko rozvoje hyperkalémie v dusledku blokády Na-K-ATPázy ve tkáních. Hyperkalémie dále muže zvyšovat riziko AV blokády. U těžkých bradyarytmií je nutné podání atropinu parenterálně a v případě, že není odpověi, je nutná dočasná kardiostimulace. U arytmií ze zvýšené ektopie je lékem první volby mesocain a phenytoin, v úvahu dále přicházejí mexiletin, procainamid a přípravky s obsahem magnezia. Není vhodné podání b-blokátoru a chinidinu, který zvyšuje plazmatické koncentrace digoxinu.

V případě těžké intoxikace je indikováno podání specifických protilátek proti digoxinu. Jedná se o případy, kdy

je požito více než 10 mg digoxinu u dospělých či 4 mg u dětí nebo když plazmatické koncentrace digoxinu přesahují 10 ng/ml nebo je plazmatická koncentrace kalia více než 5 mmol/l a je zároveň přítomna život ohrožující arytmie. Digoxin specifické protilátky mají vyšší afinitu k digoxinu, než je afinita digoxinu k Na-K-ATPáze. Po jejich podání se rychle váží na digoxin a znemožňují jeho další pusobení. Nejprve je vázán volný digoxin intravaskulárně a následně i intersticiálně, dochází tak k poklesu koncentrace volného digoxinu extracelulárně a efluxu digoxinu z buňky podle koncentračního gradientu. Digoxin vázaný se specifickou protilátkou je eliminován glomerulární filtrací, jejich poločas eliminace je asi 15–20 hodin u pacientu s normálními renálními funkcemi. Při zhoršených renálních funkcích muže hladina digoxinu vázaného na specifické protilátky přetrvávat podstatně déle a nelze vyloučit opětovné uvolnění digoxinu a rozvoj intoxikace, proto je jako prevence v takovýchto případech doporučována plazmaferéza. Po podání digoxin specifických protilátek je riziko prudkého poklesu kalémie při znovunastolené funkci Na-K-ATPázy. Jako nežádoucí účinky jsou dále popisovány exacerbace CHSS, zvýšení komorové frekvence u fibrilace síní a alergická reakce.

Účinnost digoxin specifických protilátek je vysoká a udává se okolo 90 %, v ostatních případech nejspíše nebyla podána dostatečná dávka či byly protilátky podávány u muribundních pacientu. Digoxin specifické protilátky podáváme v krátké intravenózní infuzi trvající 15–30 minut, 1 ampule roztoku obsahuje 80 mg digoxin specifických protilátek a je schopna se navázat na ekvimolární množství, tedy na 1,2 mg digoxinu. Absolutní množství digoxinu v organismu mužeme vypočítat, známe-li rovnovážnou plazmatickou koncentraci digoxinu nebo jednorázově požité množství digoxinu. Vzorce pro výpočet dávky digoxin specifických protilátek udává tab. 5. Nejsou-li k dispozici údaje k výpočtu množství digoxinu v těle, podává se empiricky u dětí 240 mg a u dospělých 400 mg digoxin specifických protilátek. 

Závěr

Digoxin má v současné léčbě kardiovaskulárních onemocnění pevné místo zejména v terapii fibrilace síní s rychlou odpovědí komor a manifestním srdečním selháním, kdy snižuje komorovou frekvenci a zlepšuje kardiální kompenzaci. U pacientu se systolickou dysfunkcí LK a symptomatickým chronickým srdečním selháním zlepšuje podávání digoxinu symptomatologii a snižuje počet hospitalizací bez nepříznivého ovlivnění mortality. Nejvíce profitují pacienti v pokročilých stadiích srdečního selhání funkční klasifikace NYHA III.–IV. stupně s těžkou poruchou systolické funkce LK, s EFLK nižší než 0,25. Vždy je nutné zvážit, zda očekávaný klinický přinos nebude převážen riziky spojenými s digitalisovou intoxikací, a to zejména u pacientu ve vyšším věku, u kterých je digoxin užíván nejčastěji. Přes více než 200leté užívání digoxinu v klinické praxi zustávají nezodpovězené otázky i dnes, nejnověji je to na pohlaví vázaný rozdíl v mortalitě při dlouhodobé terapii digoxinem.