Diuretika v léčbě hypertenze

V současné době se v léčbě hypertenze používají zejména tzv. thiazidová a kličková diuretika. Kličková diuretika inhibují Na, K, Cl-kotransport ve tlustém vzestupném raménku Henleovy kličky, zatímco thiazidová diuretika inhibují Na, Cl-kotransport v distálním tubulu. Akutní diuretický účinek kličkových diuretik je větší než diuretik thiazidových. v současné době se u nás užívá prakticky pouze furosemid, jehož účinek po jednorázovém podání trvá zpravidla maximálně 6–8 hodin a při podání v jedné denní dávce dochází ve zbylém čase (6–24 hodin) ke kompenzační retenci sodíku a vody. Akutní účinek chlortalidonu je nepochybně menší než furosemidu, je však protrahovaný (24–48 hodin), nedochází ke kompenzační retenci, a tak 24hodinový diuretický účinek může být paradoxně po chlortalidonu větší než po furosemidu. Někdy je vhodné oba typy diuretik kombinovat (sekvenční diuretická léčba) a vzhledem k tomu, že léčba furosemidem vede k sekundárnímu hyperaldosteronismu, je vhodná jeho kombinace se spironolactonem. Diuretika významně redukují zejména u starších nemocných výskyt CMP a srdečního selhání. Diuretika mají také nezastupitelné místo v kombinační léčbě těžké hypertenze.

Diuretika jsou v léčbě hypertenze používána od konce 40. let 20. století. Diuretika jsou účinná antihypertenziva zejména u nemocných s mírnou a středně těžkou hypertenzí – snižují kardiovaskulární mortalitu, jsou relativně bezpečná a ve srovnání s ostatními antihypertenzivy velmi levná.

Patofyziologie hypertenze a mechanismus účinku diuretik

Krevní tlak lze vyjádřit jako součin srdečního výdeje a periferní cévní rezistence. K vzestupu krevního tlaku tak může vést nejen vzestup periferní cévní rezistence, ale i srdečního výdeje, který závisí u osob bez srdečního onemocnění především na žilním návratu. Žilní návrat je funkcí intravaskulárního (extracelulárního) objemu. Snížení krevního tlaku tak lze dosáhnout nejen redukcí periferní cévní rezistence, např. přímými vazodilatancii, ale také redukcí extracelulárního objemu. Nemocné s esenciální hypertenzí lze rozdělit do dvou skupin [8]: nemocní se známkami expanze extracelulárního volumu a suprimovanou plazmatickou reninovou aktivitou (nízkoreninová hypertenze) a nemocné se známkami periferní vazokonstrikce (vysokoreninová hypertenze). Některé nemocné s esenciální hypertenzí nelze podle tohoto schématu jednoznačně zařadit nebo se podíl obou složek v průběhu vývoje hypertenze mění. Odhaduje se, že známky expanze extracelulárního volumu lze prokázat asi u 30–40 % nemocných s esenciální hypertenzí. Tento typ hypertenze také převládá u starších nemocných, obézních pacientů, některých diabetiků a Afroameričanů. Převážně volumovou nebo vazokonstrikční složku lze také identifikovat u nemocných s různými typy sekundární hypertenze. Příkladem převážně volumové hypertenze je např. hypertenze u nemocných v terminální fázi chronického selhání ledvin (a u dialyzovaných nemocných) nebo primární hyperaldosteronismus, vazokonstrikce hraje důležitou roli v patogenezi hypertenze u feochromocytomu a v úvodní fázi renovaskulární hypertenze.

Mechanismus účinku diuretik byl studován zejména v 50. a 60. letech. Bylo prokázáno, že v prvním týdnu léčby thiazidovými diuretiky je pokles krevního tlaku provázen poklesem plazmatického volumu asi o 8 %. Na konci prvního měsíce léčby se však plazmatický volum prakticky vrací k hodnotám před léčbou, ale nemocní přesto zůstávají normotenzní [3]. Důležitost redukce extracelulárního volumu pro akutní antihypertenzní účinek diuretik byla demonstrována výrazným snížením až vymizením antihypertenzního účinku diuretik u nemocných, u kterých byla současně navozena volumová expanze dextranem nebo fyziologickým roztokem. Další studie Villareala a kol. [18] prokázala v akutní fázi podávání diuretik pokles krevního tlaku asi o 10 %, doprovázený poklesem srdečního indexu o 18 % a vzestupem periferní cévní rezistence o 7 %. Po několika týdnech léčby diuretiky bylo možné u týchž nemocných prokázat ještě výraznější pokles krevního tlaku (o 21 % ve srovnání se vstupními hodnotami), návrat srdečního indexu k hodnotám před léčbou a pokles periferní cévní rezistence ve srovnání se vstupními hodnotami o 26 % (obr. 1). Z těchto experimentů je zřejmé, že akutní antihypertenzní účinek diuretik souvisí s jejich diuretickým účinkem a redukcí extracelulárního volumu, zatímco chronický antihypertenzní účinek diuretik souvisí s poklesem periferní cévní rezistence a jeho molekulární mechanismus není zcela jasný.

Účinnost thiazidových diuretik v léčbě hypertenze v monoterapii jednou denní dávkou je umožněna jejich dlouhým biologickým poločasem eliminace a dlouhodobým účinkem [12]. Účinek hydrochlorothiazidu trvá 24 hodin a účinek chlortalidonu dokonce 48 hodin. Thiazidová diuretika jsou tak v léčbě hypertenze účinnější než většina diuretik kličkových, pokud jsou podávána jen jednou nebo dvakrát denně. Akutní natriuretický a diuretický účinek furosemidu je sice výraznější než akutní účinek thiazidových diuretik, ale tento účinek obvykle netrvá déle než 6 hodin. Po odeznění akutního natriuretického a diuretického účinku furosemidu pak nastupuje fáze kompenzační retence, která trvá až do podání další dávky diuretika (tedy při podání jen jedné dávky denně až 18 hodin). Na této retenci se podílí i aktivace aldosteronu, která je vyvolána předchozí redukcí extracelulárního volumu. Podáním furosemidu v jedné denní dávce tak často není vůbec možné navodit negativní bilanci sodíku a tekutin. V léčbě hypertenze lze rovněž použít torasemid, kličkové diuretikum s dlouhodobým účinkem, který lze rovněž podávat jen v jedné denní dávce.

Typy diuretik používaných v léčbě hypertenze a molekulární mechanismus jejich renálního účinku

V glomerulech je denně profiltrováno přibližně 180 litrů tekutiny, z nichž se jen asi 1,5 litru vyloučí jako definitivní moč, zbytek je v různých částech nefronu zpětně resorbován. Přibližně 70–80 % sodíku a vody je resorbováno izoosmoticky v proximálním tubulu, zbytek je resorbován v distálním nefronu. Resorpci sodíku v proximálním tubulu lze částečně blokovat osmotickými diuretiky (např. mannitolem), která se ale u nemocných s chronickým srdečním selháním vzhledem k riziku plicního edému nepoužívají. Inhibitory karboanhydrázy (např. acetazolamid) jsou velmi slabá diuretika, která se dnes používají jen výjimečně v tzv. sekvenční diuretické léčbě (jako doplněk kličkových diuretik a diuretik působících v distálním tubulu, jejichž účinek mohou zvyšovat). Nízká účinnost diuretik působících v proximálním tubulu je způsobena schopností distálního nefronu kompenzačně zvýšit resorpci sodíku a vody v distálním nefronu. Perspektivními diuretiky (s případnými dalšími pozitivními účinky, např. účinkem venodilatačním a inhibicí reninu a aldosteronu) by mohla být zejména v kombinaci s dalšími diuretiky analoga atriálního natriuretického peptidu (ANP) či inhibitory vazopeptidázy (např. omapatrilát), které degradaci atriálního natriuretického peptidu inhibují. ANP totiž blokuje resorpci sodíku ve sběrném kanálku ve vnitřní části dřeně, tzn. v terminálním úseku nefronu, účinek analog ANP tedy nemohou další části nefronu kompenzovat. Inhibitory sodíkových kanálů na luminálním pólu hlavních buněk kortikálního sběrného kanálku (amilorid, triamteren) a u hypertenze méně často inhibitory aldosteronu (spironolacton) používáme zejména jako kalium šetřící diuretika, jejich vlastní diuretický účinek je malý.

V současné době tedy u pacientů s hypertenzí používáme zejména tzv. thiazidová a kličková diuretika. Molekulární mechanismus účinku obou typů diuretik je dnes dobře znám (obr. 2). Kličková diuretika (furosemid, bumetanid, torasemid aj.) inhibují Na, K, Cl-kotransport ve tlustém vzestupném raménku Henleovy kličky, zatímco thiazidová diuretika (hydrochlorothiazid, chlortalidon) inhibují Na, Cl-kotransport v distálním tubulu. Akutní diuretický účinek kličkových diuretik je větší než diuretik thiazidových, protože kličková diuretika snižují účinnost osmotického gradientu a koncentračního mechanismu ve dřeni ledviny. U nás je ale v současné době používán prakticky pouze furosemid, jehož účinek po jednorázovém podání trvá zpravidla maximálně 6–8 hodin a při podání v jedné denní dávce dochází ve zbylém čase (6–24 hodin) ke kompenzační retenci sodíku a vody. Akutní účinek chlortalidonu je nepochybně menší než furosemidu, je však protrahovaný (24–48 hodin), nedochází ke kompenzační retenci, a tak 24hodinový diuretický účinek může být paradoxně po chlortalidonu větší než po furosemidu. V některých situacích je vhodné oba typy diuretik kombinovat (sekvenční diuretická léčba) a vzhledem k tomu, že léčba furosemidem vede k sekundárnímu hyperaldosteronismu, je vhodné furosemid kombinovat se spironolactonem.

Zásady léčby hypertenze diuretiky

Podle doporučení JNC-VI [9] by měla být v úvodní monoterapii mírné a středně těžké hypertenze používána diuretika nebo b-blokátory, s výjimkou speciálních situací (např. srdečního selhání nebo diabetické nefropatie, kde jsou lékem volby inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu). Diuretika jsou vhodná zejména u starších nemocných, obézních pacientů a Afroameričanů. Léčbu obvykle zahajujeme 25 mg hydrochlorothiazidu nebo chlortalidonu, u starších nemocných často podáváme jen dávku 12,5 mg, někdy je účinná i velmi nízká dávka 6,25 mg. Nedoporučuje se podávat vyšší dávku než 50 mg (u starších nemocných 25 mg) hydrochlorothiazidu, resp. chlortalidonu denně. U pacientů, u kterých je monoterapie diuretikem nedostatečně účinná, se doporučuje přidat b-blokátor. Diuretika jsou naopak přidávána nemocným, kteří byli s nedostatečným účinkem léčeni monoterapií

b-blokátory. Diuretika ale zvyšují antihypertenzní účinek i dalších skupin antihypertenziv, např. inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, blokátorů kalciových kanálů a přímých vazodilatancií (např. minoxidilu).

Jako prevenci či léčbu hypokalémie lze použít kalium šetřící diuretika, v našich podmínkách amilorid v obvyklé dávce 5 mg denně. V léčbě hypertenze se často používají fixní kombinace hydrochlorothiazidu (resp. chlortalidonu) a amiloridu. Je třeba upozornit, že poměr obou složek ve fixní kombinaci nemusí vyhovovat každému nemocnému. U některých nemocných, kteří mají při léčbě fixní kombinací hypokalémii, je nutné ještě přidat amilorid samostatně. Léčit hypokalémii indukovanou diuretiky (jejíž příčinou jsou zvýšené ztráty kalia do moči) perorálním podáváním např. kalium chloridu není příliš racionální, léčba je méně efektivní, protože zvýšené ztráty kalia trvají a poměrně vysoké dávky kaliových solí, které je nutné perorálně podávat, často vyvolávají zažívací potíže.

K dosažení optimálního antihypertenzního účinku diuretické léčby je nutné omezit přísun soli v dietě. Obvykle se doporučuje nepřisolovat běžná jídla a vyhnout se výrazně slaným jídlům (brambůrky, uzeniny, nakládaná zelenina, solené arašídy) a také všem druhům tzv. „fast food". Chuť málo solených jídel lze zlepšit kořením. Náhražky soli (většinou na bázi chloridu draselného) nelze podávat nemocným se sníženou funkcí ledvin. Takováto dieta obvykle obsahuje asi 4–5 g soli denně (běžný přísun soli v dietě je asi 10–15 g soli denně). Přísnější diety (kdy se jídlo i připravuje bez soli) není většina nemocných ochotna a schopna dlouhodobě dodržovat.

Na začátku 80. let začala spotřeba diuretik klesat. To bylo způsobeno jednak nástupem některých nových lékových skupin, zejména blokátorů kalciových kanálů a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, jednak některými nesplněnými očekáváními a obavami. Ačkoli léčba hypertenze diuretiky významně snížila kardiovaskulární mortalitu, nebyl účinek tak velký, jak bylo možné očekávat na základě epidemiologických studií, např. studie MRFIT [10]. „Nedostatečný" účinek diuretik byl vysvětlován jejich nežádoucími metabolickými účinky a nedostatečným vlivem diuretik na prevenci rozvoje a regresi hypertrofie levé komory i na vývoj a prognózu chronického srdečního selhání. Velká pozornost byla věnována zejména diuretiky indukované hypokalémii, která byla dávána do kauzální souvislosti s rizikem závažných arytmií a náhlé smrti.

Novější studie nepotvrdily velké obavy z nežádoucích účinků diuretik. Současné používání podstatně nižších dávek diuretik, než byly používány v 50. a 60. letech, je nepochybně spojeno s výrazně sníženým výskytem a závažností nežádoucích metabolických účinků diuretické léčby (hypokalémie, hyperglykémie a hyperlipidémie). Vztah mezi diuretiky indukovanou hypokalémií a závažnými arytmiemi a náhlou smrtí novější studie nepotvrdily [13].

Léčba thiazidy zvyšuje sérový cholesterol na začátku podávání v průměru o 5–7 %, současně obvykle dochází k vzestupu LDL cholesterolu a triglyceridů. Při déletrvající léčbě se však hladiny lipidů často vrací k normě. Rovněž vliv diuretik na zhoršenou toleranci glycidů není klinicky příliš významný (viz dále).

Obavy ze zvýšené kardiovaskulární mortality u nemocných léčených diuretiky rovněž nebyly potvrzeny [1]. V rozporu s některými staršími názory jsou diuretika účinná i v léčbě a prevenci hypertrofie levé komory srdeční [7]. Léčba hypertenze diuretiky vedla ve studii SHEP ve srovnání s kontrolní skupinou k výrazné redukci srdečního selhání. Rozdíl mezi léčenou a kontrolní skupinou byl ještě výraznější u nemocných s anamnézou překonaného infarktu myokardu.

Diuretika tak zůstávají v léčbě hypertenze účinnými a bezpečnými. Současné problémy s financováním zdravotní péče mohou vést k určité renesanci jejich podávání.

Komplikace léčby diuretiky

Předvídatelnými komplikacemi diuretické léčby jsou volumová deplece a elektrolytové poruchy. Další nežádoucí účinky diuretické léčby, např. arytmie nebo intolerance glukózy, jsou pravděpodobně důsledkem hypokalémie. V obou případech lze výskyt komplikací snížit nepříliš agresivní diuretickou léčbou a podáváním kalium šetřících diuretik nebo suplementací kalia. Některé komplikace diuretické léčby mají idiosynkratický charakter a jsou nepředvídatelné.

K diuretické léčbě jsou indikováni euvolemičtí pacienti s hypertenzí a pochopitelně i hypervolemičtí pacienti s edémy. Léčba diuretiky je nevhodná a nebezpečná u nemocných se známkami volumové deplece (tab. 1). Vzhledem k tomu, že agresivní diuretická léčba může (intravaskulární) volumovou depleci navodit i u pacienta euvolemického nebo hypervolemického, je nutné volumový stav pacientů léčených diuretiky trvale monitorovat. Pokud se u pacienta léčeného diuretiky objeví známky volumové deplece, je třeba diuretika vysadit. Mírná volumová deplece se upraví po uvolnění příjmu sodíku v dietě, v těžších případech je nutné podat fyziologický roztok parenterálně. Po úpravě stavu je možné se k diuretické léčbě (většinou v nižší dávce) opět vrátit.

Kličková diuretika (furosemid) i diuretika působící v distálním tubulu (hydrochlorothiazid) zvyšují dodávku sodíku do kortikálního sběrného kanálku, který je hlavním místem sekrece kalia do tubulární tekutiny. Zvýšená resorpce sodíku v kortikálním sběrném kanálku zvyšuje lumen negativní transtubulární potenciál, který usnadňuje sekreci kalia do moči. Ke zvýšené sekreci kalia dále přispívá sekundární hyperaldosteronismus, který je vyvolán diuretiky indukovanou volumovou deplecí. Kličková diuretika i diuretika působící v distálním tubulu jsou proto kaliuretická a vyvolávají hypokalémii. Čím větší je přísun sodíku v dietě, tím větší je dodávka sodíku do distálního nefronu a tím výraznější je kaliuretický účinek diuretik. Ke ztrátám kalia rovněž přispívá deplece chloridů. Hypokalémie závisí na dávce diuretika a je větší u déle působících látek (např. chlortalidonu) než u kličkových diuretik.

Hypokalémie je při užívání diuretik častá, ale nebývá příliš těžká. U hypertenzních pacientů léčených 50 mg hydrochlorothiazidu se hypokalémie v rozmezí 3,0–3,5 mmol/l vyskytla u 56 % nemocných, ale kalium nižší než 3,0 mmol/l bylo naměřeno jen u 2,4 % pacientů [16]. U jednotlivých pacientů sklon k hypokalémii závisí na druhu a dávce diuretika, obsahu sodíku v dietě a přítomnosti dalších chorob, které mohou také přispívat k sekundárnímu hyperaldosteronismu (např. chronického srdečního selhání nebo nefrotického syndromu), event. na užívání dalších léků, které mohou přispívat k hypokalémii (např. laktulózy u pacientů s ascitickou jaterní cirhózou). Těžší hypokalémie se také vyskytuje u pacientů léčených tzv. sekvenční diuretickou léčbou, tj. kombinací několika diuretik působících na různých etážích nefronu (např. inhibitorů karboanhydrázy, diuretik působících v distálním tubulu a kličkových diuretik). U jednotlivého pacienta je prakticky nemožné předpovědět, zda (a jak těžkou) hypokalémii při diuretické léčbě vyvine. Prevence a léčba diuretiky indukované hypokalémie jsou indikovány zejména u nemocných léčených digitalisovými glykosidy, nemocných s jaterní cirhózou ohrožených jaterním kómatem, u pacientů se sérovým kaliem nižším než 3,0 mmol/l, u pacientů s intolerancí glukózy, u symptomatických nemocných (např. křeče) a obecněji u všech nemocných s chronickým srdečním onemocněním.

V prevenci a léčbě lze použít buď kalium šetřící diuretika (amilorid nebo triamteren), nebo perorální suplementaci kalia. Kalium šetřící diuretika jsou kauzální léčbou diuretiky indukované hypokalémie a jsou rovněž účinnější než suplementace kalia (např. 5 mg amiloridu bylo u diuretiky léčených hypertoniků účinnější než 60–80 mmol perorálního KCl). Nevýhodou kalium šetřících diuretik v léčbě diuretiky indukované hypokalémie je vyšší riziko hyperkalémie než při suplementaci kalia (17,3 % vs. 3,6 % – [4]). Používání kalium šetřících diuretik (a zejména jejich kombinace se suplementací kalia) je relativně kontraindikované u nemocných s chronickou renální insuficiencí a dále u nemocných léčených dalšími léky, které ovlivňují vylučování nebo mění distribuci kalia (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, nesteroidní antirevmatika, b-blokátory, ciclosporin).

Sekundární hyperaldosteronismus vyvolaný diuretiky (kličkovými i thiazidovými) indukovanou volumovou deplecí také stimuluje sekreci protonů v kortikálním sběrném kanálku, a tím vyvolává metabolickou alkalózu. Volumová deplece navíc stimuluje zpětnou resorpci sodíku v proximálním tubulu, za podmínek deplece chloridů se v proximálním tubulu zvyšuje význam Na, H antiportu a v distálním nefronu snižuje sekrece bikarbonátu výměnou za chloridy, oba tyto mechanismy dále tuto hypokalemickou, hypochloremickou metabolickou alkalózu udržují. Naproti tomu léčba kalium šetřícími diuretiky a spironolactonem vyvolává hyperkalemickou metabolickou acidózu. Hyperkalémie totiž blokuje renální tvorbu amonných iontů, které v moči pufrují protony a umožňují jejich další sekreci.

K renálnímu vylučování volné vody (bez elektrolytů) je nutná neporušená zřeďovací schopnost ledvin, která závisí na inhibici sekrece antidiuretického hormonu a na resorpci sodíku bez vody v distálním stočeném kanálku a méně i v tlusté části vzestupného raménka Henleovy kličky. Zřeďovací mechanismus je tak více poškozen thiazidovými než kličkovými diuretiky. Navíc diuretiky indukovaná volumová (a někdy i sodíková) deplece stimuluje neosmotický výdej antidiuretického hormonu. Volumová deplece také snižuje dodávku sodíku do distálního nefronu, a tím dále poškozuje zřeďovací mechanismus. Všechny tyto příčiny vedou k diuretiky indukované hyponatrémii, která se vyskytuje zejména u starších nemocných, častěji u žen. Thiazidy vyvolávají hyponatrémii více než 10x častěji než furosemid a doba potřebná k vyvolání hyponatrémie je při použití thiazidových diuretik kratší. Hyponatrémie indukovaná thiazidy může vést k symptomům ze strany centrálního nervového systému i k trvalému poškození CNS. Sérové natrium je proto nutné zejména při léčbě starších lidí diuretiky monitorovat.

Thiazidová diuretika snižují kalciurii (což se úspěšně využívá při léčbě idiopatické hyperkalciurie) a mohou vzácně vyvolat hyperkalcémii. Naopak furosemid kalciurii zvyšuje (což se využívá při léčbě hyperkalcémie) a může vyvolat hypokalcémii. Thiazidy i kličková diuretika zvyšují magneziurii a mohou vyvolat hypomagnezémii a depleci hořčíku, což může přispívat ke zvýšenému riziku srdečních arytmií. Kalium šetřící diuretika naopak vylučování magnezia snižují, a mohou být tedy použita v prevenci a léčbě diuretiky indukované hypomagnezémie. Diuretiky indukovaná hypomagnezémie pravděpodobně není příliš klinicky významná a u pacientů s hypertenzí léčených diuretiky není nutné sérové magnezium monitorovat. Monitorace sérového magnezia ale může být vhodná u diuretiky léčených pacientů s chronickým srdečním selháním.

Diuretiky indukovaná volumová deplece zvyšuje zpětnou resorpci urátů v tubulech a vyvolává obvykle mírnou hyperurikémii, která je úměrná podávané dávce diuretika (např. podání 100 mg hydrochlorothiazidu vedlo k vzestupu kyseliny močové z asi 396 na 426 mmol/l [4]). Tato mírná asymptomatická hyperurikémie je zřejmě klinicky nevýznamná a může vyvolat dnavý záchvat jen zcela sporadicky, ale zvyšuje u hypertoniků léčených diuretiky téměř dvojnásobně pravděpodobnost, že budou léčeni alopurinolem (nebo historicky probenecidem) většinou pravděpodobně pouze pro laboratorní nález vzestupu kyseliny močové v séru.

Metaanalýzy rozsáhlých randomizovaných studií prokázaly, že pokles krevního tlaku o 5–6 mm Hg snižuje riziko cévní mozkové příhody o 35–40 % a ischemické choroby srdeční o 20–25 %. Diuretika sice snižují riziko cévní mozkové příhody minimálně srovnatelně jako b-blokátory, ale riziko ischemické choroby srdeční významně snižuje jen podávání diuretik v nízkých (nikoli vysokých) dávkách [11]. Tyto nálezy vedly k závěrům, že diuretická léčba zvyšuje kardiovaskulární riziko [17]. Ve studiích s pacienty léčenými diuretiky může být zvýšený výskyt arytmií a náhlé smrti v souvislosti s diuretiky indukovanou hypokalémií (event. s účastí hypomagnezémie). Doklady pro zvýšený výskyt arytmií a náhlé smrti u nemocných léčených diuretiky však nejsou jednoznačné, kontrolní skupiny měly často podstatně menší komorbiditu a někdy i nižší krevní tlak. Navíc i v těchto studiích nebylo zvýšené riziko náhlé smrti prokázáno pro dávky hydrochlorothiazidu nižší než 50 mg a ve starší, ale rozsáhlejší studii nebyl prokázán zvýšený výskyt náhlé smrti u pacientů léčených thiazidovými diuretiky [5].

Několikaměsíční podávání thiazidových diuretik zvyšuje celkový cholesterol o 6,5 %, LDL cholesterol o 15 % a triglyceridy o 23 % [4]. Hyperlipidemický účinek thiazidových diuretik je zřejmě úměrný dávce a ustupuje po jejich vysazení. V dlouhodobých (několikaletých) studiích nebyl ale vzestup celkového nebo LDL cholesterolu jednoznačně prokázán. Není proto jasné, zda může mít diuretiky indukovaná hyperlipidémie vliv na kardiovaskulární mortalitu. Mechanismus diuretiky indukované hyperlipidémie je nejasný. Předpokládá se např. zvýšená jaterní syntéza cholesterolu stimulovaná katecholaminy zvýšeně vyplavovanými při volumové depleci a hypokalémii. Hypertriglyceridémie by mohla souviset s intolerancí glukózy a hyperinzulinémií.

Užívání thiazidových diuretik (pravděpodobně v souvislosti s navozenou hypokalémií v důsledku snížené sekrece inzulinu i inzulinové rezistence) mírně (o 0,3–0,5 mmol/l) zhoršuje toleranci glukózy, tento vzestup pravděpodobně nemá klinický význam. U nemocných léčených diuretiky nedochází k vývoji diabetu častěji než u nemocných léčených b-blokátory.

Většina popsaných nežádoucích účinků diuretické léčby je při použití nižších dávek diuretik a prevenci, popř. korekci hypokalémie zřejmě klinicky nezávažná a je bohatě vyvážena prokázaným příznivým vlivem na diuretikách založené antihypertenzní léčby na prevalenci cévních mozkových příhod, koronárních příhod a celkovou mortalitu.

Z vzácněji se vyskytujících nežádoucích účinků diuretické léčby je třeba zmínit ototoxicitu, nefrolitiázu a nefrokalcinózu a sexuální dysfunkci. Vysoké dávky zejména intravenózně (jako bolus) podaných kličkových diuretik poškozují vnitřní ucho, trvalá hluchota je po podání furosemidu vzácná, u většiny nemocných léčených furosemidem se porucha sluchu upraví. Furosemid může vyvolat hyperkalciurii, která poměrně vzácně (spíše u dětí) může vést k nefrokalcinóze a nefrolitiáze. Sexuální dysfunkce je při léčbě thiazidy vzácná, ale častější než při léčbě b-blokátory. Raritně se popisují jako nežádoucí účinky léčby diuretiky akutní alergická intersticiální nefritida a pankreatitida.

Podle epidemiologických studií může léčba diuretiky mírně (zejména u žen, relativní riziko přibližně 2,0) zvyšovat riziko karcinomu ledvin. Tyto údaje mohou být ale zkresleny nezohledněním role dalších rizikových faktorů karcinomu ledviny, ke kterým patří hypertenze, obezita a kouření. Potenciální asociace léčby diuretiky s renálním karcinomem ale zatím není důvodem k omezenému použití diuretik v léčbě hypertenze, bude třeba vyčkat na výsledky dlouhodobých prospektivních studií [15].

Klinické zkušenosti s léčbou diuretiky

Podle doporučení Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI) z roku 1997 jsou diuretika a b-blokátory v léčbě hypertenze léky první volby [9], ve specifických situacích mohou být jako lék první volby použita i jiná léčiva (např. inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu u chronického srdečního selhání nebo diabetické nefropatie). Doporučení používat diuretika jako léky první volby se opíralo o doklady o snížení výskytu cévních mozkových i koronárních příhod u nemocných s hypertenzí léčených diuretiky (např. ve studii SHEP léčba starších nemocných s izolovanou systolickou hypertenzí nízkou dávkou diuretika redukovala výskyt cévních mozkových příhod o 35 %, srdečního selhání o 53 %, koronárních příhod o 26 % a celkovou mortalitu o 12 % [14]) a o bezpečnost diuretické léčby potvrzenou dlouhodobými zkušenostmi (např. studie HDFP).

Podle doporučení Mezinárodní společnosti pro hypertenzi (ISH) a Světové zdravotnické organizace (WHO) pro léčbu hypertenze z roku 1999 [6] jsou diuretika zařazena mezi 6 skupin léčiv, která mohou být použita v monoterapii jako léky první volby. K tomuto rozšíření výběru zřejmě došlo na základě výsledků některých studií s blokátory kalciových kanálů (např. Syst-Eur, HOT) a inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (CAPP), u antagonistů angiotenzinu bylo zřejmě vyvoláno zejména velmi nízkým výskytem nežádoucích účinků a u b-blokátorů jejich příznivým metabolickým profilem. Tato změna vyvolala diskusi a kritiku, která se ukázala alespoň v některých případech oprávněná (např. použití a-blokátorů v monoterapii je po zveřejnění předběžných dat ze studie ALLHAT obtížně obhajitelné, pacienti léčení a-blokátory měli vyšší kardiovaskulární mortalitu než pacienti léčení diuretiky). Nicméně i tato doporučení zdůrazňují účinnost, bezpečnost a nízkou cenu léčby diuretiky a zdůrazňují, že nežádoucí účinky se při současném používání nízkých dávek diuretik vyskytují podstatně vzácněji. Diuretika by podle doporučení ISH/WHO měla být používána zejména u hypertenzních pacientů se srdečním selháním, starších nemocných, nemocných s izolovanou systolickou hypertenzí, event. i u diabetiků. Jako absolutní kontraindikace se uvádí dna, jako relativní dyslipidémie a léčebné použití u sexuálně aktivních mužů.

Diuretika tedy v současné době patří mezi nejstarší užívaná antihypertenziva s jasnými indikacemi pro použití v monoterapii a s nezastupitelným místem v kombinační léčbě těžké hypertenze.