Dlouhodobá léčba bipolární poruchy atypickými antipsychotiky

Prevalence bipolární poruchy v populaci se pohybuje okolo 1 %. Onemocnění se projevuje nejen psychopatologií, má také dopady na vztahy pacientů a členů jejich rodin, sociální a ekonomické výsledky společnosti. Včasná diagnostika a léčba je podmínkou dobrého zvládání a kontroly průběhu onemocnění. Atypická antipsychotika představují jeden z účinných léčebných postupů. Text se na základě dostupných dat zabývá problematikou dlouhodobé léčby antipsychotiky, jejími indikacemi a nežádoucími účinky. Dobrá snášenlivost a účinnost léčby poslední epizody je předpokladem adekvátní adherence a dlouhodobé úspěšné terapie bipolární poruchy.

Bipolární afektivní porucha

Bipolární afektivní porucha (BP) s prevalencí cca 1 % je celosvětovým zdravotnickým problémem. Jedná se o chronické onemocnění s významnou genetickou komponentou začínající většinou okolo dvacátého roku věku. Tyto skutečnosti, komorbidita se závislostmi na psychoaktivních látkách a rovněž s dalšími chorobami a také neschopnost udržet si zaměstnání řadí bipolární poruchu mezi jedno z nejnákladnějších onemocnění pro celosvětovou společnost [1].

Místo dříve zmiňované maniodepresivní psychózy se dnes užívá termín bipolární porucha, resp. choroby bipolárního spektra. Oproti původnímu 0,6–0,8% výskytu BP dnes hovoříme o výskytu potíží bipolárního spektra přibližně u 8–12 % populace. Četněji je také zjišťován výskyt symptomů inkongruentních s náladou a výskyt komorbidních onemocnění [2].

S ohledem na celkový výsledek léčby BP je prvním problémem diagnostika onemocnění. Přibližně 50 % pacientů není léčeno, léčba začíná s prodlevou několika let. Většinou jsou pacienti nejprve mylně diagnostikováni a léčeni pro depresi [1, 3, 4]. Pacienti s BP stráví téměř polovinu života v některé fázi onemocnění (graf 1), asymptomatické období netrvá dlouho. Nicméně se vyskytují i průběhové varianty s plnými a dlouhými remisemi. V průběhu BP dalece převažují depresivní fáze nad manickými nebo smíšenými. Manické fáze jsou pro okolí jasně rozpoznatelné, nemocný si svým chování vytváří problémy i do budoucna. Pacient v depresivní fázi bývá nenápadný, tedy okolím (i zdravotnickým personálem) je lépe přijímán, vnímán jako citlivý, podrobivý, chápavý.

Depresivní symptomatika predikuje chronický průběh onemocnění, obtížněji se léčí a znamená vyšší rizika nejen suicidiálního jednání, ale i neschopnosti pokračovat v zaměstnání [5, 6]. Při efektivní léčbě mají pacienti méně finančních a partnerských potíží, agresivních projevů a problémů se závislostí na psychoaktivních látkách i na gamblingu [7–9]. V léčbě bychom tedy měli klást důraz zejména na depresivní potíže pacientů, které bývají často podceňovány.

Léčba

Cílem léčby bipolární poruchy je rychlá stabilizace stavu pacienta do plné remise včetně zachovalých nebo znovuobnovených sociálních dovedností, tedy bez subsyndromálních projevů. Přítomnost takových projevů zvyšuje riziko další fáze průběhu onemocnění čtyřikrát. Prediktory dobré remise jsou nízká tíže onemocnění, absence psychotických projevů i dysforie, úroveň premorbidního stavu, dobrá adherence během léčby a nepřítomnost užívání návykových látek [10].

Mezi běžné léčebné prostředky patří farmakoterapie, psychoterapie a socioterapie. Ve všech fázích choroby je základem léčba farmaky, která je jako jediná schopna účinně zvrátit fázi do normy nebo udržet remisi. Thymostabilizátor, thymoprofylaktikum (léčivo zabraňující přesmyku do některé fáze, v optimálním případě i do subsyndromálních potíží) je základem léčby BP (tab. 1).

Standardní thymoprofylaktika (lithium, valproát a jeho soli, karbamazepin a lamotrigin) vykazují v prevenci relapsu BP u celé skupiny pacientů zhruba stejnou účinnost, která není příliš odlišná od placeba (graf 2) [11]. Jejich účinnost je však relativně vyšší v oblasti prevence a léčby mánie, nižší v oblasti poklesu nálady.

Antidepresiva jsou v léčbě depresivní fáze BP méně účinná, stále zůstává neujasněný jejich vliv na přesmyk do manické fáze a na vznik rychlého cyklování. Cílem léčby je účinná thymoprofylaxe. Je mnohem účinnější, pokud je zahájena v počátcích onemocnění, resp. do pěti let od prvních projevů.

V klinických vodítkách a doporučeních je preferována monoterapie, ale klinická realita bývá často odlišná – většina pacientů užívá dlouhodobě kombinaci tří a více farmak. Je otázkou, jaké postavení zaujímají antipsychotika v léčbě bipolární poruchy. Klasická antipsychotika znamenají vyšší riziko tardivních dyskinezí, vzniku deprese a přerušení léčby, přesto je dlouhodoběji užívá 60–90 % pacientů [12]. Až v posledních letech jsme zahrnováni průkazy účinnosti antipsychotik v léčbě BP. Nicméně již řadu let jsou antipsychotika využívána, a to především v terapii neklidu, psychotických příznaků a u dlouhodobě neúspěšně léčených pacientů [13]. Podávání antipsychotik v depotní formě může být kvůli časté nonadherenci k perorální antipsychotické medikaci v některých případech vhodnější [14].

Antipsychotika

Antipsychotika druhé generace (AP2) vykazují dobrý antimanický efekt, redukují psychotické a smíšené příznaky, vykazují méně přesmyků do mánie i do depresivních symptomů. Jsou obecně lépe snášena zejména v souvislosti s extrapyramidovým syndromem (EPS) než antipsychotika první generace (AP1). Některá nepůsobí hyperprolaktinémii a související sexuální dysfunkce (aripiprazol, quetiapin). Je tedy u nich předpokládána lepší adherence k léčbě.

Budeme-li se zajímat o léčbu manické epizody, mají téměř všechna AP2 průkaz účinnosti na základě výsledků dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií. Odlišnosti jsou ve sledovaných souborech, délce sledování, ve výskytu jednotlivých nežádoucích účinků apod.

Při sledování účinnosti v léčbě bipolární deprese je již situace jiná. Pouze dvě antipsychotika lze v této oblasti doporučit. Olanzapin (v kombinaci s fluoxetinem i samotný) prokázal antidepresivní efekt vyšší než placebo [15, 16]. Účinnost quetiapinu při léčbě bipolární deprese je úspěšně prokázána dvěma studiemi [17]. Tyto dvě studie sledující efekt u bipolární poruchy prvního (BP1) a druhého typu (BP2) jsou zajímavé i statistickým zpracováním. Míra účinnosti (effect size) byla u quetiapinu podávaného v dávce 300 mg denně 0,67, v dávce 600 mg denně 0,81, tedy vysoká. V případě sledování pouze BP2 však byla pouze 0,28, resp. 0,39, naopak v případě sledování jen léčby BP1 byla dokonce 0,91, resp. 1,09. Přínos quetiapinu se tedy ukázal jako výrazně vyšší v léčbě BP1 než u BP2 [17].

V profylaktické účinnosti byl opakovaně hodnocen přínos olanzapinu v kombinaci s jiným stabilizátorem. Olanzapin kombinovaný s lithiem nebo s valproátem byl v prevenci relapsu statisticky významně účinnější než lithium nebo valproát v monoterapii (graf 3) [18].

 V monoterapii byl olanzapin stejně účinný jako lithium (15,4 v 16,1 % relapsů) v prevenci deprese, ale účinnější (14,3 v 28,0 % relapsů) v prevenci mánie (graf 4).

 Statisticky významného rozdílu bylo dosaženo i v počtu hospitalizovaných pacientů za sledovaný rok terapie [19]. Z dalších studií je k dispozici 26týdenní sledování aripiprazolu v terapii BP. Aripiprazol v dávkách 15–30 mg účinněji redukoval počet relapsů a také čas do relapsu některé fáze BP než placebo[20].

Farmakoterapie pacientů s BP často zahrnuje více léčiv. Správnost tohoto postupu je ověřena jen minimem studií. V kontrolovaných podmínkách byl hodnocen přínos olanzapinu přidaného k jinému thymoprofylaktiku (lithium, valproát) [18]. Kombinace léčiv se ukázala účinnější než monoterapie. Obdobných výsledků dosáhla i ostatní antipsychotika (risperidon, quetiapin) v kombinaci s thymoprofylaktikem ve srovnání s AP1 nebo s placebem a současně podávaným thymoprofylaktikem – tedy jako přídatná medikace. U celé řady ostatních AP2 jsou k dispozici data z otevřených studií sledujících jejich efekt v kombinované léčbě a profylaxi [21, 22].

Charakteristiky antipsychotik v léčbě bipolární poruchy

V léčbě bipolární poruchy hraje důležitou roli velikost použité dávky zvoleného antipsychotika. Zatímco ve studiích sledujících bezpečnost a účinnost olanzapinu v terapii manické fáze byl olanzapin v monoterapii dávkován v rozmezí střední dávky 14,9–17,4 mg denně, při dávkování 8,6–10,4 mg denně v kombinaci s dalším stabilizátorem se uplatňovala tendence dávku spíše snížit. V léčbě bipolární deprese byla střední dávka již jen 9,7 mg olanzapinu denně [15, 18, 19, 24]. Byl-li v léčbě bipolární deprese podáván quetia-pin, zkoušely se bez významného rozdílu stabilní dávky 300 a 600 mg denně. V terapii mánie se ale dostavila terapeutická odpověď častěji ve skupině užívající 600 mg a více quetiapinu než při nižším dávkování. Podávání studované medikace přitom bylo ve studii omezeno horní hranicí 800 mg denně [23].

Samostatnou kapitolu tvoří snášenlivost antipsychotik v jednotlivých fázích BP. Zatímco během manické fáze BP je snášenlivost dobrá, v depresivní fázi je snášenlivost léčby antipsychitiky horší – viz tab. 2.

V případě podávání olanzapinu byly nejobvyklejšími nežádoucími účinky sedace a sucho v ústech. Nežádoucí účinky byly důvodem pro odstoupení ze studie častěji při léčbě olanzapinem než při podávání placeba. Z celkového počtu pacientů zařazených do studie však odstoupilo více těch, kteří dostávali placebo, a to kvůli nedostatečné účinnosti léčby. Zatímco při léčbě mánie odstoupilo méně pacientů léčených olanzapinem pro nežádoucí účinky než pacientů z placebové skupiny, při léčbě depresivní fáze BP byly nežádoucí účinky statisticky významně častější při léčbě olanzapinem (v monoterapii i v kombinované léčbě) oproti placebu. Zde byl tedy olanzapin významně hůře snášen v depresivní fázi BP než ve fázi manické [16, 24]. V profylaxi (52 týdnů) byly nežádoucí účinky zaznamenány u 18,9 % pacientů užívajících olanzapin (ve srovnání s 25,7 % u lithia) [19].

Akatizie se při léčbě bipolární poruchy AP2 nevyskytuje častěj než při léčbě schizofrenie. Jiná situace je v případě terapie aripiprazolem. Zde byl výskyt akatizie zaznamenán v 15 % oproti 4 % u pacientů, kteří dostávali placebo. Výskyt EPS závislý na dávce je obecně zaznamenán při podávání risperidonu a ziprasidonu, méně u olanzapinu. Je dokumentován zhruba stejný výskyt EPS jako při podávání placeba, ale vyšší sedace při léčbě quetiapinem. Sedace je hlavním nežádoucím účinkem ve studiích s olanzapinem a ziprasidonem kontrolovaných placebem. Nárůst hmotnosti je nejvyšší při podávání olanzapinu, ale zřejmě nedosahuje stejné míry jako v léčbě schizofrenie. Nárůst hmotnosti po léčbě quetiapinem je zřetelně nižší [22].

Adherence k antipsychotické léčbě je u pacientů s BP nízká – zhruba polovina pacientů je nonadherentních a adherence v průběhu sledovaného roku klesá zejména při léčbě incizivními AP1, ale i lépe snášenými AP2 (graf 5) [6, 25]. Rozhodující pro míru adherence jsou i zde, stejně jako při léčbě schizofrenie, subjektivně vnímané nežádoucí účinky, tedy zejména dysforie, akatizie, sexuální dysfunkce, event. zvýšení hmotnosti. Při dlouhodobé léčbě BP bychom měli dbát na volbu velmi dobře snášeného antipsychotika.

Závěr

Antipsychotika, a to zejména antipsychotika 2. generace, mají v léčbě bipolární poruchy nezastupitelné místo. Jsou používána i mimo schválené indikace v terapeutické nouzi. Adherence pacientů k antipsychotické medikaci je nízká, výskyt nežádoucích účinků je vyšší než při léčbě schizofrenie. Existuje již i několik kontrolovaných studií, které dokumentují a zpřesňují terapeutický přínos atypických antipsychotik (olanzapinu) v profylaktické léčbě. Terapeutickým oříškem je zejména léčba bipolární deprese. S ohledem na charakteristiky bipolární poruchy i konkrétního pacienta bychom měli volit co nejlépe snášené a při poslední fázi onemocnění účinné antipsychotikum. Dosud publikované studie pro nás mohou být významnou pomocí.