Dlouhodobě působící β2 agonisté v terapii respiračních nemocí a jejich bezpečnost

Souhrn:
Astma a chronická obstrukční plicní nemoc jsou celosvětově rozšířená onemocnění s vysokou prevalencí, morbiditou, vysokými náklady na léčbu a v případě chronické obstrukční plicní nemoci i s mortalitou. U obou těchto chorob je preferováno inhalační podávání léků. Mezi nejčastěji používané inhalační látky patří β2 mimetika, anticholinergika a inhalační kortikosteroidy. Při vývoji nových účinných látek a jejich kombinací je kromě účinnosti kladen velký důraz i na jejich bezpečnost, zejména při dlouhodobém užívání. V následujícím sdělení je prezentováno užití dlouhodobě účinných β2 mimetik a jejich bezpečnost.

Key words: inhaled long‑acting β2 agonists – COPD – bronchial asthma – fixed combination – inhalation treatment – inhaled long‑acting anticholinergics – inhaled corticosteroids.

Summary:
Asthma and chronic obstructive pulmonary disease are conditions with worldwide distribution and high prevalence, morbidity and healthcare costs as well as high mortality in the case of chronic obstructive pulmonary disease. Inhalation route for administration of drugs is preferred in both diseases. The most common inhalation substances include β2 mimetics, anticholinergics and inhaled corticosteroids. The development of new active substances and their combinations emphasizes both efficacy and safety, particularly for long‑term use. The use and safety of long‑acting β2 mimetics are presented in the following review.

Úvod

Dlouhodobě působící β₂ agonisté (long acting β₂ agonists, LABA) jsou inhalačně podávanými léky ze skupiny β₂ mimetik. Tato farmaka patří v rámci ATC klasifikace do skupiny R03AC (selektivní agonisté β₂ adrenergních receptorů) a působí dlouhodobou (více než dvanáctihodinovou) relaxaci hladké svaloviny bronchů (bronchodilataci) [1]. Inhalační β₂ agonisté s dlouhodobým účinkem se používají k udržovací léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a astmatu. V klinických studiích je velký důraz kladen na bezpečnost léčby. Zejména nemocní s CHOPN jsou často staršího věku a s přítomností kardiovaskulárních komorbidit. Mezi nežádoucími účinky užívání LABA bývají nejčastěji uváděny tachykardie a tremor.

Mechanismus účinku inhalačních β₂ mimetik

Beta₂ adrenergní receptory patří do rodiny transmembránových receptorů, jež jsou kódovány geny, které se nacházejí na dlouhém raménku 5. chromozomu. Receptory se v dýchacích cestách vyskytují nejen na buňkách hladké svaloviny (30 000‒40 000 na buňku), ale také na epiteliálních a endoteliálních buňkách, mastocytech a buňkách II. typu. Na těchto buňkách však rozložení receptorů zdaleka nedosahuje takové hustoty jako na buňkách hladké svaloviny. Beta₂ adrenergní receptory oscilují mezi dvěma formami ‒ aktivovanou a neaktivní. Po aktivaci receptoru dochází ke stimulaci enzymu adenylátcyklázy a k syntéze cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP). Zvýšená koncentrace cAMP indukuje v buňce hladkého svalu relaxaci a tím je dosaženo bronchodilatačního účinku (obr. 1). Beta₂ agonisté dále snižují tonus parasympatiku, zlepšují mukociliární clearance a stabilizují žírné buňky [2]. Krátkodobě působící β₂ agonisté (short acting β₂ agonists, SABA) se aplikují většinou podle potřeby a přípravky jsou dostupné jak ve formě inhalační (salbutamol, fenoterol), tak perorální (salbutamol) a injekční (terbutalin). Dlouhodobě působící β₂ agonisté se nejčastěji užívají ve formě inhalační, perorálně je dostupný klenbuterol. Mezi nejdéle používané LABA patří formoterol a salmeterol. Ačkoliv jsou obě účinné látky vysoce selektivní k β₂ adrenergním receptorům a dokážou navodit 12hodinový bronchodilatační efekt, mají některé odlišné farmakologické vlastnosti a klinický účinek. Formoterol má rychlejší nástup účinku (1–3 minuty) a vyšší intrinsickou aktivitu, jedná se o plného agonistu, vrchol účinku nastává za 30 minut po aplikaci. Parciální agonista salmeterol díky své vyšší lipofilitě difunduje k β₂ adrenergnímu receptoru pomaleji, jeho nástup účinku je tak opožděný (15‒30 minut) a vrchol aktivity nastává za 1‒2 hodiny. Rychlý nástup účinku (do 5 minut) byl prokázán také u tzv. nových LABA ‒ indakaterolu, olodaterolu a vilanterolu [3‒5].

Použití dlouhodobě působících β₂ agonistů

Inhalační β₂ mimetika jsou používána v léč­bě nemocí s bronchiální obstrukcí již několik desetiletí. Chronická obstrukční plicní nemoc byla po mnoho let definována jako zánětlivé postižení dýchacích cest spojené s destrukcí plicního parenchymu a s ireverzibilní obstrukční ventilační poruchou [6]. I tehdy byla bronchodilatační léčba terapií první volby (a je jí stále). Existoval zde tedy zjevný rozpor mezi ireverzibilitou bronchiální obstrukce a doporučením pro léčbu bronchodilatancii. Pozdější studie prokázaly, že u více než poloviny pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN lze léčbou dosáhnout signifikantního zlepšení plicních funkcí a současného zmírnění symptomů, dušnosti a zlepšení tolerance námahy [7]. V současnosti doznala i definice CHOPN změn, jedná se o onemocnění léčitelné a preventabilní a bronchiální obstrukce je považována za neúplně reverzibilní [8]. Pro léčbu CHOPN je možné LABA používat jak v monoterapii, tak i v kombinaci s inhalačními anticholinergiky s dlouhodobým účinkem (long acting muscarinic antagonists, LAMA) nebo s inhalačními kortikosteroidy (IKS). Trendem v léčbě CHOPN u symptomatických nemocných je fixní kombinace U LABA/U LAMA (ultradlouhodobě působící LABA/LAMA – 24 hodin), v blízké budoucnosti pak bude zavedena do léčebného schématu i fixní trojkombinace LABA/LAMA/IKS. Současné doporučené postupy týkající se léčby CHOPN [9,10] uvádějí stupňovité schéma terapie, přičemž dlouhodobá inhalační bronchodilatancia (LABA i LAMA) do něj patří jako paušální farmakologické léčba.

Pro udržovací léčbu astmatu je na rozdíl od CHOPN doporučována terapie LABA vždy ve fixní kombinaci s IKS. K léčbě jsou indikováni ti astmatici, u nichž nebylo dosaženo adekvátní kontroly astmatu cestou IKS [11]. Synergický účinek fixní kombinace umožňuje efektivní léčbu bez nutnosti navyšovat celkovou dávku IKS. Fixní kombinaci formoterolu s budesonidem nebo s beklometazonem lze používat i v režimu SMART (single inhaler maintenance and reliever therapy), kdy jeden inhalátor plní roli jak léku udržovacího, tak i úlevového. Efekt úlevové aplikace léku je umožněn rychlým nástupem účinku formoterolu.

V současné době máme v České republice k dispozici formoterol, salmeterol, indakaterol, vilanterol a olodaterol. Indakaterol, vilanterol a olodaterol bývají pro svůj ultradlouhodobý účinek někdy řazeny rovněž mezi U LABA a podávány v dávkování jednou denně. Formoterol, salmeterol a vilanterol jsou k dispozici také ve fixní kombinaci s IKS. Přehled dostupných LABA a jejich kombinací je uveden v tabulce 1.

Bezpečnost LABA

Pochybnosti ohledně bezpečnosti LABA pro terapii astmatu se poprvé objevily po zavedení salmeterolu do klinické praxe ve Velké Británii v roce 1990. Studie prokázaly lepší kontrolu astmatu, pokles bronchiální reaktivity a slibný protizánětlivý synergický účinek ve skupině nemocných užívajících kombinaci salmeterol s IKS oproti pacientům s monoterapií IKS. Krátkodobý entuziasmus trval do roku 1993, kdy Castle a kol. publikovali ve své analýze údaje o trojnásobném nárůstu mortality u pacientů s astmatem užívajících salmeterol oproti kontrolní skupině se salbutamolem [12]. Po příchodu salmeterolu do USA byly na popud amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) iniciovány další studie a vydávána varovná prohlášení ohledně LABA. Autoři rozsáhlé metaanalýzy s více než stovkou klinických hodnocení a s 60 000 pacienty s astmatem poukazovali na zvýšené riziko exacerbací s nutností intubace a na úmrtí u nemocných s terapií LABA oproti nemocným s odlišnou léčbou [13]. Od roku 2011 probíhají pod dohledem FDA další rozsáhlé postmarketingové studie zkoumající bezpečnost LABA a IKS pro léčbu astmatu.

Pacienti s CHOPN jsou převážně vyššího věku a vzhledem ke společnému rizikovému faktoru (kouření) jsou u nich často přítomna i kardiovaskulární onemocnění (KVO). Nemocní také častěji umírají na kardiovaskulární komorbidity než na samotnou CHOPN [13]. V literatuře je popisována řada patofyziologických mechanismů, jež obě nemoci propojují: systémový zánět, fyzická inaktivita, endoteliální dysfunkce, neurohumorální aktivace, srdeční arytmie. Je předpokládáno, že léčba vedoucí ke zlepšení plicních funkcí a k poklesu množství akutních exacerbací by u pacientů s CHOPN mohla vést i ke snížení mortality na KVO.

Na druhou stranu však mohou léky ze skupiny LABA představovat zvýšené kardiovaskulární riziko. Vzhledem k tomu, že mají pozitivně inotropní a chronotropní efekt, mohou potencovat riziko vzniku srdečních arytmií. Některými autory bývá též zmiňován pokles sérové koncentrace draslíku v souvislosti s užíváním LABA, což může dále prohlubovat riziko vzniku arytmií a srdečního selhání.

Bezpečností inhalační léčby u pacientů s CHOPN a KVO se zabývala studie ­SUM­MIT (Study to Understand Mortality and Morbidity in COPD). Vstupní kritéria byla FEV₁ (usilovný výdechový objem za jednu sekundu) mezi 50 % a 70 %, hodnota mMRC (modifikovaná škála dušnosti Medical Research Council) ≥ 2 a současná anamnéza nebo riziko KVO. Pacienti byli randomizováni do čtyř skupin ‒ placebo, flutikason furoát (IKS), vilanterol (LABA) a kombinace vilanterolu a flutikasonu (LABA/IKS). Rozsáhlá studie s více než 16 000 pacienty prokázala bezpečnost vilanterolu z hlediska nežádoucích kardiovaskulárních účinků, signifikantního poklesu mortality na KVO vlivem kombinační léčby LABA/IKS však nebylo dosaženo. Post hoc analýza studie TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) srovnávající kombinaci salmeterolu a flutikasonu oproti jednotlivým komponentám také prokázala kardiobezpečnost LABA [14].

Naproti tomu byly publikovány i analýzy, které potvrzují nárůst výskytu kardiovaskulárních příhod u nemocných s CHOPN léčených LABA [15,16].

Analýza kanadských autorů zkoumající kardiovaskulární bezpečnost u nově předepsaných LABA (salmeterol, formoterol) a LAMA (tiotropium) u starších pacientů (≥ 66 let) s CHOPN rovněž potvrdila možný nežádoucí vliv léčby. Během sledovaného období šesti let prodělalo ze 191 005 nemocných ve studii 28 % hospitalizaci nebo návštěvu pohotovosti z důvodů KVO (akutní koronární syndrom, srdeční selhání, ischemická cévní mozková příhoda, srdeční arytmie). Riziko KVO bylo u nemocných s nově předepsaným LABA 1,31krát vyšší, u pacientů léčených LAMA pak 1,14krát vyšší než u kontrolních subjektů. Nejvíce nežádoucích příhod se objevilo v prvních třech týdnech po zahájení léčby [17].

Závěr

Dlouhodobě působící β₂ agonisté se všeobecně považují za účinné léky v udržovací léčbě nemocí s bronchiální obstrukcí. Randomizované klinické studie poskytují silné důkazy ohledně účinnosti a bezpečnosti inhalační terapie. Autoři některých metaanalýz a dlouhodobých observačních studií však připouštějí možný negativní efekt v podobě KVO. Pro léčbu astmatu se LABA doporučují vždy v kombinaci s IKS u nemocných, u nichž k udržení kontroly nemoci nepostačují samotné inhalační kortikosteroidy. Pacientům s CHOPN mohou být léčiva ze skupiny LABA podávána v monoterapii nebo ve fixní kombinaci s LAMA nebo s IKS. U starších polymorbidních nemocných s CHOPN a současnou anamnézou KVO je třeba dbát zvýšené opatrnosti při preskripci LABA. V současné době pokračuje vývoj nových molekul a jejich terapeutických kombinací, probíhají také další retrospektivní metaanalýzy zaměřené na dlouhodobý bezpečnostní profil LABA na tzv. real life souborech pacientů.