Přeskočit na obsah
objednat předplatné

Dlouhodobě působící injekční antipsychotika – málo využívaná možnost léčby?

7 minut čtení 20. 4. 2009 doc. MUDr. Jan Pečeňák, Ph.D. prim. MUDr. Ivan Tůma, CSc. MUDr. Tereza Szymanská Vyšlo v titulu Remedia

STAR s injekčním risperidonem v ČR a SR. Remedia 2008; 18: 370–373. Podávání depotních antipsychotik v dlouhodobé léčbě schizofrenie představuje strategii, která usnadňuje pacientovu adherenci k léčbě. Terapie depotními přípravky snižuje počet relapsů a rehospitalizací, přesto zůstává málo využívanou možností léčby. Článek shrnuje výhody a nevýhody léčby a některé mýty o depotních antipsychotikách včetně charakteristik dlouhodobě působícího injekčního risperidonu, dosud jediného dlouhodobě působícího antipsychotika druhé generace v klinické praxi. V krátkosti uvádíme informace o projektu e-STAR (Electronic Schizophrenia Treatment Adherence Registry) a jeho předběžných výsledcích v České a Slovenské republice.

Úvod
Depotní antipsychotika byla vyvinuta v 60. letech 20. století s cílem zlepšit výsledky dlouhodobé léčby schizofrenie a potenciálně ostatních poruch, které mají prospěch z dlouhodobé antipsychotické medikace (schizoafektivní porucha, porucha s bludy, bipolární afektivní porucha, některé formy mentální retardace, závislostí, poruch příjmu potravy, sexuálních deviací a poruch osobnosti) [1].
Role antipsychotické udržovací léčby v kontrole příznaků a v prevenci relapsů u schizofrenie je dobře známá. Úspěch antipsychotik je redukován částečnou nebo úplnou non-adherencí pacientů k léčbě [2]. Pouze 10 dnů po propuštění z nemocnice je 25 % pacientů se schizofrenií jen částečně adherentních [3]. V dalším průběhu léčby je částečně adherentních 50 % pacientů 1 rok a 75 % pacientů 2 roky po ukončení hospitalizace [4]. Pokud nemocný pro nízkou adherenci k perorálním antipsychotikům relabuje, je použití depotních antipsychotik jednou z možností dalšího postupu [5].
Depotní antipsychotika byla málo používanou možností léčby i v době před zavedením antipsychotik druhé generace do klinické praxe [6]. Preskripce depotních antipsychotik první generace klesla po zavedení antipsychotik druhé generace hlavně vzhledem k vyšší frekvenci výskytu extrapyramidových nežádoucích účinků [7], a to i přesto, že není statisticky významný rozdíl v adherenci mezi perorálními antipsychotiky první a druhé generace s výjimkou klozapinu [8].
Injekční antipsychotika druhé generace s dlouhodobým účinkem spojují výhody depotní formy a nových antipsychotik (účinnost a profil nežádoucích účinků). Od roku 2002 je v klinické praxi užíván injekční risperidon s dlouhodobým účinkem. V klinickém zkoušení je depotní aripiprazol, olanzapin a paliperidon.
Depotní preparáty na rozdíl od krátkodobě působících intramuskulárně aplikovaných látek udržují terapeutickou koncentraci léčiva minimálně 7 dnů po parenterální aplikaci jedné dávky [9]. Existují tři mechanismy zajišťující prolongovaný účinek depotních preparátů antipsychotik. Depotní antipsychotika první generace dostupná v současné době v České republice (zuklopentixol dekanoát, flupentixol dekanoát, flufenazin dekanoát a haloperidol dekanoát) jsou estery účinné látky s mastnými kyselinami následně rozpuštěné v olejovém vehikulu. V minulosti užívané difenylbutylpiperidiny (pimozid, fluspirilen aj.) dosahovaly dlouhodobého účinku díky pomalé metabolizaci [1]. Risperidon, první antipsychotikum druhé generace s dlouhodobým účinkem, využívá formu mikročástic s prodlouženým uvolňováním (léčivo je impregnované do mikrosfér biodegradovatelného kopolymeru kyseliny glykolové a laktátu) [7].
Risperidon patří do skupiny antagonistů serotoninových a dopaminových receptorů. Vyznačuje se vysokou afinitou k serotoninergnímu receptoru 5-HT2 a dopaminergnímu receptoru D2. Váže se rovněž na a1-adrenergní receptory a s nižší afinitou na histaminové receptory H1 a a2-adrenergní receptory. Nevykazuje afinitu k cholinergním receptorům. Vyvážený centrální serotoninový a dopaminový antagonismus snižuje riziko vzniku extrapyramidové symptomatiky a současně rozšiřuje léčebnou účinnost na negativní, afektivní a kognitivní příznaky schizofrenie [7].

Depotní antipsychotika – otázky a mýty
„Mají depotní injekce výraznější nežádoucí účinky než perorální medikace?"
Neexistují přesvědčivá data o tom, že by depotní antipsychotika první generace vyvolávala signifikantně vyšší výskyt nežádoucích účinků než perorální medikace [9]. Přehled nežádoucích účinků podává tab. 1.
Vrchol plazmatické koncentrace dlouhodobě působícího risperidonu je přibližně o 30 % nižší než u perorální medikace, což může vést k mírnějším nežádoucím účinkům [10]. Chue a kol. [11] zjistili ve 12týdenní studii srovnávající perorální risperidon a injekční dlouhodobě působící risperidon, že incidence nežádoucích účinků spojených s poruchami motoriky je 6,4 % při podávání perorálního risperidonu a 6,8 % při podávání injekčního dlouhodobě působícího risperidonu. Nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků. Hladina prolaktinu se v průběhu léčby injekčním dlouhodobě působícím risperidonem snížila o 10–19 %. Změna tělesné hmotnosti byla +0,3 kg při léčbě perorálním a +0,5 kg při léčbě injekčním dlouhodobě působícím risperidonem [11]. Fleischhacker a kol. [12] pozorovali ve 12měsíční studii zkoumající bezpečnost a účinnost dlouhodobě působícího risperidonu pokles závažnosti extrapyramidových příznaků v čase.

Kliknutím obrázek zvětšíte
„Jsou depotní antipsychotika nebezpečná, protože je nelze okamžitě vysadit?"
Nežádoucí účinky depotních antipsychotik mohou přetrvávat delší dobu. Úvodní malá testovací dávka umožňuje vyhnout se závažným nežádoucím účinkům [13]. Navzdory tomu, že depotní léčbu nelze rychle ukončit, neexistuje žádný důkaz svědčící o vyšší mortalitě u pacientů s maligním neuroleptickým syndromem, kterým byla podávána depotní medikace, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali perorální léčbu [6].
„Bolí injekce depotního antipsychotika?"
Bloch a kol. zjistili, že pacienti pociťují 5 minut po aplikaci jako nejbolestivější injekci zuklopentixol dekanoátu a dva dny po aplikaci injekci dekanoátu haloperidolu [14]. Díky tomu, že mikrosféry dlouhodobě působícího risperidonu jsou suspenzí ve vodném roztoku, působí méně bolesti, nepohody a podráždění (zčervenání, otok) v místě vpichu než klasická antipsychotika [7, 10, 11]. U dlouhodobě působícího risperidonu se nedoporučuje aplikace Z-technikou, na rozdíl od depotních antipsychotik první generace [15].
„Depotní medikace vyvolává u pacientů pocity donucování, kontroly a nesvéprávnosti."
Většina pacientů, kteří již mají zkušenost s depotními antipsychotiky, je preferuje před perorální medikací [10]. Depotní medikace je osvobozuje od každodenního užívání léků. Pokud pacient i přes zdráhání vyzkouší alespoň jednu injekci, často zjistí, že jeho strach z injekce byl přehnaný [16]. Někteří nemocní mají obavy, že při injekční léčbě ztratí kontrolu nad sebou, svým jednáním. Léčba depotním antipsychotikem, pokud je dobře snášena, však naopak přináší zkušenost lepší kontroly nad životem s nižším rizikem psychotického relapsu s jeho nepříznivými důsledky [9]. Psychiatři by měli zdůraznit, že nekontrolujeme pacienta, ale jeho nemoc [16].
„Dlouhodobě působící antipsychotika druhé generace jsou drahá."
V belgické i německé farmakoekonomické studii byla léčba dlouhodobě působícím risperidonem efektivnější a méně nákladná než léčba olanzapinem nebo depotním haloperidolem [17, 18].

Výhody depotních antipsychotik
Depotní antipsychotika zajišťují předvídatelnou a stabilnější plazmatickou hladinu léčiva.
Toho je dosaženo díky tomu, že léčba depotními antipsychotiky umožňuje vyhnout se efektu „prvního průchodu játry", dále díky snížené míře variability absorpce a lepší biologické dostupnosti ve srovnání s perorální medikací. Důsledkem je možnost užití menší dávky s nižším rizikem nežádoucích účinků [16]. Dlouhodobě působící injekční risperidon je aplikován každé 2 týdny a ustálené koncentrace v plazmě je dosaženo po 4 injekcích. Do dosažení stabilní plazmatické hladiny je doporučováno podávání perorálního risperidonu [7].
Ukončení depotní medikace neznamená náhlé přerušení léčby.
Klinický efekt injekčních dlouhodobě působících antipsychotik překračuje poločas vylučování zjištěný měřením plazmatické koncentrace. Poločas vylučování v mozkové tkáni je delší než plazmatický poločas [25]. Při podávání depotních antipsychotik první generace se relaps onemocnění objevuje 3–6 měsíců po ukončení léčby [13]. Terapeutické plazmatické koncentrace dlouhodobě působícího risperidonu přetrvávají 4–6 týdnů po poslední aplikaci přípravku [7].
Léčba depotními antipsychotiky přináší celkový lepší výsledek než léčba perorální.
Nina Schooler [19] srovnávala výsledky šesti randomizovaných klinických studií s perorálními a depotními antipsychotiky. Zjistila, že ve skupině nemocných léčených perorálními antipsychotiky došlo v průběhu prvního roku k relapsům ve 42 %. Ve skupině s depotní injekční léčbou relabovalo jen 27 % pacientů. Systematickou metaanalýzu s použitím dat z databáze Cochrane publikoval Adams a kol. [20]. Metaanalýza přinesla důkazy o tom, že depotní antipsychotika zlepšují sociální schopnosti nemocných významně více než perorální antipsychotika. V nedávno publikované observační studii pacientů s první epizodou schizofrenie byl v prevenci dalšího relapsu nejúčinnější jediný zástupce depotních antipsychotik – depotní perfenazin [21].
Nasrallah a kol. zjistili významné zlepšení kvality života u pacientů užívajících dlouhodobě působící risperidon [22].
Depotní antipsychotika zlepšují adherenci k léčbě.
Aplikace depotních antipsychotik zajistí očekávaný účinek minimálně v individuálně zvoleném intervalu mezi injekcemi. Non-adherence je jasně vyjádřena odmítáním injekční léčby nebo tím, že se pacient nedostaví ke kontrolnímu vyšetření, při kterém je aplikace plánována. Rychlá detekce non-adherence usnadňuje včasnou prevenci relapsu. Podávání depotního antipsychotika zajišťuje pravidelný kontakt pacienta se zdravotnickým personálem [9, 16].

Risperidon s dlouhodobým účinkem ve studii e-STAR
Ověřování míry adherence k antipsychotické léčbě v posledních letech probíhá v dlouhodobých observačních sledováních. Některá mají randomizované uspořádání (CATIE) [23]. Tato sledování jsou jednoroční i delší a probíhají v podmínkách běžné klinické praxe většinou bez vstupních nebo vylučovacích kritérií a bez omezení farmakoterapie.
V České a Slovenské republice je v současné době realizován mezinárodní projekt e-STAR (Electronic Schizophrenia Treatment Adherence Registry). Jedná se o postmarketingovou studii adherence k léčbě injekčním risperidonem s dlouhodobým účinkem. Studie e-STAR probíhá jako sledování v běžných klinických podmínkách. Podrobný popis protokolu studie uvádíme v jiné publikaci [24].
Cílem studie je prospektivně v průběhu 24 měsíců zhodnotit postupy při léčbě schizofrenie se zaměřením na klinickou účinnost a na výsledky dlouhodobé léčby injekčním risperidonem s dlouhodobým účinkem (RIS inj.) v podmínkách běžné klinické praxe. Získaná retrospektivní data umožňují porovnat výsledky léčby RIS inj. s předchozí antipsychotickou léčbou jeden rok před převedením pacienta na injekční dlouhodobě působící formu terapie.
Celkem bylo do studie e-STAR v České republice (ČR) a ve Slovenské republice (SR) zařazeno 1262 nemocných s diagnózou schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy. Průběžné výsledky, které jsou obsahem tohoto článku, jsou zpracovány pro skupinu 511 nemocných, kteří byli sledováni nejméně 18 měsíců (tab. 2). Ve vstupních kritériích byly oba národní soubory srovnatelné, s výjimkou relativně vyššího podílu nemocných léčených pro schizoafektivní poruchu v českém souboru. Všechna prozatímní hodnocení jsou vztažena k 18 měsícům léčby RIS inj.
          Kliknutím obrázek zvětšíte
Nejčastějším důvodem převedení na terapii RIS inj. byla nedostatečná adherence nemocných k předchozí antipsychotické léčbě (46,6 % v ČR; 47,4 % v SR). Druhým nejčastějším důvodem byl nedostatečný klinický účinek předchozí léčby (29,7 % v ČR; 24,1 % v SR).
Adherence byla ve sledovaném souboru vysoká a umožnila vysokou míru udržení nemocných na léčbě RIS inj. po dobu 18 měsíců (96,1 % v ČR a 99,1 % v SR). Pouze u 13 nemocných byla v průběhu 18 měsíců léčba RIS inj. ukončena. Dávkování RIS inj. zůstalo u významné části nemocných v 18. měsíci léčby na dávce 25 mg (67 % v ČR; 50 % v SR).
Podíl nemocných hospitalizovaných při jednoroční léčbě RIS inj. statisticky významně poklesl ve všech srovnatelných obdobích před zahájením léčby (p < 0,001, McNemarův test), viz graf 1.

Kliknutím obrázek zvětšíte




V zrcadlovém 12měsíčním srovnání došlo při léčbě RIS inj. rovněž ke statisticky významné redukci počtu dní hospitalizace na jednoho pacienta (p < 0,001).
V průběhu jednoročního sledování (tato doba umožňuje zrcadlové srovnání s obdobím léčby před převedením na léčbu RIS inj.) bylo hospitalizováno 49 nemocných (9,6 %). V průběhu jednoho roku před léčbou RIS inj. bylo hospitalizováno 181 pacientů (35,4 %). Sledování klinického stavu škálou CGI (Clinical Global Impression) ukázalo po 8 měsících léčby RIS inj. statisticky významné zlepšení v porovnání se stavem při prvním podání RIS inj. (p < 0,001, párový T-test). Na počátku sledování před zahájením léčby RIS inj. byla většina nemocných v obou národních souborech klasifikována v rozmezí „středně těžce – těžce nemocný". Po 18 měsících léčby se klasifikace posunula do rozmezí „velmi lehce – středně těžce nemocný".
V průběhu 18měsíční léčby RIS inj. byl snižován počet nemocných, kterým byl RIS inj. podáván v kombinaci s jinými antipsychotiky. Při počátku sledování byl v obou národních souborech podáván RIS inj. v monoterapii celkem 112 nemocným (21,9 %). Na konci 18měsíčního sledování byl RIS inj. v monoterapii podáván 335 pacientům (65,6 %), viz graf 2. Statisticky významně bylo redukováno použití anticholinergik, stabilizátorů nálady a benzodiazepinů jako přídatné medikace.

Kliknutím obrázek zvětšíte




V celém hodnoceném souboru byl zaznamenán statisticky významný pokles frekvence výskytu sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a násilného jednání již ve třetím měsíci léčby RIS inj. a dále při všech dalších kontrolních vyšetřeních v porovnání se vstupním vyšetřením (p < 0,02 – p < 0,001; McNemarův test).
V průběhu 18měsíční léčby RIS inj. se statisticky významně zlepšily sociální schopnosti v obou národních souborech. Průměrné skóre na škále GAF (Global Assessment of Functioning scale) se zvýšilo o 22 bodů (směrodatná odchylka = 17,8). Nemocní v obou souborech byli na počátku sledování hodnoceni jako „závažně postižení" s průměrnou hodnotou 51,3 (SD = 15,5). Po 18 měsících léčby bylo průměrné skóre na škále GAF na úrovni „mírného postižení" při průměrné hodnotě 73,3 (SD = 14). Vzestup průměrného skóre byl statisticky významný (p < 0,001; párový T-test).

Závěr
Non-adherence je častou příčinou relapsu a nepříznivého průběhu psychotického onemocnění. Prevence relapsu schizofrenie zůstává velkou výzvou v psychiatrii. Zlepšení v této oblasti příznivě ovlivní morbiditu, mortalitu a kvalitu života a sníží přímé a nepřímé náklady na léčbu schizofrenie. Depotní antipsychotika mohou zajistit významně nižší počet relapsů a rehospitalizací. Přesto je tato forma antipsychotik podávána méně než 20 % pacientů se schizofrenií. Hlavní výhodou depotních antipsychotik před perorální medikací je lepší zabezpečení adherence k léčbě a možnost dobré kontroly léčby lékařem [9].
Dlouhodobě působící risperidon v injekční formě je dobře tolerované a účinné antipsychotikum [11]. Je vhodnou alternativou léčby zvláště u částečně adherentních, relabujících pacientů a nemocných, kteří perorální léčbu odmítají. Projekt e-STAR v předběžných výsledcích po 18měsíční léčbě injekčním risperidonem s dlouhodobým účinkem prokazuje jeho dobrou retenci, klinickou účinnost a snášenlivost. Ve sledované skupině nemocných snížila tato léčba potřebu hospitalizací a byl redukován počet nemocných léčených kombinacemi antipsychotik. Léčba injekčním risperidonem s dlouhodobým účinkem umožnila redukovat další přídatnou psychofarmakologickou medikaci.
Studie e-STAR je podporována společností Janssen-Cilag.

Seznam použité literatury

  • [1] Švestka J, et al. Psychofarmaka v klinické praxi. Praha, Grada, 1995.
  • [2] Patel MX, David AS. Why aren’t depot antipsychotics prescribed more often and what can be done about it? Advances in Psychiatric Treatment 2005; 11: 203–213.
  • [3] Lam YWF, Velligan DI, DiCocco M, et al. Comparative assessment of antipsychotic adherence by concentration monitoring, pill count and self-report. Schizophr Res 2003; 60: 313.
  • [4] Leucht S, Heres S. Epidemiology, clinical consequences, and psychosocial treatment of nonadherence in schizophrenia. J Clin Psychiatry 2006; 67 (suppl. 5): 3–8.
  • [5] Raboch J, Anders M, Praško J, Hellerová P. Psychiatrie. Doporučené postupy psychiatrické péče II. Praha, Infopharm, 2006.
  • [6] Glazer WM, Kane JM. Depot neuroleptic therapy: An underutilized treatment option. J Clin Psychiatry 1992; 53: 426–433.
  • [7] Chue P. Risperidone long-acting injection. Expert Rev Neurotherapeutics 2003; 3: 435–446.
  • [8] Gilmer TP, Dolder CR, Lacro JP, et al. Adherence to treatment with antipsychotic medication and health care costs among Medicaid beneficiaries with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004; 161: 692–699.
  • [9] Kane JM, Aguglia E, Altamura AC, et al. Guidelines for depot antipsychotic treatment in schizophrenia. European Neuropsychopharmacology 1998; 8: 55–66.
  • [10] Kane JM. Strategies for improving compliance in treatment of schizophrenia by using a long-acting formulation of an antipsychotic: clinical studies. J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl. 16): 34–40.
  • [11] Chue P, Eerdekens M, Augustyns I, et al. Comparative efficacy and safety of long-acting risperidone and risperidone oral tablets. European Neuropsychopharmacology 2005; 15: 111–117.
  • [12] Fleischhacker WW, Eerdekens M, Karcher K, et al. Treatment of schizophrenia with long-acting injectable risperidone: A 12-month open-label trial of the first long-acting second-generation antipsychotic. J Clin Psychiatry 2003: 64: 1250–1257.
  • [13] Taylor D, Paton C, Kerwin R. Prescribing guidelines, 9th edition. London, Informa, 2007.
  • [14] Bloch Y, Mendlovic S, Strupinsky S, et al. Injections of depot antipsychotic medications in patients suffering from schizophrenia: Do they hurt? J Clin Psychiatry 2001; 62: 855–859.
  • [15] McEvoy JP. Risks versus Benefits of different types of long-acting injectable antipsychotics. J Clin Psychiatry 2006; 67 (suppl. 5): 15–18.
  • [16] Kane JM. Review of treatments that can ameliorate nonadherence in patiens with schizophrenia. J Clin Psychiatry 2006; 67 (suppl. 5): 9–14.
  • [17] Laux G, Heeg B, van Hout BA, Mehnert A. Cost and effects of long-acting risperidone compared with oral atypical and conventional depot formulation in Germany. Pharmacoeconomics 2005; 23 (suppl. 1): 49–61.
  • [18] De Graeve D, Smet A, Mehnert A, et al. Long-acting risperidone compared with oral olanza-pine and haloperidol depot in schizophrenia: a Belgian cost-effectiveness analysis. Pharmacoeconomics 2005; 23 (suppl. 1): 35–47.
  • [19] Schooler N. Relapse prevention and recovery in the treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 2006; 67 (suppl. 5): 19–23.
  • [20] Adams CE, Fenton MKP, Quiraishi S, et al. Systematic meta-review of depot antipsychotic drug for people with schizophrenia. Br J Psychiatry 2001; 179: 290–299.
  • [21] Tiihonen J, Walhbeck K, Lönnqvist J, et al. Effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide cohort of patients in community care after first hospitalisation due to schizophrenia and schizoaffective disorder: observational follow-up study. BMJ 2006; 333: 224–230.
  • [22] Nasrallah HA, Duchesne I, Mehnert A, et al. Health-related quality of life in patiens with schizophrenia during treatment with long-acting, injectable risperidone. J Clin Psychiatry 2004; 65: 531–536.
  • [23] Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 1209–1223.
  • [24] Tůma I, Pečeňák J, Mohr P, et al. Risperdal Consta – dlouhodobě působící injekce v léčbě schizofrenie a schizoafektivní poruchy: předběžné 12měsíční výsledky projektu e-STAR v České a Slovenské republice. Čes a slov Psychiat 2008; 104: 59–67.
  • [25] Tauscher J, Jones C, Remington G, et al. Significant dissociation of brain and plasma kinetics with antipsychotics. Molecular Psychiatry 2002; 7: 317–321.

Sdílejte článek

Doporučené