Duálně působící antidepresiva

Článek nejprve krátce uvádí historii vývoje antidepresiv. Duálně působící antidepresiva jsou relativně novou skupinou. Patří k nim inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tj. venlafaxin, milnacipran a duloxetin. Jsou uvedeny jejich farmakodynamické vlastnosti, farmakokinetika, účinnost a profil vedlejších účinků. SNRI jsou srovnány s nejčastěji předepisovanými antidepresivy, selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). SNRI vedou v léčbě depresivní poruchy častěji než SSRI k remisi, jsou účinnější u závažných depresí a některé studie naznačují i rychlejší nástup účinku. Jejich snášenlivost je podobná jako v případě SSRI. Jsou uvedeny i další indikace SNRI, tj. prolomení farmakorezistence, úzkostné poruchy, bolestivé syndromy včetně bolesti v rámci depresivní poruchy a léčba deprese u somatických onemocnění. Krátce je zmíněno další duální antidepresivum mirtazapin, zástupce skupiny noradrenergních a specifických serotoninergních antidepresiv (NaSSA), pro něž platí ve srovnání se SSRI v podstatě totéž co pro SNRI.

Náhodný objev antidepresiv (AD) znamenal nejen nesmírný pokrok v léčbě, ale také podnět pro výzkum možných příčin depresivní poruchy. Byla formulována monoaminová hypotéza deprese, která přes řadu sofistikovaných změn zůstala základem pro vývoj dalších AD. Dostupnost nových, specifických a bezpečnějších AD vedla k přesunu diagnostiky a léčby deprese do ambulantní péče a na úroveň lékařů prvního kontaktu. Deprese se stala společensky akceptovatelnou chorobou.

Poněkud zjednodušeně lze říci, pomineme-li inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), že AD zvyšují dostupnost základních monoaminů dvěma způsoby – inhibicí jejich zpětného vychytávání a modifikací příslušných receptorů. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, noradrenalinu a/nebo dopaminu nebo obou uvedených látek (duální AD) mají velký význam teoretický i praktický. Jednotlivým neurotransmiterům se přičítá poněkud rozdílná funkce, a proto specifická AD umožňují cílenou léčbu deprese dle klinického obrazu a cílené ovlivnění reziduálních příznaků.

Podnětem pro vývoj duálních AD byly údaje o vyšší účinnosti kombinace serotonergně a noradrenergně působících AD, konkrétně fluoxetinu a desipraminu, ve srovnání s monoterapií a údaje o vyšší účinnosti klomipraminu než paroxetinu a citalopramu u závažných depresí [1, 2]. Od počátku 90. let, kdy vstoupila do klinické praxe první duální AD, bylo publikováno velké množství prací zabývajících se různými aspekty této nové skupiny AD. Přehledové práce o problematice duálních AD byly publikovány i v české odborné literatuře [3, 4].

Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)

Prezentují relativně novou třídou AD. Bazálním mechanismem účinku je inhibice zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA), odtud název SNRI (serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu). Patří sem venlafaxin, první dostupné léčivo z této nové skupiny, milnacipran a duloxetin. Čtvrtý SNRI, sibutramin, byl exkluzivně vyvinut pro léčbu obezity [5].

Farmakodynamika

Venlafaxin, milnacipran a duloxetin se liší v selektivitě zpětného vychytávání 5-HT a NA [6]. SNRI nevykazují žádnou nebo vykazují jen minimální afinitu k muskarinovým, histaminovým a a-adrenergním receptorům, a nemají proto řadu vedlejších účinků, které jsou limitujícím faktorem u nemocných léčených tricyklickými antidepresivy (TCA) nebo inhibitory monoaminooxidázy (IMAO).

In vitro má venlafaxin vysokou afinitu k 5-HT transportéru, milnacipran má dokonce vyšší afinitu k NA transportéru. Venlafaxin a duloxetin, na rozdíl od milnacipranu, mají nízkou afinitu k dopaminovému transportéru, což může být ve vyšších dávkách klinicky významné. Extracelulární hladiny monoaminů v mozku mohou být měřeny mikrodialýzou. Po podání SNRI bylo prokázáno zvýšení extracelulární koncentrace 5-HT a NA v různých oblastech mozku u různých animálních druhů. V lidském organismu inhibují SNRI vychytávání serotoninu v krevních destičkách a ovlivňují presorickou odpověď na tyramin (marker zpětného vychytávání NA) [5].

Pro klinickou praxi z těchto údajů vyplývá, že při léčbě venlafaxinem je při užití nižších dávek (přibližně do 150 mg denně) inhibice zpětného vychytávání 5-HT výraznější než NA; venlafaxin v nízkých dávkách působí obdobně jako SSRI. Milnacipran je naopak účinnějším inhibitorem zpětného vychytávání NA v jakékoli dávce, zatímco efekt duloxetinu je v tomto ohledu vyrovnanější.

Farmakokinetika

SNRI jsou po perorálním podání rychle absorbovány. Ve srovnání se SSRI mají relativně krátké vylučovací poločasy, v délce trvání od 4 hodin u venlafaxinu (vylučovací poločas jeho hlavního metabolitu O-desmethylvenlafaxinu, ODV, je 10 hodin), přes 8 hodin u milnacipranu do 12 hodin po podání duloxetinu. Po stabilizaci hladin jsou většinou podávány jednou denně. Aktivní metabolit venlafaxinu dosahuje 2–3krát vyšších hladin v krevní plazmě než mateřská látka [6]. U venlafaxinu a milnacipranu je nízká vazba na plazmatické proteiny. Udávaná rozmezí distribučního objemu jsou široká.

Většina psychotropních látek je metabolizována v játrech enzymatickým systémem cytochromu P-450. Kromě toho mohou AD některé z těchto enzymů inhibovat. Lékový metabolismus může být dále ovlivněn genetickým polymorfismem (pomalí a extenzivní, resp. ultrarychlí metabolizátoři). Genetická analýza důležitých metabolizačních enzymů je nyní dostupná v některých zemích včetně ČR [7].

Venlafaxin a duloxetin jsou metabolizovány izoenzymem CYP 2D6. Inhibice tohoto izoenzymu venlafaxinem je nižší než v případě některých SSRI, i když může být klinicky relevantní. Efekt duloxetinu je v tomto směru přibližně stejný jako u sertralinu. Pouze milnacipran je minimálně metabolizován a neinterferuje s cytochromem P-450, proto terapie tímto léčivem není provázena rizikem farmakokinetické lékové interakce [8].

Venlafaxin je kromě klasické formy dostupný v lékové formě s pozvolným uvolňováním (extended release form, ER). Potenciální výhody spočívají v prolongaci účinku a menší fluktuaci hladin. Toto může vést k lepší snášenlivosti a lepší compliance, což bylo potvrzeno ve dvojitě slepé placebem kontrolované studii [9].

Antidepresivní účinnost

Srovnání SNRI s ostatními antidepresivy

Duální AD mohou mít u některých pacientů vyšší účinnost než AD ovlivňující jeden neurotransmiterový systém díky komplementaritě serotonergního a nor-adrenergního systému. U všech byla prokázána v dávkách, které inhibovaly zpětné vychytávání obou neurotransmiterů, stejná účinnost jako u TCA; při srovnání se SSRI minimálně stejná, často však vyšší účinnost, zvláště u závažné deprese. Rozdíly nacházíme, zejména pokud hodnotíme dosažení remise, které je v současné době hlavním terapeutickým cílem. Léčba duálními AD vede k vyššímu výskytu remisí než terapie SSRI [8, 10, 11]. Nejvíce údajů máme k dispozici o léčbě venlafaxinem, který se používá v klinické praxi nejdelší dobu. I když některé jednotlivé studie neprokázaly superioritu SNRI [12, 13], většina metaanalýz a souhrnných prací ukazuje vyšší efekt SNRI. Částečně nesourodé údaje při srovnání s léčbou SSRI zřejmě souvisejí s heterogenitou souborů nemocných z hlediska závažnosti deprese, statutu nemocných (ambulantní versus hospitalizovaní pacienti), velikosti souborů a použitých dávek SNRI (viz tab. 1).

Z hlediska cílené aplikace je zajímavé, že na léčbu milnacipranem reagovali signifikantně lépe než na léčbu paroxetinem pacienti s výraznou bazální motorickou retardací [13].

Některé metodicky solidní studie naznačují i možnost rychlejšího nástupu účinku oproti placebu a některým TCA [14].

Vzájemné srovnání jednotlivých SNRI

Přímé srovnání jednotlivých látek ze skupiny SNRI nebylo zatím provedeno. V metaanalýze [15] publikovaných, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií za období 1996–2005 (celkem 8 studií, téměř 1800 pacientů) byl výskyt remisí a opovědí na léčbu při podávání venlafaxinu o 17,8 % a 24,4 % vyšší, resp. o 14,2 % a 18,6 % u pacientů léčených duloxetinem než u těch, kterým bylo podáváno placebo. Vzhledem k nevyváženému počtu pacientů léčených jednotlivými alternativami nebyly rozdíly v účinnosti terapie venlafaxinem a duloxetinem statisticky signifikantní. V recentní systematické analýze [16] došli autoři k závěru, že venlafaxin vykazuje vyšší účinnost než duloxetin v léčbě závažné deprese.

Vedlejší účinky

Srovnání SNRI s ostatními antidepresivy

Nepřítomnost afinity k muskarinovým, histaminovým a a₁-adrenergním receptorům limituje vedlejší účinky SNRI. Jsou obecně lépe snášeny než TCA (méně anticholinergních účinků) a tolerovány přibližně stejně dobře jako SSRI (viz tab. 1). Dosavadní údaje naznačují, že SNRI mají s výjimkou venlafaxinu méně sexuálních vedlejších účinků než SSRI [17].

Vzájemné srovnání jednotlivých SNRI

Obecně všechny SNRI mají obdobný profil vedlejších účinků. Venlafaxin je považován za nejhůře tolerovaný SNRI, v bezpečnostním profilu dominuje kombinace vysokého výskytu serotonergních vedlejších účinků (nauzea, sexuální dysfunkce, syndrom z odnětí) s výskytem hypertenze. Duloxetin a milnacipran jsou lépe tolerovány a jsou prosty kardiovaskulární toxicity.

Nejčastější je nauzea, vyskytuje se nepatrně častěji při užívání venlafaxinu a duloxetinu, méně v terapii milnacipranem, ale chybí přímé srovnání v ekvivalentních účinných dávkách. Podávání vyšších dávek venlafaxinu je spojeno se vzestupem diastolického krevního tlaku (incidence 2,2 % při podávání dávek do 200 mg/den a 5,1 % při podávání dávek vyšších). Při podávání milnacipranu se pouze dysurie vyskytovala významně častěji než při podávání TCA nebo SSRI [3, 18].

V poslední době se dostává do popředí zájmu kognitivní dysfunkce u depresivní poruchy. Ve dvojitě slepé, placebem kontrolované studii u 12 zdravých dobrovolníků neměla dávka 100 mg milnacipranu [19] vliv na řízení motorového vozidla a opakované podání milnacipranu nemělo ve srovnání s placebem žádný vliv na kognitivní funkce dobrovolníků [20].

Fatální případy byly popsány při úmyslné i neúmyslné intoxikaci venlafaxinem, samotným i v kombinaci s jinými léčivy, často po projevech serotoninového syndromu [5].

Nové indikace

Prolomení farmakorezistence

Farmakorezistence je v terapii deprese závažným problémem. Nejčastěji se setkáváme s nemocnými, kteří byli neúspěšně léčeni SSRI. Pokud volíme změnu AD, nabízí se kromě převedení na další SSRI a AD s jiným mechanismem účinku záměna za AD s širším mechanismem účinku. K těmto lze řadit klasická TCA a duální AD. Převedení na léčbu SNRI je úspěšné u 30–60 % léčených [21].

Úzkostné poruchy

SNRI jsou úspěšné v léčbě celého spektra úzkostných poruch, efekt je srovnatelný se SSRI. V této indikaci se opět uskutečnilo nejvíce studií s venlafaxinem; jako dostačující se jeví dávka 150 mg denně [22]. Nejčastějším aktivním komparátorem byl paroxetin. Byla publikována řada kontrolovaných studií s venlafaxinem v léčbě generalizované úzkostné poruchy, sociální úzkosti (sociální úzkostné poruchy), panické poruchy a obsedantně-kompulzivní poruchy [22–25].

Bolest (včetně bolesti v rámci depresivní symptomatologie)

Pro analgetický efekt je důležitý 5-HT i NA, proto jsou SNRI v této indikaci účinné. Ve dvojitě slepých kontrolovaných studiích byl venlafaxin v terapii neuropatické bolesti různého původu účinnější než placebo [26–28] a stejně účinný jako imipramin [28]. Venlafaxin také signifikantně lépe než SSRI ovlivnil tělesné příznaky spojené s depresí včetně různých vágních, špatně lokalizovaných bolestí [29]. V léčbě fibromyalgie byl signifikantně úspěšnější ve srovnání s placebem milnacipran [30] i duloxetin [31]. Duloxetin se ukázal jako účinné léčivo v terapii diabetické neuropatické bolesti [32, 33] a jeho použití v této indikaci je v ČR již schváleno. Také se úspěšně uplatňuje v léčbě stresové močové inkontinence (zvyšuje kvalitu života nemocných [34]), zřejmě proto, že vede ke zvýšené aktivaci uretrálního sfinkteru [35].

Deprese u somatických onemocnění

Je obecně akceptováno, že SSRI jsou pro svoji dobrou snášenlivost a bezpečnost preferovanými AD při depresi doprovázející somatická onemocnění. Ukazuje se, že SNRI budou další vítanou alternativou [36].

Noradrenergní a specifická serotoninergní antidepresiva (NaSSA)

K duálním AD řadíme dále mirtazapin. Je zatím prvním v klinické praxi dostupným zástupcem skupiny NaSSA (noradrenergic and specific serotonergic antidepressants). Zvyšuje noradrenergní neurotransmisi blokádou a₂-adrenoreceptorů (autoreceptorů) a neurotransmisi 5-HT dvěma mechanismy: stimulací a₁-adrenoreceptorů (umístěných na tělech serotoninergních neuronů) a blokádou a₂-heteroreceptorů. Dále blokuje receptory 5-HT₂ a 5-HT₃. Z farmakokinetických parametrů má na rozdíl od SNRI relativně vysokou vazbu na plazmatické proteiny a dlouhý vylučovací poločas.

Mirtazapin je také dostupný ve formě rychle rozpustných tablet (orally disintegrating formulation, SolTab). Výhodou je, že se rozpouští na jazyku, není tedy nutno tabletu zapíjet vodou a má příjemnou chuť. To znamená zvýšení pohodlí pro nemocného a podporu compliance [37].

O antidepresivním účinku NaSSA platí v podstatě totéž co v případě SNRI, tj. stejná účinnost jako u TCA a lepší nebo minimálně stejná účinnost jako SSRI včetně dosažených odpovědí a remisí a možnosti rychlejšího nástupu účinku [38].

Mirtazapin se liší od SNRI profilem vedlejších účinků. Nejčastěji způsobuje sedaci, přírůstek hmotnosti a sucho v ústech. Naopak nevede k sexuálním obtížím a zlepšuje spánek včetně jeho kvality [39, 40].

Mirtazapin je často používán k ovlivnění insomnie i u nemocných bez depresivní poruchy a je úspěšně zkoušen (podobně jako SSRI) u poruch afektivity doprovázejících somatická onemocnění [41]. Novou zajímavou indikací může být zvracení, což souvisí s antagonismem 5-HT₃-receptorů [42]. V malé sérii kazuistik byl mirtazapin účinný v léčbě rezistentního těhotenského zvracení. Neměl žádný vliv na průběh gravidity a matkám se narodily zdravé děti [43].

Závěr

Duální AD jsou charakterizována zvýšením dostupnosti 5-HT a NA blokádou jejich zpětného vychytávání (SNRI) nebo navíc modulací jejich receptorů (NaSSA). V některých případech mohou být výhodnější než AD ovlivňující pouze jeden neurotransmiterový systém. Ve srovnání se SSRI jsou účinnější v léčbě depresivní poruchy a stejně účinná v léčbě úzkostných poruch. Na rozdíl od SSRI jsou účinná v léčbě bolesti. Předběžné údaje naznačují možnost využití i v dalších indikacích. Drobné rozdíly ve farmakodynamickém profilu a farmakokinetice jednotlivých duálních AD se mohou promítat především do rozdílů ve snášenlivosti.

Podpořeno Výzkumným záměrem MSMT 0021622404.