EMPA-REG OUTCOME. Důkaz, že populace pacientů s diabetem se mění

Souhrn:
Ve studii EMPA-REG OUTCOME snížilo užívání empagliflozinu u pacientů hodnotu glykovaného hemoglobinu, hmotnost a krevní tlak. Snížila se také mortalita a výskyt srdečního selhání. U pacientů léčených empagliflozinem nedošlo přes snížení krevního tlaku k poklesu rizika cévních mozkových příhod. Výsledky studie EMPA-REG OUTCOME nabízejí k ověření hypotézu, že pacienti s dlouhotrvajícím diabetem 2. typu léčení inzulinem jsou při intenzifikaci léčby diabetu ohroženi srdečním selháním. Prevencí může být intenzivní léčba diuretiky. Taktéž je nutné ověřit bezpečnost empagliflozinu z hlediska rizika vzniku cévních mozkových příhod.

Key words:
type 2 diabetes – empagliflozin – cardiac insufficiency – EMPA-REG OUTCOME study – stroke.

Summary:
Empagliflozin lowered glycated hemoglobin, weight, and blood pressure in the study EMPA-REG OUTCOME. At the same time, empagliflozin decreased mortality and the incidence of heart failure. The risk of stroke in patients treated with empagliflozin did not drop despite blood pressure decrease. Results of the study EMPA-REG Outcome offer to test the hypothesis that patients with long standing type 2 diabetes treated with insulin are at risk of heart failure during diabetes therapy intensification. Preventive measures may include an intensive treatment with diuretics. It is also necessary to verify the safety of empagliflozin in terms of the risk of stroke.

Úvod

Naše okolí, makrosvět, se chová spíše analogově než digitálně. Prakticky všechny jevy a skutečnosti mají charakter spíše škálový než digitální (ano/ne). Statistika se snaží tuto skutečnost uchopit, zpracovat a vyjádřit v pravděpodobnostní podobě, zavést diskriminační hodnoty – kdy pravda ještě platí a kdy již neplatí. Jestliže vědecké hodnocení pokusu přinese výsledek, který je statisticky významný na hladině p = 0,05, považujeme tento výsledek za přesvědčivě platný a rozdíl za významný. Jedná se však o pravděpodobnost, takže tento výsledek lze také interpretovat tak, že při stech opakováních zjistíme tento významný rozdíl v 95 případech, kdežto v pěti případech bude výsledek trochu jiný – pravděpodobně.

Hranice hladiny významnosti 0,05 je podložena robustním matematickým aparátem. Jak ale hodnotit situaci, která se objevila po zveřejnění prvních výsledků UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [1]. Intenzivní léčba diabetes mellitus 2. typu neovlivnila incidenci akutního infarktu myokardu (IM), p = 0,052; připomínám, že jde o srovnání s konzervativní léčbou, která se intenzifikovala pouze při glykemii nalačno s hodnotou glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) vyšší než 15 mmol/l. Nazíráno exaktně, rozdíl nebyl statisticky významný. Při pohledu na graf zobrazující lineární závislost mezi incidencí IM a hodnotou HbA_1c však bylo zřejmé, že výsledek je nevýznamný proto, že se nepodařilo stávající léčbou dosáhnout většího rozdílu v hodnotě HbA_1c, než je 0,9 %. Významnost se změnila po přepočtu na rozdíl 1 % HbA_1c, jak je i prezentováno v originálním abstraktu práce (jedná se ale již o derivovaná data). Pokud by bylo intenzivní léčbou dosaženo rozdílu 1 % HbA_1c oproti konzervativnímu přístupu, naprosto přesvědčivě by se prokázalo, že léčba diabetu antidiabetiky snižuje riziko vzniku IM, cévní mozkové příhody (CMP) a mortalitu statisticky významně.

Od doby publikace UKPDS je jen otázkou víry, jestli zlepšení kompenzace diabetu snižuje riziko vzniku IM, nebo ho nesnižuje. U populace léčené inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) a statiny již podobný důkaz nikdo neposkytne. Tato léčba snižuje riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací tak masivně, že prakticky znemožňuje prokázat v horizontu očekávané doby dožití jedince, jestli je normální glykemie dosažená antidiabetickou léčbou bez hypoglykemií prevencí ischemické choroby srdeční, nebo není.

Statistika je úhelným kamenem vědecké medicíny, tedy medicíny založené na důkazech. Je základem stále nedoceněných úspěchů současné medicíny. Avšak ani velmi kvalitní a sofistikované statistické metody nám neposkytnou správný výsledek v případě, že výchozí data, zadání pro statistika, postrádají základní klinické pochopení problému, nebo když statistické zadání nerespektuje logiku klinické medicíny.

Jedním z takovýchto typických výsledků je závěr nejrozsáhlejší metaanalýzy hodnotící velké množství klinických studií [2]. V abstraktu této metaanalýzy je uvedeno: „Overall, glucose‑lowering drugs or strategies increased the risk of heart failure compared with standard care (RR 1,14, 95% CI 1,01–1,30; p = 0,041)“. Statisticky bezchybné zpracování zahrnuje studie hodnotící glitazony (typickým nežádoucím účinkem je zadržování tekutin), studie, v nichž je jedinou intervencí životospráva, stejně jako rozličné studie provedené u populace v časovém rozpětí 30 let. Co nám tato metaanalýza přinese z praktického hlediska? Nepochybně hodně citací autorům.

Zkušenosti z klinické praxe mě přesvědčily, že vývoj nemocí a jejich komplikací má v sobě jistou logiku návaznosti. Například v populaci s vysokou incidencí IM a CMP lze očekávat také vysokou kardiovaskulární mortalitu. Pokud ovlivníme etiopatogenetický faktor – aterosklerózu, mělo by dojít jak ke snížení incidence infarktů (srdečních i mozkových), tak ke snížení kardiovaskulární mortality. Jestliže nějakým způsobem snížíme v této populaci kardiovaskulární mortalitu bez současného snížení rizika vzniku infarktů, objevili jsme jakýsi „bypass“ – nový rizikový faktor, který by měl být identifikován a pak cíleně intervenován. Právě proto předpokládám, že výsledky klinických studií mají mít také jistou logiku. A pokud ji nenalézám, snažím se najít vysvětlení, které je podnětem k navržení hypotéz. Ty pak mohou být kýmkoli ověřovány, potvrzovány nebo vyvraceny. Toto představuje hlavní hybný impuls vývoje vědy i medicíny. Právě nekonzistentnost výsledků studie EMPA‑REG OUTCOME [3] mě vedla k zamyšlení, které předkládám odborné veřejnosti k diskusi.

Primární složený cílový ukazatel

Studie EMPA‑REG OUTCOME měla stanovený primární složený cílový ukazatel – zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin, IM a CMP (tzv. MACE). Primárně byla hodnocena populace „intention‑to‑treat“ (ITT, podle léčebného záměru); pro tuto populaci byl výsledek nepochybně statisticky významný (p = 0,0389). Nebylo tomu tak u populace „on‑treatment“ (OT, v době léčby; p = 0,0839) ani u populace hodnocené podle protokolu (p = 0,0519) (graf 1).

Při podrobnějším pohledu na složený cílový ukazatel je zřejmé, že rozhodující vliv na jeho hraniční statistickou významnost mělo snížení kardiovaskulární mortality (graf 2) [3]. To je rozhodující a pozitivní nález, který může posunout léčbu pacientů s diabetes mellitus k lepším výsledkům. Naopak snížení rizika vzniku nefatálního IM bylo nevýznamné – numericky vyjádřeno o 13 % (poměr rizik, hazard ratio – HR: 0,87; interval spolehlivosti, confidence interval – CI: 0,70–1,09; p = 0,2189). Riziko vzniku CMP bylo zvýšeno numericky o 24 %, což je nález zasluhující podrobnější rozbor, jemuž se věnuji dále. Interval spolehlivosti pro tuto komplikaci byl 0,92–1,67, což vyžaduje podle stanoviska amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) zvýšenou ostražitost a doporučení postmarketingového sledování [4].

Z velikosti podílu jednotlivých složek cílového ukazatele na celkovém výsledku je zřejmá nevyváženost. Je jisté, že jediným reálným přínosem aktivní léčby je snížení mortality. Tento nález není v souladu s předpokladem, že kardiovaskulární mortalita je vrcholem pyramidy, v jejímž základu je vyšší incidence typických kardiovaskulárních příhod – IM a CMP. Z řady klinických studií, které hodnotily vliv léčby statiny, je známo, že účinek této léčby se začíná projevovat až po půl roce [5,6]. Současně se křivky popisující kumulativní incidenci primárního cílového ukazatele po dobu tří až čtyř let od sebe rozbíhají. Kumulativní incidence cílových ukazatelů ve studii EMPA‑REG OUTCOME ale vykazuje prudký nárůst v placebové větvi v období okolo 12. týdne. V dalším průběhu pak rozdíl zůstává přibližně stejný. Tímto se analogově vnímaný tvar křivky popisující kumulativní incidenci příhod v placebové větvi liší od tvaru křivky ve všech velkých diabetologických studiích, které byly v poslední době publikovány [7–9]. Za všechny studie uvádíme graf 3 ze studie PROactive [10]. Naproti tomu velmi podobný, přesně lineární průběh má kumulativní křivka incidence příhod ve větvi s aktivní medikací ve studii EMPA‑REG OUTCOME.

Zarážejí mě dvě skutečnosti. První je zřetelná, graficky vyjádřená odlišnost průběhu. Druhou je změna rychlosti, s níž přibývaly kardiovaskulární komplikace v placebové větvi v období okolo 12. týdne. Matematicky by bylo možné tuto změnu vyjádřit pomocí derivace, pokud by byla k dispozici původní data. Na první pohled je ale zřejmé, že v ohraničeném časovém úseku přibývaly kardiovaskulární komplikace v placebové větvi rychleji. Nemohu tvrdit, že je tento jev statisticky významnou fluktuací. Může se jednat stejně tak pouze o náhodnou odchylku. Ale nabízí se možnost souvislosti se změnou léčby v placebové větvi, která byla povolena po 12. týdnu léčby. V tomto okamžiku mohu pouze spekulovat s cílem vytvořit hypotézu, která by byla testovatelná.

Přestože EMPA‑REG OUTCOME byla studie dvojitě zaslepená, bylo možné rozpoznat, komu je podávána aktivní léčba. Podle průběhu křivek popisujících vývoj hodnot HbA_1c je zřejmé, že po léčbě empagliflozinem došlo k razantnímu zlepšení kompenzace (průměrně o 0,7 % HbA_1c). Toto zlepšení bylo tak zřetelné, že i bez povědomí o tom, komu je podávána aktivní léčba, byli zkoušející jistě vedeni k intenzifikaci léčby v placebové větvi (což umožňoval protokol). Tato intenzifikace byla mohutná, protože na rozdíl od všech předchozích velkých publikovaných prospektivních studií se křivky vyjadřující průběh průměrné hodnoty HbA_1c během celé doby sledování sbíhají. Současně je zřejmý horizontální průběh v placebové větvi (takovýto průběh byl zaznamenán pouze ve studiích ACCORD a ADVANCE) a pozvolný vzestup ve větvi s aktivní léčbou. Pozvolný vzestup odpovídá nativní progresi diabetu 2. typu. Předpovídatelné důsledky intenzifikace, při které byl často používán inzulin (v placebové větvi stoupl podíl osob léčených inzulinem během studie z 52 % na 63,5 %, nárůst o 50 % větší v porovnání s aktivní léčbou), jsou dva – vyšší riziko hypo­glykemie a zadržování tekutin [11].

Samozřejmě, že vjem z grafického vyjádření nemusí odpovídat skutečnosti, neboť při převodu hodnocení do grafické podoby může dojít k jistému zkreslení. Jedinou odpověď, jestli vše je, nebo není v pořádku, může samozřejmě přinést pečlivá analýza reálných výsledků. Ale odlišnost od grafů publikovaných v ostatních studiích je natolik očividná, že je namístě požadavek podrobné analýzy. Ta může objasnit, jaké příhody zodpovídají za zrychlení růstu incidence kardiovaskulárních komplikací.

Incidence cévních mozkových příhod

Primární analýza pro populaci ITT poukázala na možné závažné riziko – zvýšení pravděpodobnosti vzniku CMP v aktivně léčené větvi. Numericky vyjádřeno, bez statistické významnosti je navýšení v aktivní větvi o 24 % oproti placebu. Pro další podrobnou analýzu byla zvolena populace „on‑treatment“ (pro připomenutí – v této populaci nesnížilo podávání empagliflozinu riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací hodnocené s použitím složeného cílového ukazatele). Ukázalo se totiž, že část CMP (ne velká, ale statisticky významná) se vyskytla u populace s již ukončenou aktivní léčbou. Proto byla provedena analýza pro kombinovanou incidenci fatálních a nefatálních CMP v populaci OT. Výsledek této analýzy je neutrální (HR: 1,04; CI: 0,78–1,40; p = 0,7849).

Jistě lze nalézt důvody, proč by mohla léčba osmotickým diuretikem zvyšovat riziko vzniku CMP u pacientů vyššího věku trpících pokročilým diabetem, u nichž lze předpokládat autonomní neuropatii se sklonem k ortostatické hypotenzi akcentované při hypohydrataci. V originální publikaci autoři upozorňují, že léčba byla provázena zvýšením hodnoty hematokritu. Jistě také lze nalézt důvody, proč by tato léčba naopak měla riziko snížit – podávání empagliflozinu ve studii snížilo systolický krevní tlak v průběhu první poloviny studie průměrně minimálně o 4 mm Hg. Ale v této skutečnosti spatřuji současně další rozpor výsledků studie. Správně by měla léčba empagliflozinem snížit incidenci CMP minimálně o 11 % [12].

I statistické hodnocení by mělo být konzistentní. Pro hodnocení populace ITT bylo zjištěno statisticky významné snížení MACE aktivní léčbou a současně bylo doloženo numericky zvýšené riziko vzniku CMP o 24 %, které bude vyžadovat další sledování a zkoumání. Pro hodnocení populace OT nebyl nalezen statisticky významný vliv aktivní léčby na MACE, ale současně byl vliv léčby na riziko CMP numericky neutrální. Pro oba případy však platí, že snížení krevního tlaku by mělo snížit riziko vzniku CMP.

Příčiny ovlivnění mortality

Průkaz ovlivnění mortality léčbou empagliflozinem je významným nálezem, který zasluhuje nejvyšší pozornost a jistě bude milníkem v přípravě dalších doporučených postupů pro léčbu pacientů s diabetem ohrožených vysokým kardiovaskulárním rizikem.

Z tab. 1 (podle tabulky S v dodatku originální publikace) vyplývá, že hlavní podíl na snížení kardiovaskulární mortality mělo snížení počtu náhlých úmrtí a úmrtí souvisejících se srdeční nedostatečností (počty fatálních CMP neodpovídají zcela počtům, které lze derivovat z tabulky S6 v téže publikaci, což je zjištění, které nedovedu vysvětlit).

Empagliflozin je velmi účinné osmotické diuretikum. Může tento účinek pomoci objasnit snížení rizika úmrtí v uvedených kategoriích? Soudím, že ano. Ale také si myslím, že nejdůležitější informací, která ze zjištění vyplývá, je skutečnost, že pacienti s dlouhodobým průběhem diabetu léčení v nadpoloviční většině inzulinem jsou nemocní, kteří mají „subklinické srdeční selhávání“. Je to vulnerabilní skupina osob, která v důsledku diabetické kardiomyopatie vykazuje zejména diastolickou dysfunkci, má minimální kardiální rezervu a je „podléčena“ diuretiky. Ve studii bylo diuretiky léčeno pouze 42,2 %, resp. 43,7 % osob. Je to jistě neočekávaný výsledek aplikace medicíny založené na důkazech. Pro diuretika (thiazidy a furosemid) není k dispozici mnoho důkazů, které by opravňovaly k tvrzení, že jejich užívání snižuje mortalitu. Proto tato léčiva nejsou zařazena mezi látky, které prokazatelně snižují mortalitu (např. statiny). Obecně panuje přesvědčení, že se jedná o symptomatickou léčbu. Nicméně veškerá data byla získána v dřívější době, kdy byli pacienti jiní. Typickým kandidátem pro léčbu furosemidem byl symptomatický nemocný po několika prodělaných IM s významnou systolickou dysfunkcí levé komory srdeční. Thiazidy se nepoužívaly z důvodu obav z diabetogeního účinku (z větší části zprostředkovaného navozeným deficitem draslíku). Délka přežití nemocných závisela v téže době na jiných faktorech než na tom, zdali jim bylo, či nebylo podáno diuretikum. Očekávaná doba dožití těchto pacientů byla velmi krátká, a opět, zřejmě limitovaná jinými, významnějšími faktory.

V současné době má většina nemocných s diabetem a s dlouhým průběhem nemoci diastolickou dysfunkci. Je to křehký stav, v němž jakákoli objemová zátěž, zejména při intenzifikaci léčby inzulinem (která vede k zadržování sodíku; snížením glykemie se snižuje osmotická diuréza navozená glykosurií) nebo sulfonylureou (jejíž účinek je zprostředkován zvýšením sekrece endogenního inzulinu), může demaskovat subklinickou kardiální insuficienci s neblahými důsledky pro pacienta. Rovněž pacienti, kteří byli zavčas léčeni invazivně pro akutní IM (STEMI), mají významně nižší výpadek funkce levé komory srdeční, než tomu bylo v minulosti po „transmurálním“ dokonaném IM. Jen ze zkušenosti mohu říci, že mezi jedinci hospitalizovanými na naší klinice se nyní pouze sporadicky nacházejí pacienti přijatí pro akutní levostrannou srdeční slabost zapříčiněnou primárně poruchou systolické funkce levé komory srdeční. Před třiceti lety byl naopak příjem takovýchto nemocných na denním pořádku.

Pacienti s diabetem, obzvláště ti s delším průběhem nemoci, kteří jsou léčeni inzulinem, vykazují vysoké riziko vzniku hypoglykemických příhod, z nichž významná část není rozpoznávána [13]. Hypoglykemie ale nepříznivě ovlivňuje inotropii myokardu. To může být dalším patofyziologickým mechanismem vysvětlujícím klinický výsledek studie. Skutečnost, že zaznamenaný počet hypoglykemií se v obou větvích nelišil, považuji za irelevantní, a to právě z důvodu vysokého rizika nerozpoznaných hypo­glykemických příhod.

Významný nález snížení mortality přímo vybízí k přehodnocení účinku thiazidových diuretik (osobně se přimlouvám za chlorthalidon) u výše uvedené skupiny osob a k testování navržené hypotézy. První krok již byl učiněn. Pilotní retrospektivní analýza dat pojištěnců Všeobecné zdravotní pojišťovny České republiky (VZP ČR) z reálné klinické praxe ukazuje, že pacienti ve věku 70–80 let předléčení hydrochlorothiazidem, u nichž se zahajuje léčba inzulinem, mají významně nižší riziko úmrtí v porovnání s těmi, kterým nebyl před zahájením inzulinové léčby podáván hydrochlorothiazid [14] (graf 4).

Porovnání populací

Při diskusích o výsledcích studie EMPA‑REG OUTCOME jsem zaznamenal následující názor: pokud by navržené vysvětlení výsledků studie bylo pravdivé, pak gliptiny a inzulin glargin ve studiích hodnotících jejich kardiovaskulární bezpečnost vlastně kardiovaskulární riziko zvyšují. Je to myšlenkový „kotrmelec“ – jestliže standardní léčba ve studii EMPA‑REG OUTCOME kardiovaskulární riziko zvyšuje, pak pokud jsou jiná, klinickými studiemi prověřovaná antidiabetika v porovnání s touto léčbou non‑inferiorní, jsou vlastně rizikovější než empagliflozin.

Pokusím se vysvětlit, v čem spatřuji zásadní nedorozumění, na kterém je postavena takováto konstrukce. V jednotlivých studiích se totiž jedná o naprosto odlišné populace. Podle analýzy databáze VZP ČR mají v České republice nejnižší mortalitu osoby s diabetem léčené perorálními antidiabetiky. Naopak nejvyšší mortalita je zaznamenávána u osob, které jsou léčeny pouze inzulinem [15] (graf 5). Nejnižší mortalita znamená jistě u pacientů s diabetem i nejnižší kardiovaskulární riziko. Z grafu jasně vyplývá, že mortalita osob léčených pouze perorálními antidiabetiky je prakticky shodná s mortalitou věkem odpovídající populace České republiky netrpící diabetem. Ani zdaleka tedy není pravda, že tito jedinci s diabetem mají až čtyřikrát vyšší riziko úmrtí, což se traduje po generace. A vyšší mortalitu pacientů léčených inzulinem nezpůsobuje primárně inzulin, ale skutečnost, že diabetes trvá delší dobu a dlouhá expozice všem rizikovým faktorům spjatým s diabetem zvyšuje primárně riziko úmrtí.

V současnosti je z hlediska ovlivnění kardiovaskulárního rizika u komplikací podmíněných primárně aterosklerózou velmi obtížné prokázat skutečný klinický přínos jakékoli léčby. Týká se to populace s minimálním reziduálním rizikem (s normotenzí léčenou inhibitory ACE, statiny; při koncentraci LDL cholesterolu < 1,8 mmol/l). Soudím, že účinek empagliflozinu se zřetelně projevil právě proto, že do studie byla zahrnuta nejrizikovější populace pacientů s diabetem, jejíž riziko bylo v dané chvíli zapříčiněno jinými faktory než aterosklerózou. Ve studii ORIGIN byla přibližně třetina osob s prediabetem, ve studii TECOS bylo léčeno inzulinem pouze 22,9 %, resp. 23,5 % osob a ve studii SAVOR‑TIMI 53 to bylo 41,2 %, resp. 41,6 % osob [7–9]. Spekuluji také o tom, že výsledky již probíhajících studií CANVAS a DECLARE nebudou tak přesvědčivé (populace není tak riziková).

Dovolím si připojit ještě jednu úvahu. Pokud je hypotéza o různé rizikovosti populací v různých studiích správná, je třeba přemýšlet o tom, jak různý vliv na riziko srdečního selhání měla prakticky stejná prevalence použití diuretik ve studii TECOS (41 % shodně v placebové větvi i ve větvi s aktivní léčbou) a ve studii EMPA‑REG OUTCOME (42,2 % v placebové větvi a 43,7 % ve větvi s aktivní léčbou). Jeví se mi jako oprávněný předpoklad, že právě nedostatečné využití potenciálu diuretik vytvořilo prostor pro tak překvapivý výsledek studie. Současně impuls snížení hodnoty HbA_1c v aktivní větvi studie TECOS nebyl tak intenzivní, takže úprava medikace v placebové větvi nebyla tak výrazná.

Pokud je populace „málo riziková“, proč neléčit deriváty sulfonylurey? Protože deriváty sulfonylurey (pravděpodobně vyjma gliclazidu) výrazně urychluje vyhasínání sekrece inzulinu a zkracuje tak dobu, než je nutné podávat exogenní inzulin, což je v běžné klinické praxi vždy provázeno poměrně dlouhým obdobím neuspokojivé kompenzace. Pro pacienta to znamená „přestup“ z „nízkorizikové“ do „vysokorizikové“ skupiny (je‑li výše uvedený předpoklad správný).

Rád bych zdůraznil, že inzulin je v uvedené hypotéze ukazatelem zvýšeného kardiovaskulárního rizika, nikoli jeho vlastní příčinou. Proto nelze uvedené závěry vztahovat na časnou léčbu např. bazálním nebo prandiálním inzulinem.

Hypotézy vhodné k testování

Studie EMPA‑REG OUTCOME je dle mého názoru cenná tím, že kromě vlastních výsledků a skutečnosti, že po delší době je opět „o čem diskutovat“, současně přímo vybízí k postulování nových hypotéz. Pokusím se některé navrhnout:

• Podávání thiazidových diuretik snižuje kardiovaskulární riziko spojené s manifestací srdečního selhání (popřípadě riziko komplikací) u starších pacientů s delším průběhem diabetu 2. typu léčených inzulinem, zejména v situaci, kdy je léčba antidiabetiky intenzifikována.
• V běžné klinické praxi mohou glifloziny u pacientů se sníženou schopností hradit běžným příjmem tekutin osmoticky navozenou diurézu za přítomnosti autonomní neuropatie zvýšit riziko vzniku nefatální CMP.
• Intenzifikace léčby antidiabetiky u starších pacientů s delším průběhem diabetu 2. typu léčených inzulinem může vyvolat manifestaci srdeční insuficience se zvýšeným rizikem maligních arytmií a úmrtí.

V dalším případě se již nejedná o hypotézu – uvítal bych Kaplanovy–Meierovy křivky pro kumulativní incidenci CMP a IM izolovaně, stejně jako kumulativní analýzu jednotlivých příhod, k nimž došlo u pacientů v placebové větvi v období od 10. do 20. týdne studie, a porovnání s průměrnou incidencí během studie.

Interpretace výsledků v klinické praxi

Pro klinickou praxi má zásadní význam interpretace výsledků. Pokud bez dalšího objasnění přijmeme závěr abstraktu práce jako východisko pro interpretaci, dopustíme se dvou chyb. První chybou bude nepřípustné zevšeobecnění a druhá povede k poškození pacientů.

Závěr originálního abstraktu zní: „Patients with type 2 diabetes at high risk for cardiovascular events who received empagliflozin, as compared with placebo, had a lower rate of the primary composite cardiovascular outcome and of death from any cause when the study drug was added to standard care.“ Po přečtení této věty bychom měli být ve střehu. Dojem, že se jedná o studii, jejíž výsledek platí pro všechny pacienty s diabetem 2. typu, neodpovídá tak docela výsledku. Výsledek totiž platí pouze přesně pro ty pacienty, kteří byli do studie vybráni podle vstupních kritérií. A těmi jistě nebyli všichni pacienti s diabetem 2. typu. Všiml si toho i R. A. DeFronzo, jeden ze zakladatelů moderní diabetologie [16], který ve svém komentáři zdůrazňuje, že výsledky studie platí pro populaci starších pacientů s kardiovaskulární příhodou v anamnéze (tedy v sekundární prevenci) a s delším průběhem diabetu (a já dodávám: léčených z více než 50 % inzulinem). DeFronzo uvádí, že není k dispozici žádný důkaz, který by umožňoval generalizovat výsledky na celou populaci pacientů s diabetem 2. typu – tedy že glifloziny jsou skvělými léčivy právě a pouze pro ty pacienty, kterým mohou pomoci. Nic více a nic méně. S tímto závěrem vřele souhlasím.

Je velmi obtížné si představit, že všichni lékaři, kteří budou předepisovat glifloziny, budou podrobně studovat studii EMPA‑REG OUTCOME. Obvykle vyjdou ze zkrácených informací, které se postupně budou v hojné míře objevovat v odborném tisku. Většina informací bude podsouvat zkratkovitou představu, že empagliflozin snižuje mortalitu všech pacientů s diabetem (v souladu se závěrem abstraktu). Pokud lékaři tuto interpretaci přijmou, dalším předpokládaným krokem bude zafixování zkreslené informace, která časem přeroste v přesvědčení, že empagliflozin má být podáván každému pacientovi s diabetem 2. typu. Rizika spojená s plošným užíváním tohoto silného a účinného osmotického diuretika nejsou malá. V běžné klinické praxi se mohou mnohem výrazněji projevit účinky jak příznivé, tak i nepříznivé.

Mé úvahy mě vedou k jiné interpretaci, která ale – a to zdůrazňuji – nijak nezpochybňuje statistický rozdíl v mortalitě ani přínos léčby empagliflozinem. Podle mého názoru je správná interpretace následující: U pacientů s diabetem 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem (s anamnézou kardiovaskulárních komplikací) léčených inzulinem je empagliflozin (glifloziny obecně) antidiabetikem volby při racionální indikaci zlepšení kompenzace diabetu. V jiných situacích je empagliflozin postaven na roveň ostatním novým skupinám antidiabetik. Pokud bychom přijali interpretaci výsledků, kterou nabízím, bude empagliflozin indikován přesně u těch pacientů, u nichž by mohl snížit nejen glykemii, ale i riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin.

Glifloziny, včetně empagliflozinu, považuji za velmi dobrou skupinu antidiabetik. Jsem přesvědčen, že jsme povinni hledat možnosti jejich nejlepšího využití s cílem minimalizovat jejich nežádoucí účinky a maximalizovat příznivé dopady. Velmi by mne mrzelo, kdyby jejich osud kopíroval osud rosiglitazonu, který byl nejprve nadšeně přijat, poté odsouzen jednou metaanalýzou, zavržen a zakázán a posléze, po revizi metaanalýzy (ukázalo se, že první nebyla správná a výsledky neodpovídaly skutečnosti), bylo jeho používání opět povoleno. Kdo si ale dnes na tuto molekulu vzpomene? Správně měla být určena primárně pro pacienty s inzulinorezistencí, nikoli pro všechny pacienty s diabetem 2. typu bez rozdílu. Pak by nám v portfoliu léčiv zůstala a více by pomáhala než škodila…