Esmolol – jeho postavení v současné klinické praxi

Esmolol je betablokátor s velmi rychlým nástupem účinku a krátkým poločasem působení, s vysokou b1-selektivitou, bez vnitřní sympatomimetické a membrány stabilizující (lokálně anestetické) aktivity. Je určen pro intravenózní aplikaci. Esmolol je vhodný především v emergentních situacích pro kontinuální léčbu tachykardií, tachyarytmií a hypertenze při hemodynamické nestabilitě a vyšším riziku nežádoucích nebo nadměrných účinků betablokátorů. Možnost přesné titrace potřebné dávky a krátký poločas působení předurčují esmolol také pro perioperační léčbu.

Úvod

 Betablokátory jsou tradičním pilířem kardiovaskulární farmakoterapie. Jsou vy-
užívány pro svůj bradykardizující, antiarytmický a antihypertenzní efekt. Snižují metabolické nároky srdce, zlepšují plnění levé komory a subendokardiální prokrvení myokardu. Při akutních onemocněních s hemodynamickou nestabilitou s rizikem či přítomností atak bradyarytmií, těžšího srdečního selhání nebo bronchospasticity není podávání většiny betablokátorů možné. Cestou k překonání těchto úskalí je vysoká b1-selektivita a krátký poločas působení, tedy přesná a rychlá titrovatelnost potřebného účinku. Takové vlastnosti nabízí esmolol (obr. 1).

Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti

 Esmolol hydrochlorid je vysoce kardioselektivní betablokátor. b1-selektivita je udávána hodnotou 1 : 34–43. V terapeutických dávkách nemá esmolol vnitřní sympatomimetickou aktivitu. Nemá také membránově stabilizační vlastnosti, nepůsobí tedy lokálně anesteticky.

• snižuje srdeční frekvenci při sinusovém rytmu v klidu i při zátěži,
• prodlužuje dobu zotavení sinoatriálního uzlu, • zpomaluje vedení ze sinusového do atrioventrikulárního uzlu (prodlužuje interval PQ, respektive PR),
• zpomaluje atrioventrikulární vedení bez zpomalení v Hisově svazku a Purkyňových vláknech,
• prodlužuje funkční refrakterní periodu síní a komor,
• má negativně inotropní účinek, ale poměr mezi kardiodepresivitou a ostatními hemodynamickými a elektrofyziologickými efekty je velmi příznivý, • snižuje arteriální krevní tlak.

Farmakokinetické vlastnosti

 Kinetika esmololu je u zdravých dospělých lineární. Poločas distribuce esmolol hydrochloridu je jen přibližně 2 minuty. Distribuční objem je 3,4 l/kg.

Plazmatické koncentrace jsou úměrné dávce. Nástup maximálního účinku je velmi rychlý. Po podání vysycovacího bolusu 500 µg/kg a následném kontinuálním i.v. podávání se objevuje efekt do 2 minut a maximálního efektu a vyrovnaného stavu je dosaženo z 90 % již během 5 minut. Bez podání nasycovacího bolusu je maximálního účinku dosaženo během 15 minut a rovnovážné krevní koncentrace je dosaženo do 30 minut. Požadovaný farmakologický účinek je docilován postupným zvyšováním rychlosti kontinuálního venózního podávání. K urychlení maximálního efektu jakékoliv vyšší dávky je vždy možné přidat vysycovací bolus.

Také odeznění efektu esmololu je velmi rychlé. Název esmolol je odvozen od charakteristické ester-methylové vazby zodpovědné za kardioselektivitu a její rychlá hydrolýza je zodpovědná za velmi krátký poločas působení. Poločas eliminace je přibližně 9 minut (4–16 minut). Plné odeznění betablokády nastává do 18–30 minut po zastavení léčby. Do 30 minut také esmolol není detekovatelný v krvi.

Esmolol hydrochlorid je metabolizován esterázami erytrocytů na kyselý metabolit a methanol. Množství produkovaného methanolu je podobné jako při jeho běžné endogenní produkci. Méně než 2 % esmololu jsou vylučována v nezměněné formě ledvinami. Kyselý metabolit je vylučován také ledvinami. Poločas jeho vylučování je 3,7 hodiny. Betablokující aktivita kyselého metabolitu je ale 1500krát nižší než aktivita esmololu [4]. Metabolismus esmololu proto prakticky není závislý na renálních a jaterních funkcích a v terapeutickém dávkování je lineární. Esmolol hydrochlorid je z 55–60 % vázán na proteiny lidské plazmy. Kyselý metabolit je vázán z 10 %.

Kinetika esmololu u dětí je podobná kinetice u dospělých. Byla však pozorována velká interindividuální variabilita [1, 2, 5, 6].

Indikace a klinické zkušenosti

Esmolol je indikován k relativně krátkodobé léčbě akutních stavů zejména s výraznější oběhovou nestabilitou nebo s rizikem nežádoucích účinků betablokády [7, 8], tab. 1.

Příznivý hemodynamický dopad může mít esmolol v každé situaci s neadekvátní sinusovou tachykardií, například při sepsi [9]. Ještě výraznější příznivý efekt přináší v rychlé a přitom bezpečné kontrole komorové frekvence u pacientů s fibrilací nebo flutterem síní [10]. Ve vysokém procentu je účinný v léčbě dalších supraventrikulárních tachyarytmií s výjimkou preexcitačních syndromů, při kterých je stejně jako ostatní betablokátory kontraindikován [11]. Při zpomalení srdeční frekvence zlepšuje plnění levé komory a subendokardiální prokrvení. Průvodní negativně inotropní efekt je v takových situacích buď pouze přechodný, nebo se v konečném klinickém obraze vůbec neprojeví. Stabilizace membrán a zvýšení fibrilačního prahu je podkladem antiarytmického působení.

Při akutních koronárních syndromech provázených vyšší srdeční frekvencí snižuje esmolol stejně jako ostatní betablokátory mortalitu, výskyt maligních arytmií a velikost ischemického ložiska. Jeho výhodou je ale bezpečnost podání při nižším krevním tlaku nebo riziku rychlého přechodu tachykardie do bradykardie či bradyarytmie zejména při infarktech spodní stěny [12, 13]. Proto lze u akutních koronárních syndromů s výhodou využít esmolol i v přednemocniční péči, kdy kvůli obavě z nežádoucích účinků není indikovaný betablokátor často podán.

K léčbě emergentních hypertenzních stavů je esmolol předurčen svým ultrakrátkým poločasem působení a výbornou titrovatelností účinku. Ze stejných důvodů je betablokátorem první volby při peroperační potřebě kontroly komorové frekvence a krevního tlaku. Omezení hypertenzní a tachykardické reakce zejména u osob s onemocněním srdce snižuje výskyt ischemií myokardu [14, 15]. V léčbě pooperační hypertenze vedl esmolol ve srovnání s nitroprusidem k menšímu poklesu saturace O2 [16]. Při operaci porevmatických srdečních vad snížilo podání esmololu před obnovením zastavené srdeční akce výrazně počet komplikací včetně fibrilace komor [17]. Bolusy 100 mg až 200 mg esmololu jsou přínosné k překonání krátké excesivní stresové tachykardické a hypertenzní reakce po intubaci, při úvodní incizi nebo naopak časně pooperačně po extubaci. Při intrakraniálních operacích a časně po jejich ukončení bývá hypertenzní reakce také velmi krátká. Proto je krátkodobě působící esmolol v léčbě těchto stavů výhodnější než v řadě zemí dominantně užívaný labetalol [18, 19].

Novou indikací pro využití esmololu je potřeba krátkodobého zpomalení srdeční frekvence k provedení koronární CT angiografie.

Kontraindikace

 Mezi absolutní kontraindikace esmololu patří stejně jako u ostatních betablokátorů šokový stav, závažnější bradykardie a bradyarytmie (závažné poruchy vodivosti atrioventrikulárního uzlu a atrioventrikulární blok 2. nebo 3. stupně bez zajištění kardiostimulací), tachyarytmie při syndromu preexcitace (s rizikem zablokování pomalé dráhy a navozením rezistentní tachyarytmie), feochromocytom bez současné léčby alfablokátorem, dekompenzovaný bronchospastický stav, těžší metabolická acidóza a přecitlivělost na esmolol hydrochlorid nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Opatrnosti je třeba při jakékoliv hypotenzi, srdečním selhání, bradykardii či bradyarytmii, vazospastické angině pectoris, poruše periferní cirkulace typu Raynaudova syndromu, anamnéze bronchiálních spasmů, diabetu mellitu s tendencí k hypoglykemiím a psoriáze.

Těhotenství a kojení

 Použití esmololu v těhotenství a při kojení není doporučováno jako běžný léčebný postup. Reprodukční studie byly provedeny pouze na zvířecích modelech. Ukázaly určitou možnost nežádoucích účinků. Studie u lidí nebyly provedeny. Pouze na základě farmakologických vlastností je nutno počítat v pozdějších fázích těhotenství s vedlejšími účinky na plod a novorozence (s hypotenzí, bradykardií a hypoglykemií). Betablokátory také snižují placentární průtok. Potencionální přínos u těhotných žen v emergentních situacích, ve kterých je esmolol užíván především, může však vyvážit eventuální rizika. Pokud je léčba esmololem nutná, je třeba monitorovat uteroplacentární průtok krve.
Není jasné, zda esmolol proniká do mateřského mléka. Podobně jako u těhotných vzhledem k pravděpodobnému užití jen v emergentních situacích přínos pro matku pravděpodobně vyváží potencionální riziko při kojení. Navíc je v takové situaci kojení málo pravděpodobn

Nežádoucí účinky

 Všechny nežádoucí účinky jsou rychle reverzibilní po snížení dávky nebo přerušení léčby. Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem je hypotenze. Při zvyšování dávky je popisován TK nižší než 90/50 mm Hg až u 25 % léčených. Symptomatická hypotenze (nejčastěji s pocitem závratě a pocení) se vyskytuje jen ve 12 %. Lokální reakce při podávání do periferní žíly může být přítomna v 8 %. Bronchospasmus byl pozorován v 0,5–7 % při použití u nemocných bez respiračního onemocnění, ale i u nemocných léčených pro chronickou bronchopulmonální chorobu a astma. Dále jsou popisovány nauzea (7 %), slabost a ospalost (3 %) a vyskytnout se mohou též zmatenost, agitace, bolest hlavy, únava a zvracení (1–2 %) [1, 20].

Interakce

 Betablokátor esmolol a sympatomimetika (adrenalin, noradenalin, dopamin) působí samozřejmě protichůdně. Současné používání esmololu a antiarytmik I. třídy (např. propafenonu) nebo III. třídy (amiodaronu) může zvyšovat negativně inotropní efekt a zpomalovat atrioventrikulární vedení. Kombinace esmololu s digoxinem zvyšuje riziko bradyarytmie především prodloužením atrioventrikulárního vedení a zároveň může esmolol vést ke zvýšení hladiny digoxinu v krvi. Verapamil zvyšuje riziko bradykardie a hypotenze. Reserpin způsobující depleci katecholaminů zvyšuje výrazně riziko hypotenze. Kombinace esmololu s morfinem vede až ke 46% zvýšení plazmatických hladin esmololu. Esmolol může zvyšovat hypoglykemizující efekt inzulinu a perorálních antidiabetik. Esmolol prodlužuje klinicky nevýznamně trvání neuromuskulární blokády navozené sukcinylcholinem z 5 na 8 minut. Nesteroidní antirevmatika mohou lehce snižovat účinnost esmololu. Hypotermie plazmatickou koncentraci esmololu naopak zvyšuje [1].

Balení

 Esmolol je dodáván jako roztok v ampulích (Esmocard, Brevibloc) k přímé i.v. aplikaci s obsahem esmololu 100 mg/10 ml.
Toto balení může být využíváno jak pro intravenózní bolusovou léčbu, tak pro zahájení kontinuální léčby. Dále je k dispozici koncentrát (Esmocard 2500 mg/10 ml) pro přípravu infuzního roztoku. Chystán je prášek pro přípravu infuzního roztoku pro kontinuální intravenózní léčbu (Esmocard LYO 2500 mg). Koncentrát i lyofilizát o obsahu 2500 mg esmolol hydrochloridu je třeba před podáním naředit do objemu 250 ml fyziologickým roztokem nebo 5% glukózou tak, aby vznikl roztok o koncentraci 10 mg/1 ml, stejně jako u balení esmololu obsahující 100 mg/10 ml. Ředění má být prováděno až těsně před podáním. Otevřený přípravek je stabilní po dobu 24 hodin při teplotě 2–8 °C.

Dávkování a způsob podávání

 K řešení krátkodobých, především perioperačních projevů oběhové nestability může být esmolol podáván jednorázově bolusově v dávce 25–200 mg během 15–60 vteřin. Léčba protrahovanějších závažných stavů v intenzivní medicíně vyžaduje kontinuální intravenózní podávání. I kontinuální léčba může být zahájena vysycovacím bolusem 500 µg/kg podaným během 1 minuty, který urychluje nástup účinku esmololu. Volbu správné velikosti bolusu i následné kontinuální léčby podle hmotnosti usnadňuje dávkovací tabulka obsažená v každém souhrnu údajů o přípravku (tab. 2). Objem vysycovacích bolusů se pohybuje u nemocných s hmotností 40–140 kg v rozmezí 2–6 ml. Při velké obavě z intolerance esmololu může být vysycovací bolus menší. Po podání bolusu pokračuje léčba kontinuální udržovací dávkou 50 µg/kg/min (při velké obavě z nežádoucích účinků jen 25 µg/kg/min). Pokud tato dávka nevede k uspokojivému efektu, může být podán během 1 minuty stejný vysycovací bolus jako při zahájení léčby a poté kontinuální dávka navyšována o dalších 50 µg/kg/min až do maximální dávky 300 µg/kg/min. Navyšování dávky má smysl po dosažení ustáleného stavu po 5 minutách (s bolusem), respektive po 15 minutách (bez bolusů). V perioperační léčbě hypertenze byla úspěšně testována krátkodobá dávka až 500 µg/kg/min [21]. Naopak k řešení vysoké srdeční frekvence nejčastěji stačí dávky do 100 µg/kg/min. Při dávce 500 µg/kg/min může vést výrazný pokles tlaku k reflexní tachykardii, která převládne nad bradykardizujícím účinkem. Při potřebě podání esmololu po probouzení z anestezie je doporučováno podávat dávku 500 µg/kg/min po dobu 4 minut a poté dávku 300 µg/kg/min. Pokud je před kontinuální dávkou podán vysycovací bolus, je maximální farmakologický efekt zvolené dávky docílen do 4 minut po podání bolusu. Bez podání bolusu je maximálního efektu zvolené dávky dosaženo do 15 minut. Při nadměrném účinku zvolené dávky je třeba léčbu zastavit a po odeznění nežádoucího účinku je možné léčbu navrátit bez bolusu k předcházející tolerované dávce. Při docílení potřebného léčebného účinku a potřebě přechodu k podávání perorálního betablokátoru je doporučováno 1 hodinu po užití nového léku snížit dávku esmololu na polovinu a dále potom upravovat dávku podle klinické situace.
S léčbou po dobu delší než 48 hodin nejsou větší zkušenosti, ale nejsou známy žádné nepříznivé zkušenosti.

Léčba dětí a starších lidí

 U nemocných starších 65 let nebyly popsány žádné významné odchylky působení oproti mladší populaci. U dětí byla pozorována větší individuální variabilita efektu [22]. Zkušenosti z randomizovaných studií jsou však velmi limitované. Podávání esmololu proto není u dětí a mladistvých do 18 let doporučováno. Samozřejmě je esmolol možné použít při řešení emergentní situace a předpokladu zásadního přínosu.

Závěr

Esmolol je ideálním betablokátorem pro léčbu nemocných s akutním nestabilním stavem s potřebou bradykardizující, antiarytmické a antihypertenzní léčby. Výhodný je zejména při současném vyšším riziku nežádoucích účinků betablokátorů typu bradykardie, hypotenze, zhoršení srdečního selhání a bronchospasticity. Při rychlém nástupu účinku a ultrakrátkém poločasu působení lze účinek esmololu velmi citlivě titrovat a eventuální nežádoucí efekt rychle odeznívá. Díky esmololu lze betablokátory v případě potřeby podávat téměř všem nemocným.