Evropský konsenzus o vakcinaci u pacientů s roztroušenou sklerózou
Evropský výbor pro léčbu a výzkum roztroušené sklerózy (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, ECTRIMS) a Evropská akademie neurologie (European Academy of Neurology, EAN) si daly za cíl vytvořit konsenzus pro očkovací strategii u pacientů s roztroušenou sklerózou (RS). Cílem odborného evropského konsenzu je pomoci lékařům, pacientům, poskytovatelům zdravotní péče i tvůrcům zdravotní politiky v rozhodnutí a sjednotit postupy u nemocných s RS. Cílem imunizačních strategií v éře vysoce aktivních imunoterapií, které zasahují do přirozených imunitních pochodů, je předcházet infekčním rizikům u pacientů s RS.
V posledních letech došlo v managementu RS ke schválení řady vysoce účinných imunoterapií, které významně zlepšily prognózu pacientů s RS. Mechanismy účinku těchto léčiv zasahují do přirozených imunitních pochodů, zahrnují alteraci přesunu lymfocytů, narušení jejich replikace a depleci lymfocytů se záměrem ovlivnit negativní patogenetické procesy. Důsledkem těchto léčebných přístupů může být vyšší riziko infekčních onemocnění, riziko reaktivace latentních patogenů, zhoršení asymptomatických chronických infekcí či závažnější průběh běžných infekcí.
Léčebná strategie u každého pacienta by měla vybalancovat účinnost a možná rizika a zahrnovat rovněž soubor preventivních opatření k minimalizaci rizik.
Dokument se zabývá účinností, bezpečností očkování a vakcinační strategií u neléčených a léčených pacientů s RS. Pozornost je upřena rovněž na specifické subpopulace pacientů, jimiž jsou děti, senioři a těhotné ženy.
Jsou vakcíny spojeny se zvýšeným rizikem vyvolání exacerbací a/nebo zhoršení disability u pacientů s RS?
Shromážděná data nasvědčují tomu, že běžně podávané vakcíny, jako jsou vakcíny proti chřipce, tetanu nebo hepatitidě B, nezvyšují riziko exacerbací a/nebo progrese invalidity u pacientů s RS. Podobné výsledky byly pozorovány v případě BCG vakcinace. Dokument shrnuje, že u pacientů s RS s léčbou modifikující onemocnění (disease‑modifying therapy, DMT) nebo bez ní nejsou vakcíny spojeny se zvýšeným rizikem relapsů ani se zvýšeným rizikem invalidity. U pacientů s RS s DMT nebo bez ní přínos imunizace výrazně převažuje potenciální rizika. U pacientů léčených DMT lze bezpečně použít inaktivované vakcíny. Živé atenuované vakcíny lze bezpečně použít u pacientů s RS bez DMT nebo u těch, kteří dostávají imunomodulační léčbu interferony (IFN) nebo glatiramer acetátem (GA). Těmto vakcínám je třeba se vyhnout u pacientů, kteří jsou léčeni: dimetylfumarátem (DMF), teriflunomidem, modulátorem sfingosin‑1‑fosfátových receptorů (S1PR), natalizumabem, kladribinem, alemtuzumabem nebo monoklonálními protilátkami anti‑CD20.
Jsou u pacientů s RS bez předchozí léčby vakcíny stejně účinné jako v běžné populaci a jaká je účinnost vakcín u pacientů s RS léčených DMT?
U pacientů s RS bez DMT nebo těch, kteří dostávají IFN a GA, je ochrana dosažená po očkování podobná jako v běžné populaci. U pacientů s RS užívajících DMF, teriflunomid a natalizumab může být produkce protilátek ve srovnání s neléčenými pacienty nebo pacienty užívajícími IFN nižší, nicméně pacienti dosahují dostatečné séroprotekce. U osob s RS léčených modulátory S1PR a anti‑CD20 terapií je produkce protilátek nižší než u neléčených pacientů nebo pacientů užívajících IFN a dosažení séroprotekce po očkování může být nižší. O ochraně po očkování u pacientů léčených alemtuzumabem a kladribinem jsou k dispozici pouze omezená data. Vzhledem k mechanismu účinku lze očekávat sníženou séroprotekci až do dosažení úplné imunitní rekonstituce.
U pacientů léčených některou z imunosupresivních léčebných strategií (modulátory S1PR, anti‑CD20 monoklonální protilátky nebo alemtuzumab a kladribin před rekonstitucí) by měla proběhnout konzultace ohledně rizika snížené ochrany po očkování a nutnosti dodržovat další ochranné strategie proti možným infekcím.
Jaká je doporučená imunizační strategie u pacientů s RS před imunosupresivní léčbou, v jejím průběhu a po jejím skončení?
Zhodnocení stavu imunizace je doporučeno u všech pacientů s RS bez ohledu na počáteční terapeutický plán jako součást managementu onemocnění s cílem minimalizovat rizika. Poskytovatelé zdravotní péče by měli pacienty informovat o důležitosti imunizace a rizicích neočkování. Měly by být zváženy názory pacienta a jeho preference, včetně možnosti odmítnutí očkování. Pro každého pacienta by měl být definován personalizovaný očkovací plán (tab. 1).
Očkování by mělo být provedeno v čase diagnózy nebo v časných stadiích onemocnění, aby se předešlo budoucímu zpoždění zahájení léčby. Aby bylo možné definovat očkovací plán, je nezbytné zdokumentovat pacientovu minulou, současnou a (je‑li plánována) budoucí terapii, stanovit potřeby očkování na základě přirozené imunity pacienta, historie očkování a výsledků sérologických testů před očkováním (plané neštovice, spalničky/příušnice/zarděnky [measles, mumps, rubella, MMR], tetanus, hepatitida B a další infekce podle místních epidemiologických souvislostí).
Je třeba dodržovat specifické pokyny pro očkování podle pokynů pro předepisování každého přípravku DMT s ohledem na infekční rizika specifická pro léčbu, epidemiologické souvislosti a místní požadavky na imunizaci.
U pacientů s RS, u kterých došlo k relapsu, by měla být vakcinace v ideálním případě odložena až do klinického vyléčení nebo stabilizace.
Před předepsáním jakékoliv imunosupresivní léčby (DMF, teriflunomid, modulátory S1PR, natalizumab, kladribin, alemtuzumab nebo anti‑CD20 monoklonální protilátky) by měli lékaři u pacienta s RS znovu zhodnotit jeho vakcinační status.
U neléčených pacientů s RS nebo těch, kteří dostávají imunomodulační léčbu (IFN nebo GA) a kteří plánují zahájit jakoukoliv imunosupresivní léčbu (DMF, teriflunomid, modulátory S1PR, natalizumab, kladribin, alemtuzumab nebo monoklonální protilátky anti‑CD20), by mělo být načasování očkování upraveno: Inaktivované vakcíny lze podávat kdykoliv, ale ideálně alespoň dva týdny před zahájením léčby, aby byla zajištěna kompletní imunitní odpověď. Živé atenuované vakcíny by měly být podávány alespoň čtyři týdny před zahájením léčby, v případě okrelizumabu a alemtuzumabu šest týdnů před zahájením léčby. Pro pacienty s RS, kteří plánují zahájit jakoukoliv imunosupresivní léčbu, lze navrhnout zrychlená očkovací schémata (v případě potřeby a pokud jsou k dispozici). Živé atenuované vakcíny mohou být bezpečně použity u pacientů s RS bez DMT nebo u těch, kteří dostávají imunomodulační léčbu (IFN nebo GA). Kvůli potenciálnímu riziku rozvoje infekcí souvisejících s vakcínou by živé atenuované vakcíny ideálně neměly být používány u pacientů s RS užívajících DMF a natalizumab. Ve zcela výjimečných případech, jako je vysoké riziko infekce, je možné očkování živými oslabenými vakcínami zvážit, pokud potenciální riziko získání infekce převyšuje riziko rozvoje infekcí souvisejících s vakcínou. Kvůli potenciálnímu riziku rozvoje infekcí souvisejících s vakcínou je třeba se vyhnout živým atenuovaným vakcínám u pacientů s RS léčených DMF (pokud je absolutní počet lymfocytů < 800/mm3 – lymfopenie stupně 2 a 3), teriflunomidem, modulátory S1PR, monoklonálními protilátkami anti‑CD20 a v případě kladribinu a alemtuzumabu před rekonstitucí lymfocytů.
Pacienti s RS, kteří dostávají imunosupresivní léčbu a nejsou imunní proti spalničkám a/nebo viru varicella zoster (VZV), by měli být informováni, že v případě rizikové expozice spalničkám a/nebo planým neštovicím by měli okamžitě vyhledat lékařskou pomoc a měla by jim být nabídnuta postexpoziční profylaxe imunoglobuliny (Ig).
Pacientům s RS, kteří jsou léčeni anti‑CD20 imunosupresivní terapií každých šest měsíců, by měly být ideálně podány inaktivované vakcíny, pokud to klinická situace umožňuje, a to alespoň tři měsíce po posledním podání a 4–6 týdnů před další infuzí s cílem optimalizovat odpověď na vakcínu.
U pacientů s RS, kteří dostávají vakcíny před zahájením nebo během léčby imunosupresivními přípravky, je doporučeno:
U hepatitidy B, tetanu, spalniček, příušnic a planých neštovic měřit titry protilátek vyvolaných vakcínou optimálně v intervalu 1–2 měsíce po poslední dávce vakcíny, aby se ověřilo, zda se u nich vytvořila ochranná imunitní odpověď; u atenuovaných živých vakcín potvrdit sérologickou odpověď před zahájením imunosupresivní léčby; v případě nedostatečné odpovědi zvážit podání posilovací dávky vakcíny (u hepatitidy B se doporučuje kompletní přeočkování vakcínou s adjuvans nebo vakcínou s vysokou antigenní náloží).
Pacienti s RS, u kterých se po dvou kompletních očkovacích cyklech proti hepatitidě B neobjeví ochranná imunitní odpověď, by měli být informováni, že v případě rizikové expozice viru by měli okamžitě vyhledat lékařskou pomoc a měla by jim být nabídnuta profylaxe Ig.
U pacientů s RS, kteří dostávají krátkodobou pulzní léčbu vysokými dávkami kortikosteroidů, by mělo být podání živé atenuované vakcíny odloženo o jeden měsíc. V ideálním případě by mělo být také podání inaktivovaných vakcín odloženo o jeden měsíc, ale mohou být podány kdykoliv.
U pacientů s RS, kteří ukončí imunosupresivní terapii, mohou být inaktivované vakcíny podávány kdykoliv, nejlépe však po obnovení imunity s cílem maximalizovat odpověď na očkování. U živých atenuovaných vakcín by měl být dodržen bezpečnostní interval, který zajistí, že je splněna obnova imunity (tab. 2).
Doporučené očkování
Pokud není přítomna specifická kontraindikace, měli by dospělí pacienti s RS dostávat vakcíny zahrnuté v rutinním očkovacím schématu pro běžnou populaci. Pacienti s RS, zejména ti, kteří jsou kandidáty na imunosupresivní léčbu nebo imunosupresivní léčbu užívají, nebo pacienti s významným postižením by měli být každoročně očkováni proti chřipce podle obecných doporučení. Stejné doporučení platí i pro očkování proti pneumokokům, které by se mělo řídit obecným doporučením pro imunosupresi (podle pokynů platných v každé zemi). Při indikaci očkování proti pneumokokům je třeba vzít v úvahu také věk a/nebo komorbidity.
Dále mají být u pacientů s RS, kteří jsou kandidáty na imunosupresivní léčbu nebo jsou touto terapií léčeni, zváženy i jiné vakcíny s přísnějšími indikacemi:
- vakcína proti lidskému papilomaviru (HPV) u žen a mužů s RS, kteří mají být léčeni alemtuzumabem, modulátory S1PR, kladribinem nebo monoklonálními protilátkami anti‑CD20 a nebyli již dříve očkováni, nezávisle na jejich věku (v některých zemích mohou existovat omezení týkající se věku);
- rekombinantní vakcína proti herpes zoster u pacientů starších 18 let, u kterých je plánována léčba kladribinem, alemtuzumabem, modulátory S1PR, natalizumabem a monoklonálními protilátkami anti‑CD20 – přípravky, jejichž podávání je provázeno zvýšeným rizikem herpetických infekcí;
- očkování proti hepatitidě B u neimunních, vysoce rizikových pacientů, zejména těch, u nichž je plánována léčba anti‑CD20.
U členů domácnosti pacientů s RS, kteří dostávají imunosupresivní terapii, a u zdravotníků, kteří jsou s těmito pacienty v kontaktu, je doporučeno zvážit očkování proti chřipce, MMR a/nebo planým neštovicím v případě, že tyto osoby nejsou imunní vůči spalničkám a/nebo planým neštovicím (vakcinací nebo přirozenou imunitou) a pokud pacienti nejsou proti těmto infekcím dostatečně chráněni.
Jaká je doporučená očkovací strategie u dětských pacientů s RS?
U dětí s RS s DMT nebo bez ní přínos imunizace výrazně převažuje nad případnými riziky. Dokument doporučuje, aby byli poskytovatelé péče ostražití v udržování stavu očkování dětí podle místních pokynů pro očkování a dokončili očkování v ideálním případě před zahájením jakékoliv imunosupresivní terapie. V případě neočkovaných dětí nebo vynechaných dávek je doporučeno řídit se tzv. programem dohánění (catch‑up) podle místních směrnic.
Stejná obecná opatření a načasování s ohledem na DMT pro imunizaci u dospělých by se měla uplatňovat u dětských pacientů s přihlédnutím k povolenému věku pro podání každé vakcíny, jak je uvedeno v tabulce 1.
Jaká je doporučená očkovací strategie u těhotných žen s RS?
Uvádí se, že u těhotných žen s RS jsou inaktivované vakcíny bezpečné a mohou být podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství. Vakcínu proti chřipce lze aplikovat kdykoliv během těhotenství. Živé atenuované vakcíny jsou u těhotných žen s RS kontraindikovány z důvodu teoretického rizika infekcí plodu souvisejících s vakcínou.
U žen s RS ve fertilním věku by mělo být provedeno kompletní přezkoumání stavu očkování. V případě potřeby by měla být imunizace živými atenuovanými vakcínami dokončena alespoň jeden měsíc před otěhotněním, pokud neexistuje specifická kontraindikace. U těhotných žen s RS se doporučuje očkování, stejně jako u běžné populace, k prevenci potenciálních infekcí s vysokým dopadem na mateřskou a kojeneckou morbiditu a mortalitu. Těhotné ženy s RS by měly být očkovány inaktivovanou vakcínou proti chřipce v kterémkoliv trimestru na začátku chřipkové sezony.
Těhotným ženám s RS by mělo být doporučeno, aby absolvovaly očkování proti záškrtu, tetanu a černému kašli (Tdap) na konci druhého nebo během třetího trimestru těhotenství, nejlépe mezi 20. a 36. týdnem, aby byl umožněn co největší přenos protilátek z matky na plod. Toto očkování by mělo být provedeno během každého těhotenství bez ohledu na to, zda již byla dříve podána vakcína Tdap.
Těhotné ženy s RS by měly být vyšetřeny na průkaz imunity vůči zarděnkám a planým neštovicím a měly by být testovány na přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg). Ženy bez prokázané imunity vůči zarděnkám nebo planým neštovicím by měly být očkovány v poporodním období před zahájením DMT.
Načasování očkování po porodu by mělo být přizpůsobeno léčebným plánům, aby se dosáhlo rychlé ochrany a adekvátní odpovědi na vakcínu. Po porodu by měla být dokončena imunizace živou oslabenou vakcínou bez ohledu na kojení (kromě žluté zimnice) a 4–6 týdnů před zahájením imunosupresivní DMT. Inaktivované vakcíny lze aplikovat kdykoliv po porodu a během imunosupresivní léčby, ale v ideálním případě by měla být vakcinace dokončena alespoň dva týdny před zahájením imunosupresivní DMT.
U novorozenců, kteří byli vystaveni anti‑CD20 terapii během těhotenství nebo nějakou dobu před těhotenstvím, by měly být změřeny hladiny CD19‑pozitivních B buněk a aplikace živých oslabených vakcín (např. rotaviry) by měla být odložena do doby obnovení hodnot B buněk. U žen s RS, které kojí, jsou vakcíny považovány za bezpečné s výjimkou vakcíny proti žluté zimnici.
Jaká je doporučená očkovací strategie u starších osob s RS?
Starší lidé s RS, podobně jako běžná starší populace, by měli být informováni o vyšším riziku závažných infekcí a alterované imunitní odpovědi na očkování (tj. titr protilátek, diverzita protilátek, ochranná imunita).
Co se týče načasování, doporučených vakcín a preventivních opatření dle DMT, u starších pacientů s RS by měla být aplikována stejná obecná očkovací strategie jako u dospělé populace nemocných RS. U starších pacientů s RS je doporučeno jednou ročně očkování proti chřipce a dále podávání pneumokokových a inaktivovaných vakcín proti herpes zoster.
Jaká je doporučená očkovací strategie u pacientů s RS plánujících mezinárodní cestování?
Pacientům s RS s imunosupresivní terapií nebo bez ní mohou být aplikovány specifické cestovní inaktivované vakcíny, jako jsou očkovací látky proti hepatitidě A, hepatitidě B, vzteklině, japonské encefalitidě, kvadrivalentní meningokoková vakcína, vakcína proti choleře, klíšťové encefalitidě, poliomyelitidě a inaktivovaná vakcína proti tyfu bez ohledu na DMT, jsou‑li ohroženi vysokým rizikem expozice během cestování.
U pacientů s RS léčených imunosupresivní terapií jsou živé oslabené vakcíny, jako je očkovací látka proti žluté zimnici, břišnímu tyfu, horečce dengue, planým neštovicím a/nebo MMR, kontraindikovány.
Poskytovatelé zdravotní péče by měli s pacienty s RS co nejdříve prodiskutovat cestovní plány, zejména s těmi pacienty, kteří zahájí imunosupresivní léčbu.
Pacientům s RS, kteří plánují cestu do tropické nebo subtropické destinace, by mělo být doporučeno, aby konzultovali specializované pracoviště cestovní medicíny nebo odborníka na očkování v koordinaci se specialistou na RS za účelem specifického vyhodnocení a individuální indikace předcestovní imunizace s ohledem na poměr rizika a přínosu.
Poskytovatelé zdravotní péče by měli zvážit podrobnosti cesty z hlediska načasování a destinace, aby mohli před cestou poradit co nejlepší strategii imunizace. Očkování potřebné k cestování by mělo být zahájeno ideálně 2–3 měsíce před odjezdem. Zrychlená očkovací schémata lze použít (v případě, že jsou k dispozici).
U pacientů, kteří dostávají imunosupresivní terapii, by mělo být po vakcinaci provedeno sérologické vyšetření (u vakcín s cut‑off hodnotami protilátek, jako jsou hepatitida A, hepatitida B, vzteklina, tetanus a/nebo obrna) a v případě negativní odpovědi mohou být vyžadovány další posilovací dávky.
Poskytovatelé péče by měli diskutovat o rizicích/přínosech ukončení léčby z důvodu podání živé oslabené vakcíny pro cestování.
Shrnutí
Doporučení zahrnutá v tomto konsenzu jsou určena k vedení péče dle současného stavu vědění. Příčinou omezené evidence o účinnosti očkování je malý počet uskutečněných studií s omezenou velikostí vzorků a zahrnujících pouze některé vakcíny (hlavně chřipkové, pneumokokové a proti tetanu) a DMT. Navíc jsou všechny tyto studie založeny na výsledné imunogenicitě (protilátkové odpovědi) namísto infekčního onemocnění a závažnosti jeho průběhu jako hlavního výstupu a klinického korelátu. Kromě toho nebyly až na výjimky studovány buněčné imunitní reakce, které úzce korelují s účinností vakcíny.
V souvislosti s pandemií covidu‑19 bylo u pacientů s RS shromážděno velké množství důkazů o účinnosti a bezpečnosti různých typů vakcín proti SARS‑CoV-2, které mohou u těchto nemocných sloužit jako podklad i pro jiná očkování. Bylo zjištěno, že účinnost vakcinace koreluje s typem DMT (měřeno prostřednictvím humorální i buněčné odpovědi). Dosud sromážděné údaje o ochranném účinku těchto očkování na četnost a závažnost postvakcinačního onemocnění covid‑19 nám poskytnou prospektivní informace k lepšímu pochopení účinnosti očkování. Několik dostupných kazuistik poukázalo na potenciální zvýšení rizika první demyelinizační příhody nebo exacerbace onemocnění po očkování proti SARS‑CoV‑2, pozorované rovněž po přirozené infekci. Analýza větších kohort však dospěla k závěru, že očkování nezvyšuje krátkodobé riziko klinické reaktivace a že přínosy očkování převažují nad riziky.
Až bude k dispozici více důkazů o dlouhodobém dopadu nových vysoce účinných léků dostupných pro léčbu RS na riziko infekcí, může dojít ke změnám v doporučeních pro očkování. Navíc existují vakcíny v pokročilém stadiu vývoje s potenciální indikací u těchto pacientů.
Literatura
[1] Otero‑Romero S, Lebrun‑Frénay C, Reyes S, et al. European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and European Academy of Neurology consensus on vaccination in people with multiple sclerosis: Improving immunization strategies in the era of highly active immunotherapeutic drugs. Eur J Neurol 2023; 30: 2144–2176.