Extrakt z Ginkgo biloba EGb 761 v léčbě organických psychických poruch

Extrakt z Ginkgo biloba EGb 761 představuje směs mnoha aktivních látek s různými farmakologickými účinky, jejichž konečný efekt je synergický. EGb 761 působí nootropně, neuroprotektivně a hemoreologicky, dalším z účinků je vychytávání volných radikálů. Závěry mnoha klinických studií u pacientů s demencí nejsou zcela jednoznačné, ale většina výsledků vykazuje mírné až střední zlepšení kognice i zmírnění nekognitivních symptomů demence u nemocných léčených tímto přípravkem. Z toho důvodu je EGb 761 určen pro léčbu mírné kognitivní poruchy, mírné demence Alzheimerova typu, vaskulárních demencí a smíšených demencí.

Úvod

Extrakt z Ginkgo biloba patří k nejrozporuplnějším léčivům používaným pro léčbu organických psychických chorob, zejména těch, které jsou spojeny s poruchou kognitivních funkcí. Strom Ginkgo biloba (jinan dvoulaločný), z jehož listů je extrakt připravován, patří mezi nahosemenné rostliny jako jediný zástupce řádu jinanovitých. Strom pochází z jihovýchodní Asie, pěstuje se hlavně v Číně, Japonsku a Koreji, u nás i v Evropě je šlechtěn jako parková dřevina. Přestože se řadí mezi jehličnany, je to opadavý strom, který se vyznačuje mimořádnou odolností vůči mikroorganismům, škůdcům i jiným nepříznivým faktorům zevního prostředí. Exemplář jinanu přežil výbuch atomové bomby v Hirošimě.

Extrakt z listů této rostliny obsahuje mnoho farmakologicky účinných látek (odhaduje se, že až šedesát, ale některé účinné látky nebyly pravděpodobně ještě určeny).

Farmakologie EGb 761

Hlavní účinky EGb 761

K nejvýznamnějším účinkům EGb 761 patří:

• antioxidační účinky, které lze rozdělit na přímé vychytávání volných radikálů a nepřímé antioxidační účinky spočívající ve zvyšování aktivity antioxidačních enzymů – superoxiddismutázy, glutathion peroxidázy, katalázy a hemoxygenázy 1;
• ochranné působení na mitochondrie – snížení tvorby volných radikálů, úprava tvorby molekul adenosintrifosfátu;
• ovlivnění buněčného energetického metabolismu (souvisejícího s působením na mitochondrie);
• protizánětlivý účinek;
• vaskulární a reologické účinky – zlepšení hemodynamiky, mikrocirkulace;
• nepřímé snižování tvorby beta-amyloidu, omezování tvorby beta-amyloidových fibril;
• antiapoptotické účinky – snižování aktivity kaspáz;
• zvýšení tvorby některých neurotransmiterů v mozku;
• neuroprotektivní působení.

Za inaktivaci volných radikálů zodpovídají především ginkgo flavonové glykosidy. Ginkgolidy A, B, C zprostředkovávají především hemodynamický/hemoreologický účinek, inhibují faktor aktivující krevní destičky (platelet activating factor, PAF) blokádou receptorů pro tuto látku. Patofyziologické působení PAF ve svém důsledku zvyšuje agregaci trombocytů, poškozuje endotel cévní stěny a zvyšuje tvorbu leukotrienů. Terpenová ginkgolidová frakce EGb 761 má významný anti-PAF účinek. Z tohoto důvodu nelze vyloučit vzájemnou interakci s přípravky ovlivňujícími krevní srážlivost.

Bilobalidy zodpovídají především za neuroprotektivní účinek. Ginkgolidy a bilobalidy (terpenové trilaktony) působí zejména na mitochondrie. Bilobalidy v mitochondriích chrání před poškozením především komplexy I a III, snižují riziko ischemického postižení mitochondrií. Po podání EGb 761 dochází u zvířat ke zvýšení hipokampální neurogeneze a k fosforylaci jaderného faktoru CREB (cAMP response element binding protein), čímž se zvyšuje syntéza antiapoptotických faktorů. O kyselině 6-hydroxykynurenové se předpokládá, že je slabým antagonistou NMDA (N-methyl-D-aspartát) receptorů v mozku a takto působí proti toxickým účinkům nadměrného množství excitačních aminokyselin.

Po podání EGb 761 nastává zvýšení syntézy a uvolnění acetylcholinu a zvýšení počtu především nikotinových acetylcholinergních receptorů. V prefrontálním kortexu je zvyšována hladina dopaminu, dochází také ke zvýšení hladiny noradrenalinu. Nebyl prokázán vliv na hladiny serotoninu.EGb 761 má dobrou biologickou dostupnost v mozku, jeho koncentrace v různých oblastech mozku je rozdílná – nejvíce se koncentruje ve frontálním kortexu, striatu, hipokampu a cerebellu, v ostatních oblastech mozku je koncentrace nižší.

EGb 761 má vynikající bezpečnostní profil, u krys nebyla zjištěna toxicita ani při dávkování 10 g/l [1–3].
Farmaceutické společnosti používají různé extrakty a jako lék je registrován pouze extrakt EGb 761. Mnoho výrobců dodává extrakty z ginkga jako doplňky stravy, které mají jiný způsob schvalování než léčiva procházející podmínkami registrace Státního ústavu pro kontrolu léčiv. V současné době je přípravek EGb 761 zařazen do farmakoterapeutické skupiny N06DX02, ostatní léčiva proti demenci, a léčivé přípravky s obsahem EGb 761 nejsou hrazeny z veřejného zdravotního pojištění.

Klinické studie s EGb 761

Ve světě byla uskutečněna řada klinických studií s EGb 761 v léčbě demencí. První z nich většinou nebyly metodicky zcela čisté. Soubory pacientů byly složeny jak z lidí trpících Alzheimerovou chorobou, tak z lidí s čistou vaskulární demencí nebo se smíšenými alzheimerovsko-vaskulárními demencemi. Později byly realizovány metodicky čisté rozsáhlé klinické studie, které byly dvojitě slepé, placebem kontrolované, randomizované a multicentrické [4, 5].
V roce 1996 uskutečnil Kanowski se spolupracovníky 24týdenní prospektivní, dvojitě slepou multicentrickou studii, v níž byli pacienti randomizovaně rozděleni k podávání EGb 761 v dávce 240 mg/den nebo placeba. Z celkem 216 zúčastněných pacientů s klinickou diagnózou pravděpodobné Alzheimerovy choroby s pozdním začátkem nebo s diagnózou multiinfarktové vaskulární demence jich studii dokončilo 156. Frekvence terapeutické odpovědi byla signifikantně vyšší při léčbě přípravkem EGb 761 než při podávání placeba (p < 0,005) [6].

Rovněž studie Le Barse a kol. zařadila k randomizovanému sledování pacienty jak s Alzheimerovou chorobou, tak s multiinfarktovou demencí. Účastníci studie dostávali po 26 týdnů EGb 761 v dávce 40 mg 3krát denně nebo placebo. Studii dokončilo 244 z původních 309 pacientů. Přípravek EGb 761 prokázal oproti placebu mírné zlepšení kognitivních funkcí, aktivit denního života i sociálního chování [7].

Studie GINDEM-NP zkoumala vliv EGb 761 na kognici, behaviorální a psychologické příznaky demence i na aktivity denního života. Do studie bylo zahrnuto 400 osob trpících Alzheimerovou chorobou ve stadiu lehké až střední demence a osob trpících vaskulární demencí. Podávání aktivní látky v dávce 2krát 120 mg denně nebo placeba trvalo 22 týdnů. Při měření testem SKT (Symptom Kurz Test) prokázal EGb 761 statisticky signifikantní příznivý vliv na kognici, signifikantní zlepšení dokumentovaly též výsledky hodnocení behaviorálních a psychologických příznaků demence i aktivit denního života. Shodného účinku bylo dosaženo u pacientů s alzheimerovskou demencí i vaskulární demencí [8].

Ihl a spolupracovníci vyhodnotili čtyři klinické studie kontrolované placebem, jejichž účastníci dostávali EGb 761 v dávce 2krát 120 mg/den nebo 1krát 240 mg/den. Do studie bylo zahrnuto celkem 1294 pacientů trpících Alzheimerovou chorobou nebo vaskulární demencí s neuropsychiatrickými příznaky. V souhrnu byla statisticky významně zlepšena kognice, měřená testem SKT (p < 0,01). Pozitivní výsledek byl zjištěn i v oblasti behaviorálních symptomů, aktivit denního života a zátěže pečovatelů [5, 9, 10].

DeKosky se spolupracovníky provedl v USA rozsáhlou klinickou studii zaměřenou na prevenci vzniku Alzheimerovy choroby i jiných demencí. Do studie bylo zařazeno celkem 3069 účastníků – zdravých nebo trpících mírnou kognitivní poruchou (Mild Cognitive Impairment, MCI) ve věku 75 let a výše – a bylo sledováno, u kolika z těchto lidí dojde k rozvoji demence. Studie byla randomizovaná, placebem kontrolovaná. Aktivní terapie zahrnovala podání EGb 761 2krát denně v dávce 120 mg. Výsledky studie neprokázaly preventivní vliv EGb 761 na snížení incidence Alzheimerovy choroby a dalších demencí ve srovnání s placebem [11].

Obdobná velká preventivní studie Guid-Age byla provedena ve Francii. Do studie byli zařazeni dobrovolníci ve věku minimálně 70 let, kteří si subjektivně stěžovali na poruchy paměti. Hodnocení výsledků studijní léčby prováděli jedenkrát za tři měsíce praktičtí lékaři a jedenkrát za rok specialisté v centrech pro poruchy paměti (memory clinic). Primárním cílem studie bylo zjištění, zda užívání EGb 761 sníží počet lidí, u kterých se rozvine Alzheimerova choroba. Studie byla dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, přípravek EGb 761 byl podáván 2krát denně v dávce 120 mg. Screeningem prošlo 4066 probandů a vstupní kritéria studie splnilo 2854 z nich. Mezi skupinou pacientů užívajících EGb 761 a skupinou užívající placebo nebyl zjištěn statisticky signifikantní rozdíl ve výskytu Alzheimerovy choroby při podávání kratším než 4 roky. Teprve po čtyřech letech a déle bylo pozorováno signifikantní zlepšení ve výskytu Alzheimerovy choroby (p = 0,03). EGb 761 působil signifikantně lépe u mužů než u žen (p = 0,07) [12].

Dvojitě zaslepená studie GINDON srovnávala účinek EGb 761, donepezilu a kombinace obou látek na léčbu Alzheimerovy choroby s neuropsychiatrickými symptomy. Výsledky neprokázaly statisticky signifikantní rozdíly mezi skupinami léčenými samotným EGb 761 nebo samotným donepezilem nebo kombinací obou látek. Překvapivé je, že nejméně nežádoucích účinků bylo zaznamenáno u skupiny užívající kombinaci [13].

Studie GIMCIPlus sledovala účinek a bezpečnost podání EGb 761 u pacientů s MCI a s neuropsychiatrickou symptomatikou. Bylo zařazeno 160 pacientů, kteří ve škále NPI (Neuropsychiatric Inventory) skórovali alespoň v šesti ze dvanácti položek. Denní dávku EGb 761 nebo placebo užívali po dobu 24 týdnů; EGb 761 prokázal účinek v hodnotách testu NPI, zlepšení oproti placebu bylo statisticky signifikantní (p = 0,001). Ke zlepšení alespoň ve čtyřech bodech NPI došlo u 78,8 % osob užívajících EGb 761 a u 55,7 % osob užívajících placebo. Při srovnání EGb 761 a placeba byl účinek EGb 761 statisticky významně lepší (p = 0,05) také ve skóre testu State-Trait Anxiety Inventory (STAI; Dotazník k měření úzkosti a úzkostnosti) a v testu Trail Making Test (TMT, Test cesty, varianty A a B) [14].

Weinmann provedl v roce 2010 metaanalýzu devíti klinických studií s EGb 761 v léčbě Alzheimerovy choroby ve stadiu demence, vaskulárních a smíšených demencí. Délka trvání studií byla minimálně 12 týdnů a maximálně 52 týdnů a celkem participovalo 2372 pacientů. Zlepšení kognitivních funkcí dosahovalo signifikantní úrovně (p = 0,04), ale nedošlo ke statisticky signifikantnímu zlepšení v oblasti aktivit denního života, vyjma pacienty trpící Alzheimerovou chorobou. Rovněž v hodnocení kvality života a neuropsychiatrických symptomů nebylo dosaženo signifikantních výsledků [15].

Klinické užití EGb 761 v léčbě poruch kognitivních funkcí

Přípravek EGb 761 je užíván v terapii lehkých poruch poznávacích funkcí i demencí. Dle guidelines Světové federace Společností pro biologickou psychiatrii (World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP) je jedním ze tří farmakoterapeutických postupů založených na důkazech (spolu s inhibitory mozkových acetylcholinesteráz a s memantinem) v léčbě Alzheimerovy choroby ve stadiu demence [16]. Doporučené postupy psychiatrické péče IV vydané Českou psychiatrickou společností navrhují použít EGb 761 v léčbě Alzheimerovy choroby ve stadiu demence tehdy, když skóre testu kognitivních funkcí MMSE (Mini-Mental State Examination) dosahuje hodnoty vyšší než 25 (MMSE > 25), nebo k augmentaci účinku memantinu, inhibitorů acetylcholinesteráz nebo kombinace obou skupin přípravků při nedostatečné odpovědi na léčbu. Některé studie však zjišťují účinek EGb 761 analogický účinku inhibitorů mozkových cholinesteráz [13, 17, 18]. Dále je EGb 761 používán u všech typů MCI. Další indikační oblast představují vaskulární demence a také smíšené alzheimerovsko-vaskulární demence. Důležité je vyhnout se poddávkování, je nutno používat dávku 240 mg/den (2 × 120 mg). Testy vyhodnocující účinek terapie by měly být aplikovány po 12 týdnech léčby a pak v tomto intervalu opakovány [19].

Závěr

EGb 761 je nadějný lék, i když jeho účinnost v léčbě Alzheimerovy choroby je pokládána za nižší než účinnost inhibitorů acetylcholinesteráz nebo memantinu. Je to vhodný přípravek pro augmentaci při použití těchto léčiv. Jednoznačně jej lze doporučit v léčbě vaskulárních demencí nebo smíšených demencí, kde je kromě neurodegenerativní složky přítomna i vaskulární komponenta. Řadou klinických studií i klinickou praxí byla prokázána bezpečnost tohoto přípravku.