Extralipidové účinky statinu – nový pohled na farmakodynamiku inhibitoru HMG-CoA reduktázy

Randomizované klinické studie opakovaně prokázaly, že léčba inhibitory HMG-CoA reduktázy, statiny, snižuje incidenci infarktu myokardu a ischemické cévní mozkové příhody v primární i sekundární prevenci u pacientu s ruzně závažnou hypercholesterolémií. V současné době podnítily výrazný zájem experimentální a klinické studie, které ukazují, že klinický prospěch z užívání statinu je dán nejen jejich schopností snižovat hladiny plazmatických lipidu, ale i jejich četnými extralipidovými účinky, které jsou na snížení plazmatických lipidu nezávislé. Statiny inhibují klíčový enzym syntézy cholesterolu, a tím blokují přeměnu HMG-CoA na mevalonát. Kyselina mevalonová je prekurzorem nejen cholesterolu, ale i množství nesteroidních isoprenoidních sloučenin, které se účastní procesu buněčného metabolismu a mezibuněčné komunikace. Snížení syntézy těchto sloučenin zpusobené statiny pak vede k ovlivnění ruzných patologických procesu nezávisle na změnách hladiny cholesterolu. V následujícím článku jsou shrnuty současné poznatky o mechanismech extralipidových účinku statinu a jejich klinickém významu v ovlivnění zánětu, endoteliální dysfunkce, migrace a proliferace hladkosvalových buněk, inzulinové rezistence, demence a osteoporózy.

Úvod

Inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy, statiny, inhibují klíčový enzym syntézy cholesterolu. Snížení syntézy cholesterolu v játrech vede ke snížení tvorby LDL a zvýšení exprese jaterních LDL receptoru, které následně vede ke snížení plazmatické koncentrace celkového LDL cholesterolu i triglyceridu a ke zvýšení hladiny HDL cholesterolu [1].

První látka ze skupiny statinu byla uvedena do terapie v roce 1987. Do současnosti bylo na trh uvedeno 6 statinu (tab. 1). Nejnovějším statinem registrovaným v čR je rosuvastatin. Užívání cerivastatinu bylo zastaveno v srpnu roku 2001 z duvodu výskytu několika desítek případu rabdomyolýzy, z nichž několik skončilo fatálně [2].

Statiny jsou látky vzájemně si podobné z pohledu farmakodynamiky, určité rozdíly však nacházíme ve farmakokinetických vlastnostech. Lovastatin a simvastatin jsou proléčiva, laktony, které se v játrech rychle hydrolyzují na účinnou formu hydroxykyseliny. Fluvastatin, pravastatin, atorvastatin a cerivastatin pusobí přímo. Fluvastatin, lovastatin a simvastatin se silně vážou na plazmatické proteiny, pravastatin a atorvastatin poněkud méně. Většina statinu jsou lipofilní látky, pouze pravastatin a fluvastatin mají spíše hydrofilní charakter (tab. 1).

Terapeutická účinnost statinu na snížení incidence infarktu myokardu a ischemické cévní mozkové příhody v primární i sekundární prevenci byla prokázána v několika velkých randomizovaných klinických studiích [3–7]. Pokles hladiny cholesterolu vede ke zmenšení velikosti aterosklerotických plátu a snížení rizika jejich ruptury a k méně častým projevum ischémie. Práce publikované v poslední době naznačují, že redukce plazmatických hladin lipidu není zřejmě jediným duvodem výrazného klinického prospěchu z podávání statinu. Bylo zjištěno, že pacienti léčení statiny měli významně nižší riziko koronárních příhod než pacienti léčení jinými hypolipidemiky, i přes srovnatelný pokles sérové hladiny cholesterolu. Navíc snížení kardiovaskulární mortality a morbidity účinkem statinu se v klinických studiích manifestovalo již během prvních dvou let terapie, což je dlouho předtím, než je prokazatelná regrese aterosklerotických plátu [8–9].

Ke klinickému prospěchu z léčby statiny tedy zřejmě přispívají jejich extralipidové účinky, které nejsou závislé na snížení koncentrace LDL cholesterolu. V současné době byly publikovány experimentální i klinické práce prokazující významné účinky statinu na zánětlivou reakci, endoteliální dysfunkci, formaci trombu, stabilitu plátu, inzulinovou rezistenci a kostní formaci, což jsou mechanismy a procesy uplatňující se v patofyziologii aterosklerózy, ischemické cévní mozkové příhody, demence, osteoporózy nebo diabetes mellitus (tab. 2). Tyto vlastnosti statinu by mohly významně rozšířit spektrum známých farmakodynamických účinku statinu, a navíc umožnit jejich využití v jiných než kardiovaskulárních indikacích.

Mechanismem účinku statinu na snížení endogenní syntézy cholesterolu je blokáda přeměny HMG-CoA na mevalonát zpusobená inhibicí HMG-CoA reduktázy. Tato blokáda je zřejmě zásadní i pro většinu extralipidových účinku statinu [10]. Mevalonát je prekurzorem nejen při syntéze cholesterolu, ale i při syntéze dalších látek ovlivňujících buněčnou aktivitu a metabolismus, jako jsou hem A, dolichol, ubichinon a isoprenoidní deriváty farnesylpyrofosfát (FPP) a geranylgeranyl- pyrofosfát (GGPP) [1,11–13 ] (obr. 1).

Isoprenoidní deriváty mevalonátu svou kovalentní vazbou (isoprenylací) aktivují, kromě jiných molekul, i malé signální GTP/GDP vázající proteiny (G-proteiny) ze skupiny Ras a Rho, zodpovědné za přenos signálu z buněčných receptoru. U savcu je pomocí systému Ras a Rho proteinu zajišťován přenos signálu z receptoru např. pro inzulin, PDGF (od destiček odvozený rustový faktor, platelet derived growth factor), cytokiny nebo angiotenzin II (obr. 2) [14]. Inhibice aktivace signálních G-proteinu zpusobená jejich sníženou isoprenylací tak vede k inhibici přenosu signálu z těchto receptoru do buňky.

V nedávné experimentální studii na periferních mononukleárních leukocytech a v buňkách aterosklerotického plátu králíku bylo prokázáno, že simvastatin snižuje aktivaci nukleárního faktoru-kB (NF-kB) [15]. NF-kB je faktor aktivující v buněčném jádře transkripci mnoha cílových genu se vztahem k patofyziologii cévní stěny, jako jsou geny pro cytokiny, chemokiny a leukocytární adhezivní molekuly, včetně genu, které regulují buněčnou proliferaci a buněčné přežívání [16]. Isoprenylací aktivované G-proteiny uvolňují NF-kB z vazby na jeho inhibiční podjednotku IkB. NF-kB se pak přesune z cytosolu do jádra, kde aktivuje genovou transkripci. Statiny zpusobený nedostatek isoprenoidních derivátu tedy vede ke snížení aktivity některých signálních proteinu (např. Ras a Rho), a následně k inhibici genové transkripce v buněčném jádře zprostředkované pravděpodobně NF-kB (obr. 2).

Zánětlivá reakce

Zánětlivý proces probíhající v cévním endotelu zvyšuje riziko kardiovaskulárních příhod a tvoří významný faktor rozvoje metabolického syndromu [17,18]. V mnoha experimentálních a klinických studiích bylo zjištěno, že statiny mají protizánětlivé účinky, které se projevovaly snížením hladin CRP (C-reaktivní protein), inhibicí interakce mezi endotelovými buňkami a leukocyty a snížením počtu zánětlivých buněk v aterosklerotickém plátu [1,19].

CRP je tvořen játry jako odpověi na prozánětlivé cytokiny, jako je tumor nekrotizující faktor-a (TNF-a) a interleukin-6 (IL-6), a představuje tak citlivý indikátor systémového zánětu. V klinických studiích byly zvýšené koncentrace CRP spojeny se zvýšeným výskytem ischemické choroby srdeční [20–21], infarktu myokardu [22–23] i diabetes mellitus 2. typu (DM2) [24] u zdravých mužu a žen i u prediabetických pacientu s inzulinovou rezistencí [17,25]. CRP sám by mohl přispívat k rozvoji aterosklerózy vazbou na částečně degradované LDL částice uvnitř aterosklerotických plátu [26,27]. Takto vázaný CRP aktivuje komplement, a tak urychluje tvorbu aterosklerotické léze [28].

Při léčbě statiny dochází k významnému snížení plazmatických hladin CRP u hyperlipidemických pacientu. Data ze studie CARE ukazují, že u pacientu užívajících placebo stouply hladiny CRP během 5 let sledování pruměrně o 4,5 %, zatímco u pacientu užívajících pravastatin klesly pruměrně o 17,4 % [29]. Podobné výsledky přinesla i studie PRINCE s pravastatinem a další studie s lovastatinem [30], cerivastatinem [31], simvastatinem a atorvastatinem [32]. Následné analýzy výsledku některých studií ukazují na to, že procentuální změna koncentrace CRP v těchto studiích neodpovídá procentuální změně koncentrace LDL cholesterolu. Pokles hladin CRP při léčbě statiny tedy zřejmě nebyl zpusoben pouhým snížením hladin cholesterolu, ale uplatnily se zde i další extralipidové účinky [11,22].

Mechanismem protizánětlivého účinku statinu je zřejmě snížení isoprenylace signálních proteinu Ras a Rho, které pak ovlivňuje buněčnou produkci zánětlivých cytokinu a chemokinu [33]. V experimentu statiny také snižují expresi adhezivních molekul, jako jsou intercelulární adhezivní molekuly-1 (ICAM-1), které se účastní vychytávání cirkulujících monocytu [34]. Byla také prokázána schopnost některých statinu inhibovat interakci mezi b2-integrinem, leukocytárním funkčním antigenem-1 (LFA-1) a ICAM-1 přímou vazbou molekuly statinu na L-místo LFA-1 leukocytu [11], čímž dochází ke snížení aktivace buněk zánětu.

Endoteliální dysfunkce

Endotel je duležitý autokrinní a parakrinní systém, který produkuje biologicky aktivní látky, jako jsou oxid dusnatý (NO), prostanoidy, endotelin-1, aktivátor tkáňového plazminogenu (t-PA), cytokiny a další [11,33].

Endoteliální dysfunkce (ED) je jedním z příznaku počínajícího aterosklerotického procesu [35]. K primárnímu poškození endotelu dochází vlivem zánětu, který vede k dalšímu vaskulárnímu poškození [36]. Charakteristickým příznakem ED je poškozená syntéza, uvolňování a aktivita NO z endotelu [1]. Endoteliální NO významně inhibuje některé aterogenní procesy tím, že zprostředkovává vaskulární relaxaci, inhibici agregace trombocytu, inhibici proliferace buněk hladkého svalu a inhibuje aktivaci leukocytu. Při ED je snížení tvorby NO navíc provázeno relativním zvýšením vazokonstrikčního účinku endotelinu-1 [11].

Je známo, že zvýšení celkového a LDL cholesterolu poškozuje endoteliální funkci a na endotelu závislou vazodilataci [37]. Tamai a kol. prokázali, že aferéza plazmatických LDL u hypercholesterolemických pacientu zlepšuje na endotelu závislou vazodilataci [38]. Statiny by tedy mohly napravovat ED u hypercholesterolemických pacientu již samotným snížením hladiny sérového cholesterolu. Nicméně se ukazuje, že ke zlepšení ED u pacientu užívajících statiny dochází již před statisticky významným snížením sérových hladin cholesterolu [39–41].

Mechanismus, kterým statiny zlepšují stav ED, spočívá pravděpodobně v jejich schopnosti zvyšovat expresi a aktivitu endoteliální NO syntázy (eNOS) [13]. Statiny navozená inhibice isoprenylace Ras a Rho zvyšuje expresi eNOS prodloužením poločasu eNOS mRNA. Dochází zde tedy k ovlivnění posttranskripčních a posttranslačních děju, ale nedochází ke zvýšené genové transkripci eNOS [42,43].

Statiny mohou aktivovat eNOS i přes další posttranslační mechanismus, a to aktivací cesty fosfatidylinositol-3-kinázy/proteinkinázy Akt (PI3K/Akt). Tato cesta zvyšuje aktivitu eNOS mnohem účinněji než inhibice geranylgeranylace Rho, a to při nižší koncentraci statinu [11,33].

Inhibice migrace buněk hladkého svalstva a stabilita plátu

Proliferace buněk hladké svaloviny ve stěně cév je součástí patogeneze aterosklerotické léze [44]. Bellosta a kol. zjistili, že lipofilní statiny fluvastatin, lovastatin, cerivastatin a simvastatin snižují in vitro migraci a proliferaci hladkosvalových buněk, která je nezávislá na hypocholesterolemických vlastnostech těchto statinu. Tento účinek nebyl ve stejné studii pozorován u podstatně hydrofilnějšího pravastatinu [13,45]. Předpokládaným mechanismem snížené proliferace buněk hladkého svalu statiny je inhibice isoprenylace signálních proteinu Ras a Rho indukovaná PDGF, která vede ke snížení syntézy DNA ve vaskulárních hladkosvalových buňkách i aterosklerotických plátech [1,44].

Aterosklerotické pláty s vysokým obsahem lipidu, velkým množstvím makrofágu a nízkým obsahem kolagenu mají vysoké riziko ulcerace fibrózního krytu, ruptury a krvácení dovnitř plátu. Aktivované makrofágy produkují množství proteolytických enzymu. Významnou skupinou těchto enzymu jsou metaloproteinázy (MMP), které zpusobují oslabení fibrózního krytu plátu, vedoucí ke zvýšení rizika jeho ruptury [11]. Makrofágy produkují také množství tkáňového faktoru, který zvyšuje trombogenní potenciál plátu. Několik experimentálních prací prokázalo, že statiny snižují tvorbu makrofágové intersticiální kolagenázy (MMP-1), gelatinázy (MMP-9) a stromyelysinu (MMP-3). Předpokládá se, že statiny snižují syntézu metaloproteináz opět inhibicí syntézy mevalonátu [13]. Statiny navíc inhibují i expresi tkáňového faktoru u lidských makrofágu, což muže vést ke snížení intenzity trombózy doprovázející rupturu plátu. Experimentální data získaná na aterosklerotických plátech lidských karotid však ukazují, že schopnost statinu stabilizovat plát je zřejmě dána kombinací jejich schopnosti redukovat hladiny lipidu, lipidovou oxidaci, zánět, některé metaloproteinázy a buněčnou smrt a zvyšovat hladiny tkáňového inhibitoru metaloproteinázy-1 (TIMP-1) a obsah kolagenu v plátu [11,46].

Inzulinová rezistence a diabetes mellitus 2. typu

Inzulinová rezistence (IR) je charakterizována sníženou schopností periferních tkání reagovat na cirkulující inzulin, což se projevuje omezením vstupu glukózy do buněk a kompenzační hyperinzulinémií. IR ve většině případu předchází klinické manifestaci DM2 [47]. Vývoj IR je spojen s dalšími rizikovými faktory, jako jsou obezita, hypertenze a dyslipidémie, souhrnně nazývanými metabolický syndrom [48].

Nedávno byla publikována analýza dat studie WOSCOPS, která ukázala, že terapie pravastatinem muže vést ke snížení rizika nového výskytu DM2 o 30 % ve srovnání s placebem [49]. Vzhledem ke komplexnímu charakteru patofyziologie IR a DM2, který zasahuje do glukózového i lipidového metabolismu, se předpokládá, že ve snížení výskytu DM2 pravastatinem se uplatňují jak účinky ovlivňující lipidové spektrum, tak extralipidové účinky. Autoři výše uvedené studie vysvětlují nalezený vztah ovlivněním rizikových faktoru vývoje DM2, jako je zvýšená hladina triglyceridu, zánět a ED [49]. Ve studii, která zjišťovala vliv atorvastatinu na výskyt koronárních a mozkových příhod (ASCOT-LLA) u hypertenzních pacientu s pruměrnými nebo nízkými hladinami cholesterolu, nebyl zjištěn významný rozdíl v počtu nově objevených případu DM2 mezi skupinou léčenou atorvastatinem a placebem [50]. Možným vysvětlením tohoto rozporu muže být fakt, že všichni pacienti zařazení do studie ASCOT-LLA měli hypertenzi (pruměrný tlak krve 162,2/95,0 mm Hg). Hypertenze je významným rizikovým faktorem DM2, což mohlo snížit příznivý účinek statinu na rozvoj tohoto onemocnění [51].

Obezita, jeden ze základních rizikových faktoru IR a DM2, je spojena se zvýšením hladin volných mastných kyselin (VMK) [52–54]. Bylo zjištěno, že VMK kromě toho, že inhibují glukózou indukovanou sekreci inzulinu, snižují také utilizaci glukózy v buňkách kosterního svalstva, čímž pravděpodobně přispívají k rozvoji IR. VMK snižují periferní utilizaci glukózy zřejmě zásahem do inzulinové signalizační funkce v kosterním svalu, a to snížením aktivity PI3K [55]. Snížení hladin triglyceridu statiny (pravastatin ve studii WOSCOPS snižoval hladinu triglyceridu o 12 %) pak muže být zodpovědné za opětovné zvýšení aktivity PI3K a posun od VMK zpět ke glukóze jako hlavnímu intracelulárnímu zdroji energie periferních tkání, a tím ke snížení IR [56].

Adipocyty hrají významnou roli v rozvoji IR také tím, že tvoří velké množství prozánětlivých cytokinu jako TNF-a a IL-6 [24]. Tyto cytokiny ovlivňují funkci inzulinového receptoru, snižují inzulinovou aktivitu a inhibují inzulinovou sekreci, což také přispívá ke zvýšení glykémie a inzulinémie [57,58]. Navíc TNF-a a IL-6 inhibují aktivitu lipoproteinové lipázy a stimulují lipolýzu v tukové tkáni. Protizánětlivé vlastnosti statinu popsané výše mohou tedy zpomalit vývoj IR v rámci rozvoje centrální obezity zprostředkovaný, alespoň částečně, cytokiny z tukové tkáně [49].

Dalším rizikovým faktorem pro rozvoj IR vyplývajícím z obezity je ED. Endoteliální funkce je poškozena u pacientu s inzulinovou rezistencí a porušenou glukózovou tolerancí dlouho před klinickými projevy DM2 [59]. U obézních pacientu s IR je na endotelu závislá vazodilatace snížena o 40–50 % [60]. Účinek inzulinu vedoucí ke zvýšení utilizace glukózy je doprovázen zvýšením prutoku krve v periferních tkáních, čímž zvyšuje dostupnost glukózy i inzulinu pro tyto tkáně. IR je charakteristická absencí této inzulinem zprostředkované vazodilatace [51]. Bylo zjištěno, že zvýšené hladiny VMK při stavech IR zpusobují sníženou tvorbu endoteliálního NO, která je dána sníženou aktivitou eNOS, avšak bez ovlivnění její syntézy. VMK pravděpodobně ovlivňují aktivitu eNOS přes serin/treonin kinázu Akt, která je součástí stejné aktivační kaskády jako PI3K a je jednou ze signálních molekul aktivace eNOS [55]. U pacientu s DM2 bylo zjištěno, že léčba atorvastatinem snižuje hladiny CRP a zlepšuje ED. Pozorované zlepšení ED v této studii však nedosáhlo normálních hodnot a bylo nižší než u srovnávací skupiny pacientu bez DM2 [25,61]. Ve dvou dalších studiích, jež zahrnovaly pouze diabetické pacienty, terapie statiny významný vliv na ED neměla [59,62]. Méně výrazný účinek na složky zánětu a ED u pacientu s DM2 je vysvětlován tím, že při ED u již diabetických pacientu spolupusobí také další faktory, jako je hyperinzulinémie a hyperglykémie, které nejsou statiny ovlivněny.

Alzheimerova choroba

Významným činitelem v patofyziologii Alzheimerovy choroby (AD) je b-amyloid, peptid, který se akumuluje v mozku, kde pusobí neurotoxicky a zpusobuje neurodegeneraci. Apolipoprotein E4 (ApoE4) hraje duležitou roli v centrálním nervovém systému jako cholesterolový transportní protein a doprovází přeměnu b-amyloidu na jeho nerozpustnou formu. Zvýšené hladiny ApoE4 zpusobují nadměrnou tvorbu b-amyloidu a jeho ukládání do b-amyloidních plaku [63]. Bylo zjištěno, že zvýšené hladiny ApoE4 jsou spojeny také se zvýšeným rizikem aterosklerózy [64]. Epidemiologické studie navíc ukazují, že pacienti se zvýšenými hladinami sérového cholesterolu mají zvýšený výskyt AD [65,66]. Látky, které snižují hladiny cholesterolu, by tedy mohly být účinné i ve snížení rizika tohoto onemocnění.

V několika observačních a klinických studiích byla sledována terapeutická účinnost hypolipidemik na snížení rizika demence a AD [67–73]. Pacienti užívající statiny měli ve většině observačních studií výrazně nižší riziko vývoje demence ve srovnání s pacienty bez terapie nebo s jinými hypolipidemiky. ®ádná z randomizovaných klinických studií však tyto výsledky nepotvrdila. Tyto studie však nebyly primárně určeny ke sledování vývoje demence a demence zde byla zaznamenávána pouze jako jeden z druhotných nálezu, což muže být příčinou tohoto rozporu (tab. 3).

V experimentech in vitro a in vivo bylo podávání lovastatinu a simvastatinu spojeno se snížením intracelulárních a extracelulárních hladin b-amyloidu. Předpokládá se, že snížení obsahu cholesterolu v buněčných membránách mozku vede k omezení tvorby b-amyloidních plaku. Množství cholesterolu v buněčné membráně určuje přeměnu amyloidního prekurzorového proteinu buito a-sekretázou (při nízkém obsahu membránového cholesterolu), nebo

b/g-sekretázou (při vysokém obsahu membránového cholesterolu). Cesta přes b/g-sekretázu je zásadní pro tvorbu b-amyloidu [33]. Snížení množství membránového cholesterolu proto muže představovat mechanismus, kterým látky snižující hladinu cholesterolu mohou redukovat produkci b-amyloidu.

Vzhledem k hydrofilnímu charakteru některých statinu se předpokládá, že výše uvedené změny mohou být zpusobeny v mozku nepřímo, nezávisle na pruchodu statinu přes hematoencefalickou membránu, a to pomocí NO nebo ApoE [74].

Statiny mohou pusobit na rozvoj demence ještě dalším mechanismem nezávislým na metabolismu cholesterolu. Autoři nedávno publikované studie zjistili vztah mezi podáváním statinu a jejich schopností inhibovat lidské cholinesterázy [75]. Acetylcholinesteráza (AChE) a butyrylcholinesteráza (BuChE) jsou enzymy účastnící se cholinergní neurotransmise. Cholinesterázy, zvláště BuChE, hrají roli v patogenezi a progresi AD a inhibitory cholinesteráz jsou používány v léčbě symptomu této choroby. Pacienti s AD mají snížené hladiny acetylcholinu v mozku a signifikantně sníženou hladinu AChE. Hladina BuChE je ale naopak u pacientu s AD zvýšená. V této studii lovastatin a simvastatin signifikantně inhibovaly BuChE aktivitu. Pravastatin a mevastatin, žádný ze čtyř testovaných fibrátu, a ani niacin aktivitu BuChE neovlivňovaly.

Srovnání inhibiční aktivity statinu s konvenčně používaným inhibitorem cholinesteráz galantaminem in vitro a jejich maximálních terapeutických koncentrací in vivo ukázalo, že lovastatin a simvastatin mohou dosahovat pouze 4–5krát nižší inhibiční aktivity in vivo ve srovnání s galantaminem [75]. K dosažení stejné aktivity by tedy bylo potřeba mnohem vyšších než běžně používaných terapeutických dávek. Podobně i v experimentech, které potvrzují vztah mezi statiny a tvorbou b-amyloidu, bylo snížení množství b-amyloidu dosaženo vysokými, supraterapeutickými koncentracemi statinu. V klinické studii na 46 pacientech s běžnou denní dávkou 10 mg pravastatinu nevedla ke snížení hladin b-amyloidu, i přes signifikantní snížení celkového cholesterolu [76].

Nicméně oba mechanismy experimentálně prokázané s vysokými dávkami mohou být při dlouhodobém podávání statinu v klinické praxi alespoň částečně zodpovědné za účinky pozorované v observačních studiích. Na druhou stranu však nemužeme vyloučit selekční předpojatost v těchto studiích, tj. že statiny (ale nejen statiny) byly předepisovány pacientum s nižším rizikem kognitivních poruch či demence.

Osteoporóza

Osteoporóza je charakterizována redukcí kostní hmoty, degenerací kostní architektury a zvýšenou kostní fragilitou. Tyto změny jsou dusledkem nerovnováhy mezi kostní resorpcí (činností osteoklastu) a novotvorbou kostí (zajišťovanou osteoblasty).

Bisfosfonáty jsou silné antiresorpční látky používané v léčbě osteoporózy. Bisfosfonáty, které obsahují dusík (alendronát, risedronát), omezují kostní resorpci zprostředkovanou osteoklasty inhibicí farnesylpyrofosfátsyntázy, což je enzym účastnící se také syntézy cholesterolu (obr. 1) [77]. Statiny i bisfosfonáty tedy inhibují stejnou biochemickou cestu, což vede v obou případech ke snížené biosyntéze FPP a GGPP. Nedostatek těchto meziproduktu zpusobuje sníženou isoprenylaci signálních G-proteinu typu Rho, Rac a cdc42 v osteoklastech, což indukuje jejich apoptózu s následným snížením resorpce kostní tkáně [78,79].

V experimentech in vitro mají statiny stejný účinek na inhibici osteoklastu jako bisfosfonáty. Nicméně struktura bisfosfonátu umožňuje jejich pevnou vazbu na mineralizované povrchy, a tím i jednoznačnou afinitu ke kostní tkáni in vivo, kterou statiny postrádají.

V současné době se ukazuje, že statiny by mohly pusobit i při novotvorbě kostní hmoty. Bylo zjištěno, že statiny zvyšují expresi genu pro kostní morfogenetický protein-2 (BMP-2). BMP-2 je rustový faktor umožňující proliferaci a zrání osteoblastu a novotvorbu kostí. Tento účinek byl zjištěn u lovastatinu, simvastatinu, fluvastatinu a mevastatinu, které in vitro specificky zvyšovaly expresi BMP-2 mRNA a více než zdvojnásobovaly produkci BMP-2 osteoblasty [80]. Zajímavé je, že podobný účinek nebyl pozorován u pravastatinu, zřejmě v dusledku jeho hydrofilního charakteru [81].

V několika observačních studiích bylo zjištěno přibližně 50% snížení rizika zlomenin u pacientu užívajících statiny ve srovnání s pacienty s nestatinovými hypolipidemiky nebo bez hypolipidemické léčby [82–85]. Výsledky jiných klinických studií však tyto závěry nepotvrdily (tab. 4) [86–89]. Pokud by byly účinky pozorované v experimentálních studiích potvrzeny i ve studiích klinických, byly by statiny jedněmi z mála léčiv ovlivňujících jak kostní resorpci, tak zvyšujících novotvorbu kostí vedoucí k výraznému snížení rizika zlomenin u pacientu s osteoporózou [11].

Závěr

Inhibitory HMG-CoA reduktázy vykazují množství účinku vedoucích k ovlivnění endotelové dysfunkce, zánětlivé reakce, migrace a proliferace buněk hladkého svalu stěny cév nezávisle na své schopnosti snižovat hladiny lipidu. Tyto účinky, které jsou ve většině případu spojeny s lokální modulací biosyntézy mevalonátu, výrazně přispívají ke snížení rizika aterosklerotických komplikací a zdá se, že by mohly být využity i v dalších indikacích, jako je snížení rizika nového vývoje DM2, demence a osteoporózy.

Dosavadní ojedinělé studie nenaznačují, že některý ze statinu by mohl být upřednostňován na základě svých extralipidových účinku. Nicméně z dostupných studií vyplývá, že extralipidové účinky by se mohly mezi jednotlivými statiny lišit v závislosti na některých farmakokinetických parametrech. Rozdíly v dostupnosti statinu pro periferní tkáně a jejich prostupnost přes buněčnou membránu mohou ovlivňovat jejich schopnost vykazovat jednotlivé extralipidové účinky. Lipofilnější simvastatin a lovastatin přecházejí lépe přes buněčné membrány než hydrofilnější pravastatin, a proto se předpokládá, že budou mít výraznější extrahepatální účinky [13,44,90]. Novější studie však ukazují, že zejména ty účinky statinu, které vycházejí ze snížené tvorby isoprenoidních derivátu mevalonátu, mohou být zprostředkovány inhibicí jaterní HMG-CoA reduktázy a následným snížením hladin isoprenoidu v cirkulaci [11]. Tato hypotéza pak muže vysvětlovat, proč hydrofilní statiny, jako je pravastatin a rosuvastatin, mohou in vivo vykazovat extralipidové účinky na vaskulární stěnu bez přímého vstupu do endoteliálních buněk.

Výrazný zájem o studium extralipidových účinku statinu je zejména ze dvou duvodu. Za prvé, mohou prokázat vyšší prospěch z užívání statinu ve srovnání s dalšími hypolipidemiky, za druhé, ukázat cestu k vývoji nových léčiv, která mohou potenciálně inhibovat ruzné kritické kroky patologických procesu [91]. Weitz-Schmidt a kol. úspěšně optimalizovali LFA-1 vazebný potenciál statinu a vytvořili silný, selektivní a perorálně aktivní LFA-1 inhibitor označený LFA703. LFA-1 hraje duležitou roli v patofyziologii zánětu a autoimunitních chorob a inhibice pomocí LFA703 by mohla umožnit účinnou léčbu onemocnění, jako je psoriáza, revmatoidní artritida, nebo také zmírnit následky ischemicko-reperfuzního poškození [11].

Významnou a dosud nevyřešenou otázkou je klinická duležitost extralipidových účinku statinu. V současnosti existuje množství experimentálních, klinických a observačních studií prokazujících extralipidové účinky statinu a jejich možné mechanismy, nicméně je náročné oddělit tyto účinky od prospěchu ze samotného snížení lipidu. Navíc použití statinu v jiných než hypolipidemických indikacích (IR, demence, osteoporóza) brání absence randomizovaných klinických studií, určených ke sledování terapeutické účinnosti statinu v těchto nových indikacích. Dokud nebudou tyto otázky vyřešeny, je racionální přiklánět se k názoru, že extralipidové účinky statinu efektivně doplňují jejich přímý účinek na hladiny lipidu.