Ezetimib a kombinační hypolipidemická léčba: jaké místo má v éře inhibitorů PCSK9?

Souhrn:
Ezetimib je osvědčené hypolipidemikum s velmi dobře doloženými aditivními účinky na snížení koncentrací LDL cholesterolu (LDL‑C) při současném podávání se statinem. Máme i důkazy ve smyslu ovlivnění cévního rizika a prognózy pacientů (studie SHARP, IMPROVE‑IT). Zejména posledně jmenovaná práce s následnými subanalýzami ukázala jasně, že razantní snížení hodnoty LDL‑C představuje největší přínos pro nejrizikovější skupinu pacientů – tedy těch, kteří kromě akutní koronární příhody měli v anamnéze ještě další rizikové faktory (diabetes mellitus, hypertenze, cévní mozková příhoda, chronické onemocnění ledvin apod.). Analýza pacientů po aortokoronárním bypassu (CABG) ze studie IMPROVE‑IT také dospěla k podobnému závěru – rizikovější pacienti po CABG měli při kombinační léčbě statinem a ezetimibem riziko výskytu primárního sledovaného ukazatele nižší o 20 %. Bezpečnost ezetimibu přitom opakovaně doložila všechna provedená sledování a samozřejmě k její dokumentaci zásadně přispěla i studie IMPROVE‑IT. Ani u pacientů, kteří při léčbě dosahovali koncentrací LDL‑C < 0,8 mmol/l, nebyla pozorována žádná bezpečnostní rizika. Odpověď na otázku, kde by měl ezetimib najít své místo po boku intenzivní statinové terapie, najdeme v doporučeních určujících priority použití inihibitorů PCSK9. Za hlavní z nich byli označeni nemocní s familiární hypercholesterolemií, pacienti s intolerancí statinů a nemocní ve velmi vysokém cévním riziku (zvláště ti s manifestní aterosklerózou s kumulací rizikových faktorů). Tito pacienti potřebují snížit koncentraci LDL‑C nejméně o 50 %, většina z nich v současnosti cílových hodnot nedosahuje a velmi často u nich není využita možnost kombinace statinu s ezetimibem. Ani příchod nových terapií do klinické praxe na postavení ezetimibu nic zásadního nezmění – podmínkou použití těchto léčebných modalit bude s velkou pravděpodobností právě podávání uvedené kombinace.

Key words: statin – ezetimibe – PCSK9 inhibitors – cardiovascular risk – IMPROVE‑IT.

Summary:
Ezetimibe is a well‑tested lipid lowering drug with very good additive LDL‑cholesterol (LDL‑C) reducing efficacy when combined with a statin. We have solid evidence regarding its impact on cardiovascular risk and prognosis (SHARP, IMPROVE‑IT trials). Especially the latter trial with its subsequent analyses showed unambiguously the largest benefit from intensive LDL‑C lowering can be expected in the pacients at the highest risk, e.g. those who except having a history of an acute coronary event have also additional risk characteristics (diabetes mellitus, hypertension, stroke, chronic kidney disease etc.). A subanalysis of IMPROVE‑IT on patients after coronary artery bypass grafting (CABG) pointed in the same direction – patients at greater risk had 20% reduction of the risk of the primary efficacy outcome. The safety of ezetimibe has repeatedly been demonstrated and IMPROVE‑IT added some new data to this issue. Even patients achieving LDL‑C levels as low as 0.8 mmol/l did not have any excess of occurrence of side effects. The answer to the question in the title of this article can be found in recommendations regarding the new drug class of PCKS9 inhibitors as ezetimibe should preferentially be used in the patients groups prioritized for the use of PCSK9 inhibitors. These are namely patients with familial hypercholesterolemia, statin intolerance and very high risk patients with overt atherosclerosis and accumulation of other risk factors. These patients typically need aggressive LDL‑C lowering by more than 50%, mostly they are well above their target LDL‑C levels and, also, most of these is not being treated with statin and ezetimibe combination. Even introduction of novel therapies to clinical practice will not change the position of ezetimibe as it can be expected the new treatments will have to be preceded by statin and ezetimibe combination.

Možnosti ovlivnění kardiovaskulárního (KV) rizika pomocí hypolipidemické léčby se opět dostávají na přední stránky medicínských periodik a výsledky studií hodnotících nové možnosti dislipidemické léčby znovu plní kongresové sekce Hot lines. Žijeme v éře inhibitorů PCSK9 ‒ mo­noklonálních protilátek blokujících biologickou aktivitu proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9). Březen roku 2017 přinesl výsledky prvních projektů porovnávajících vliv evolokumabu a bococizumabu na výskyt cévních příhod a po delší době jsme se dočkali jednoznačně pozitivních výsledků [1,2]. Ty mají význam z více úhlů pohledu: posilují přesvědčení, že LDL cholesterol (LDL C) je zásadním faktorem určujícím riziko vzniku aterotrombotických komplikací a že snižováním jeho koncentrace i do pásma velmi nízkých hodnot můžeme příznivě ovlivnit osud nemocných (ve velmi vysokém cévním riziku). Ukazují, že (v krátkodobém časovém horizontu) se při použití tohoto způsobu léčby nemusejí pacienti obávat nežádoucích účinků, neboť výskyt těch důležitých a závažných nebyl odlišný mezi aktivně léčenými a těmi, kteří dostávali placebo. Všimněme si však dalšího faktu. Ve studii FOURIER užívalo 100 % zařazených pacientů hypolipidemickou léčbu již před zařazením do sledování. Ještě výjimečnější bylo použité dávkování statinů. Téměř 70 % pacientů ve studii užívalo vysoce intenzivní statinovou terapii, zbytek měl střední intenzitu léčby. Naopak zcela v souladu s klinickou praxí nejen v České republice pouze minimální počet pacientů ve studii FOURIER užíval ezetimib – ten byl podán 5 % ze všech léčených [1]. Přitom vstupní koncentrace LDL C v této studii také plně odpovídá běžným nálezům epidemiologických šetření – hodnota 2,4 mmol/l sice není špatná, ale pro kategorii pacientů s nejvyšším KV rizikem nemůže být považována za cílovou a uspokojivou. Kdyby někdo chtěl namítnout, že nebylo možné pacienty přivést blíže k cíli, protože byli léčeni s maximální možnou intenzitou, nebyl by to správný argument. Aniž bychom čekali na příchod nových, jistě účinných a bezpečných terapií, můžeme již dnes posunout dosažení cílových hodnot a rovněž zlepšit prognózu nemocných důslednějším využitím kombinační léčby. Ta bude založena na statinu správně titrovaném k nejvyšší nebo nejvyšší tolerované dávce. Ale velmi často ani toto nestačí. Přitom kombinace s blokádou intestinální absorpce cholesterolu se nabízí jako vhodná možnost a můžeme ji využít už více než deset let. Proč ji tedy nevyužíváme?

Dlouhé čekání na pádné argumenty

Ezetimib jako prvního a zatím posledního zástupce třídy selektivních blokátorů intestinální absorpce cholesterolu máme v portfoliu hypolipidemik zařazený již řadu let. Víme, že patří mezi „nekomplikovaná“ hypolipidemika. Tolerance léčby většinou není problémem, možnost vzniku svalových symptomů uváděná v Souhrnu údajů o přípravku naštěstí postihuje naprosté minimum pacientů a také většinou nemá kauzální souvislost s ezetimibem samotným. Při současném podávání s jakýmkoliv statinem nabízí ezetimib průměrný pokles koncentrace LDL C o dalších 20 %, ale variabilita účinku existuje a máme nemocné, u nichž po přidání ezetimibu klesá koncentrace LDL C až o 35 % ve srovnání s monoterapií statinem [3]. Známe přesný mechanismus účinku ezetimibu spočívající v inhibici aktivity přenašečového Niemannova–Pickova C1-like 1 proteinu (NPC1L1) v kartáčovém lemu enterocytu, ale víme, že v konečném důsledku koncentrace LDL C v séru snižuje zvýšená exprese LDL receptorů (především) na povrchu hepatocytu – tedy mechanismus osvědčený u statinů a v současnosti i u inhibitorů PCSK9. Ačkoliv má ezetimib velmi úzce vymezené a specifické působení, nalezneme v dostupné literatuře zajímavé údaje o jeho účincích nesouvisejících bezprostředně s poklesem hodnoty LDL C. Několik prací japonských autorů z poslední doby se věnovalo zkoumání vlivu ezetimibu na parametry endoteliální funkce, intenzitu zánětlivé odpovědi a další ukazatele aterogenního rizika. Ezetimib všechny uvedené ukazatele zlepšoval [4]. Ještě důležitější mohou být zprávy o příznivém vlivu ezetimibu na inzulinovou senzitivitu. Ten pravděpodobně zprostředkovává interakce s NPC1L1 proteinem na povrchu hepatocytu, která byla v konečném důsledku spojena se snížením inzulinové rezistence na úrovni jaterní buňky. K tomu nejspíše rovněž přispívá omezení přísunu volných mastných kyselin do jaterní buňky díky ­jejich snížené absorpci ze střeva, ezetimi­bem indukovaná redukce tvorby chylomikronů a celkově příznivý vliv na postpran­diální lipidemii (včetně produkce remnantních lipoproteinových částic). Všechny tyto mechanismy zprostředkovávají poznaný efekt léčby ezetimibem na průběh nealkoholického steatotického onemocnění jater [5]. Na konečný průkaz přínosu ezetimibu u zmíněných stavů si musíme počkat, ale směr, jímž se výzkum možností jeho použití ubírá, míří k nemocným trpícím metabolickým syndromem či diabetem 2. typu.

Jediné, co jsme ezetimibu mohli vyčítat do relativně nedávné minulosti, byla absence důkazů ze studií sledujících výskyt klinických aterotrombotických komplikací. Na druhé straně ezetimib kumuloval důkazy o své účinnosti a bezpečnosti v různých protokolech po dlouhou dobu, jakkoliv ne vždy úspěšně.

Důkazy pro ezetimib: stačí, nebo nestačí?

Do nedávné doby jsme měli k dispozici pouze práce, které neposkytovaly uspokojivou odpověď na otázku, zda blokáda absorpce cholesterolu ve střevě ezetimibem snižuje KV riziko. Připomeňme studii ENHANCE porovnávající kombinaci statinu a ezetimibu oproti monoterapii statinem a studii ARBITER 6 HALTS srovnávající význam přidání ezetimibu oproti niacinu k zave­de­né statinové léčbě; ani studie SEAS u nemocných s aortální stenózou nepřinesly rozuzlení [6,7]. Pozornost zaslouží výsledky rozsáhlé studie SHARP, která dokumentovala příznivý vliv kombinace simvastatinu a ezetimibu na vaskulární prognózu nemocných s renálním onemocněním. Kromě toho, že šlo o vůbec největší hodnocení sledující vliv hypolipidemické intervence v této skupině pacientů, se také poprvé podařilo dosáhnout významného snížení výskytu cévních příhod v aktivně léčené skupině účastníků [8] (graf 1).

V roce 2014 byla uzavřena a prezentována obrovská studie IMPROVE IT s více než 18 000 pacienty po akutním koronárním syndromu. Testována byla kombinace simvastatinu v dávce 40 mg a ezetimibu v dávce 10 mg oproti monoterapii simvastatinem. Primárním cílovým ukazatelem studie IMPROVE IT je složený ukazatel zahrnující úmrtí z KV příčin, infarkt myokardu nevedoucí k úmrtí, nefatální cévní mozkovou příhodu (CMP) a hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris či koronární revaskularizaci vyskytující se nejméně 30 dní po randomizaci. Během sedmi let trvání studie došlo u 32,7 % pacientů užívajících kombinační léčbu k manifestaci primárního cílového ukazatele ve srovnání s 34,7 % pacientů užívajících monoterapii simvastatinem (HR [poměr rizik, hazard ratio] = 0,936, p = 0,016). Tento statisticky významný rozdíl tedy prokazuje, že přidání ezetimibu k terapii statinem vede k dalšímu snížení KV rizika, resp. ke snížení výskytu KV příhod. Pokud srovnáme koncentrace LDL C v obou léčených ramenech (střední koncentrace LDL C 1,4 mmol/l v případě kombinační léčby vs. 1,8 mmol/l u monoterapie), snížila kombinační léčba relativní riziko o 6,4 %, a tím IMPROVE IT potvrdila léčebný efekt, který již dříve ukázaly studie se statiny. Jedná se tedy o potvrzení „LDL hypotézy“ rozvoje aterosklerózy a rovněž hypotézy, že pro LDL C platí „čím níže, tím lépe“. Jestliže se výsledky studie „očistí“ o nemocné, kteří léčbu neužívali, v tzv. on treatment analýze byl zaznamenán pokles výskytu KV příhod o 8 % [9].

Co ještě jsme se o ezetimibu ze studie IMPROVE IT dozvěděli?

Při analýzách předdefinovaných podsku­pin byl statisticky významný účinek kombinační léčby u podskupiny diabetiků (pokles výskytu KV příhod o 14 %). Ptáme se, zda ezetimib má u diabetiků zvláště příznivé působení. Existují práce dokládající lepší hypolipidemickou účinnost ezetimibu u této skupiny nemocných, což odráží znalosti o změnách exprese transportních systémů pro lipidy na luminální i bazolaterální části membrány enterocytu u diabetiků 2. typu [10]. Na druhé straně se zdá být pravděpodobné, že diabetes reprezentoval jednu ze situací spojených s extrémním navýšením KV rizika. U takových pacientů snižování LDL C i k hodnotám nižším, než jsou dnešní cílové koncentrace LDL C, může přinést další pokles KV rizika. Následné analýzy studie IMPROVE IT prokázaly, že lepších výsledků při kombinační léčbě statinem s ezetimibem se dosahuje u nejrizikovějších osob. Nositelé alespoň tří dalších rizikových charakteristik (např. věk nad 75 let, hypertonici, pacienti s anamnézou CMP, diabetici, osoby s renálním onemocněním atd.) sledovaní ve studii IMPROVE IT měli při léčbě kombinací statin a ezetimib riziko sníženo dokonce o 19 % [11] (graf 2). Analogicky z jiného úhlu pohledu hodnotila pacienty s nejvyšším rizikem analýza porovnávající výsledky studie specificky mezi skupinou nemocných po aortokoronárním bypassu (CABG) a bez této anamnézy při vstupu do sledo­vá­ní. Rizikovější nemocní po CABG (n = 1 684) zaznamenali při intenzivnější kombinační léčbě pokles rizika primárního sledovaného cílového ukazatele o 20 % [12]. Všechny tyto analýzy představují další důkazy potvrzující správnost významu snižování koncentrace LDL C u nejrizikovějších jedinců co možná nejagresivnějším způsobem. Další z plánovaných analýz dat studie ukázala očekávatelný fakt. Kombinace statinu a ezetimibu byla významně lepší ve snížení rizika výskytu všech, tedy i opakovaných cévních příhod – pokles rizika v této explorativní analýze dosáhl 12 % (p = 0,002). Co toto číslo znamená reálně? V intenzivně léčené skupině pacientů ve studii IMPROVE IT bylo zaznamenáno o 183 méně případů akutního infarktu myokardu, o 80 méně případů CMP a přibližně o 160 méně případů nutnosti provedení koronární intervence [13] (graf 3).

Poslední z publikovaných podstudií hodnotících data ze studie IMPROVE IT se zaměřila na sledování bezpečnosti dosahování velmi nízkých koncentrací LDL C. Mezi hodnocenými pacienty bylo 6,4 % těch, kteří do jednoho měsíce po zařazení do studie měli koncentrace LDL C nižší než 0,8 mmol/l. Při vyhodnocení všech sledovaných bezpečnostních parametrů přitom v této skupině nebyl zaznamenán žádný nárůst rizika výskytu kteréhokoliv z nich. Navíc měli tito nemocní nižší riziko výskytu primárního složeného cílového ukazatele o 21 % ve srovnání s pacienty s hodnotou LDL C vyšší než 1,8 mmol/l [14]. Množství dat shromážděných během studie IMPROVE IT umožnilo řadu analýz, které společně ukazují k hlavnímu významu ‒ nadále platí důkazy o tom, že ezetimib v kombinaci se statinem snižuje ve velmi vysoce rizikových populacích riziko vzniku cévních aterotrombotických komplikací, ale nejsou doloženy výstupy osvědčující bezpečnostní rizika.

Jaké je místo ezetimibu v éře nových hypolipidemik?

Nová hypolidemika – zejména inhibitory PCSK9 ‒ mají jistě takovou hypolipidemickou účinnost, že by se mohlo zdát, že ezetimib nebude nadále třeba. Ale opak je pravdou. I data ze studií s inhibitory PCSK9 jednoznačně ukazují na správnost konceptu razantního snižování hodnot LDL C k poklesu rizika výskytu aterotrombotických cévních příhod. V této souvislosti si však musíme uvědomit, že nové terapie v praxi ještě nejsou rozšířené a ani v relativně delším časovém horizontu nebudeme mít možnost je indikovat u všech pacientů vhodných pro tuto léčbu. Na druhé straně ezetimib již dnes právě u těchto skupin nemocných může významně pomoci. Návod na to, kde by měl ezetimib jednoznačně najít své místo po boku intenzivní statinové terapie, přinášejí doporučení určující priority použití inhibitorů PCSK9 [15]. Za hlavní z přednostních cílových skupin této léčby byli označeni nemocní s familiární hypercholesterolemií, pacienti s intolerancí statinů a nemocní ve velmi vysokém cévním riziku (zvláště ti s manifestní aterosklerózou s kumulací rizikových faktorů). Jmenovaní pacienti vždy potřebují pokles koncentrace LDL C nejméně o 50 %, většina z nich v současnosti cílových hodnot nedosahuje a (až na menšinu z nich) není u nich využita možnost kombinace statinu s ezetimibem (v ČR se zastoupení kombinační léčby statinu s ezetimibem vytrvale pohybuje na úrovni 5 %). Přitom není důvod u těchto pacientů po správné titraci statinu nesáhnout po kombinaci s ezetimibem mnohem častěji. Navíc máme v poslední době k dispozici i fixní kombinaci atorvastatinu s ezetimibem, která dále zjednodušuje kombinační terapii a zvyšuje compliance. Na závěr si připomeňme, že ani příchod nových terapií (inhibitorů PCSK9) postavení ezetimibu nezmění ‒ doporučení jasně stanovují, že zahájení terapie novými hypolipidemiky je vhodné při nedosažení cílových hodnot LDL C po vyčerpání možností léčby statinem a ezetimibem. Lze předpokládat, že i z tohoto důvodu bude předpis nových hypolipidemik s úhradou zdravotní pojišťovnou limitován probíhající léčbou statinem s ezetimibem a jejím nedostatečným efektem. Pozice tohoto léčiva tak zůstává i pro budoucí období v zásadě neměnná.

Podpořeno grantem AZV 15‑28277A.