Faktory ovlivňující výběr kombinované hormonální kontracepce

Kombinovaná hormonální kontracepce představuje nejčastěji používanou kontracepční metodu ve většině rozvinutých zemí světa. Během padesátiletého vývoje došlo k postupnému snižování denní dávky hormonů, změnám estrogenní i progestagenní komponenty, tradiční per-orální forma byla doplněna dalšími způsoby aplikace. Motivací tohoto vývoje byla zejména snaha eliminovat specifická rizika související s aplikací exogenních steroidních hormonů při zachování vysoké kontracepční účinnosti a zároveň poskytnout individuálně užitečné nekontracepční výhody. Výsledkem tohoto procesu je velmi široké spektrum přípravků kombinované hormonální kontracepce. Článek se snaží shrnout informace směřující k racionálním nástrojům při výběru nejvhodnější metody pro konkrétní uživatelku.

Kombinovaná hormonální kontracepce

V roce 2010 je tomu právě 50 let, kdy byl na trh uveden první přípravek kombinované hormonální kontracepce Enovid. Obsahoval 150 µg mestranolu a 9,58 mg norethynodrelu, tedy mnohem vyšší dávky obou hormonálních složek, než je tomu dnes. Svou estro-progestagenní konstruk-cí předznamenal nejúspěšnější typ kontracepce v rozvinutém světě na příštích 50 let. Původní záměr vyvinout přípravek obsahující látku s biologickým účinkem progesteronu, který suprimuje ovulaci, podobně jak je tomu v těhotenství, změnila náhoda. Norethynodrel byl při výrobě kontaminován mestranolem a čím vyšší byla tato kontaminace, tím méně časté bylo nepravidelné krvácení z rodidel provázející podávání přípravku. Tak byl položen základ pro moderní kombinovanou kontracepci [1].

Mechanismus účinku

Kombinovaná kontracepce působí účinnou supresi ovulace centrálním zablokováním sekrece hormonu uvolňujícího gonadotropiny. Tímto efektem disponují obě hormonální složky. Za kontracepční efekt hormonální kontracepce odpovídají zejména progestiny supresí preovulačního vyplavení gonadotropinů (folikulostimulačního a luteinizačního hormonu). Kromě toho výrazně ovlivňují kvalitu cervikálního hlenu zvýšením jeho viskozity. Cervikální hlen je v této podobě nepropustnou bariérou pro spermie. Progestiny ovlivňují též endometrium, které se stává nezpůsobilým pro nidaci plodového vejce, a ovlivňují motilitu vejcovodů. Estrogenní složka sama o sobě působí taktéž anovulaci supresí sekrece folikulostimulačního hormonu. Kromě toho udržuje integritu endometria a brání jeho nepravidelnému odlučování. Estrogenní komponenta kombinované hormonální kontracepce umožňuje snížit denní dávku použitého progestinu.

Efektivita

Kontracepční efekt je vysoce spolehlivý ihned po zahájení užívání. Při optimálním používání je riziko selhání 0,3 % [2].

Faktory výběru

V současné době je na trhu množství přípravků, které vycházejí z estro-progestagenní konstrukce, vzájemně se však liší. Třebaže všechny přípravky kombinované hormonální kontracepce vykazují přibližně shodnou vysokou efektivitu, shodné nežádoucí vedlejší účinky (průnikové děložní krvácení, bolesti hlavy, nauzeu, amenoreu, mastodynii) i nekontracepční výhody (omezení krevní ztráty při spádovém děložním krvácení a omezení dysmenorey, snížení incidence benigních ovariálních cyst, pozitivní účinek na některá dermatologická onemocnění, zejména akné, snížení incidence karcinomu ovaria a endometria, snížení incidence benigních onemocnění prsu, preven-ce osteoporózy), existující rozdíly ve složení, konstrukci i způsobu podávání ovlivňují individuální snášenlivost i naplnění individuálního očekávání u jednotlivých uživatelek [3]. Specifika jednotlivých přípravků je třeba zahrnout do rozhodovacího algoritmu při vlastním výběru a doporučení konkrétní uživatelce. Přípravky kombinované hormonální antikoncepce se liší formou aplikace (kombinovaná perorální kontracepce, transdermální kombinovaná kontracepce a vaginální systém). Nejčastěji používaná perorální forma se dále liší dávkou použitého estrogenu, typem použitého estrogenu, typem použitého progestinu, konstrukcí přípravku (převládají monofázová a třífázová kontraceptiva) a způsobem aplikace, který je určen zejména délkou tzv. hormon-free intervalu (dále jen HFI).

Kontraindikace

Klíčovým faktorem doporučení kombinované hormonální kontracepce je znalost kontraindikací. Ač je podávání tohoto typu kontracepce mladé a zdravé ženě zatí-ženo velmi malým rizikem a pozitivní účinky tato rizika převyšují, existují onemoc-nění a stavy, jež mohou zdravotní rizika zvyšovat. Kontraindikace jsou shodné pro všechny typy kombinované hormonální kontracepce, bez ohledu na konstrukci a denní dávku hormonálních složek. Mezi uznávané kontraindikace kombinované hormonální kontracepce patří: hluboká žilní trombóza a plicní embolie, ischemická choroba srdce a mozku, vrozené či získané poruchy krevní srážlivosti, závažná onemocnění jater, aktuální karcinom prsu, kouření cigaret u žen ve věku nad 35 let [2].

Aplikační forma

Na našem trhu v současnosti existují tři aplikační formy kombinované hormonál-ní kontracepce: perorální, transdermální a vaginální. Kombinovaná perorální kontracepce (dále jen COC) je nejrozšířenější formou kombinované hormonální kontracepce. Perorální tableta obsahuje kombinaci estrogenu a progestinu v různé denní dávce. Rozdělení perorálních kontraceptiv podle konstrukce a dávky použitých hormonů bude vysvětleno níže. Kombinovaná kontracepční náplast zajišťuje uvolňování 20 µg ethinylestradiolu (dále jen EE) a 150 µg norelgestrominu denně do krevního oběhu přes pokožku, a to po dobu jednoho týdne. Náplasti se aplikují po dobu tří týdnů s týdenní pauzou, kdy nastává cyklické krvácení. Účinnost kontracepčních náplastí může být nižší u žen s tělesnou hmotností přesahující 90 kg. Kombinovaný vaginální systém je kombinovaná hormonální kontracepce ve formě plastového vaginálního kroužku s obsahem hormonů využívající schopnosti poševní sliznice efektivně vstřebávat pohlavní hormony. Vaginální kroužek si žena snadno umístí do pochvy a zde se z něj průběžně uvolňuje minimální množství hormonů potřebné k zajištění kontracepčního účinku (15 µg EE a 120 µg etonogestrelu). Vaginální kroužek funguje po dobu tří týdnů a v průběhu čtvrtého týdne po jeho vyjmutí nastává cyklické krvácení. K obnovení plodnosti dochází okamžitě po ukončení aplikace. Při výběru aplikační formy kombinované hormonální kontracepce hrají nejdůležitější roli preference uživatelky a její schopnost správně aplikovat zvolenou metodu. Srovnáme-li tři typy aplikačních forem, tedy perorální, transdermální a vaginální, jsou spjaty s různým stupněm compliance, což je míra shody mezi teoretickým doporučením lékaře a skutečnou praxí uživatelky. Metody s nízkou mírou této shody jsou zatíženy vyšším rizikem selhání [4]. Aplikační formy, které vyžadují každodenní pravidelné podávání přípravku, mají nižší compliance než metody, které jsou aplikovány v intervalu jednoho týdne, jak je tomu u transdermální formy, či dokonce jedenkrát za tři týdny, jak vyžaduje vaginální systém. Vysoká míra compliance je spjata s vyšší spokojeností uživatelek s vaginálním systémem, která je prakticky vyjádřena vysokou mírou ochoty pokračovat v používání přípravku (96 %) i vysokou mírou ochoty změnit jiný typ kombinované hormonální kontracepce na vaginální systém (COC 31,6 %, transdermální 32,9 %) [5]. Při výběru tedy volíme metodu s vyšším stupněm compliance tam, kde předpokládáme, že uživatelka nedokáže dodržet doporučení pravidelné aplikace.

Dávka estrogenní komponenty

Přípravky kombinované perorální kontracepce se liší denní dávkou estrogenní komponenty. Vývoj kontraceptiv vedl od přípravků s vysokou denní dávkou estrogenů (150 µg mestranolu v roce 1960) k dávce 50 µg EE (rok 1966), 30 µg EE (rok 1975), 20 µg EE (rok 1996), 15 µg EE (rok 1998) a 10 µg EE (2010) [6]. Podle dávky EE dělíme kombinovanou perorální kontracepci do čtyř skupin: 40–50 µg EE (střední dávka), 30–37,5 µg EE (nízká dávka) a 15–20 µg EE (velmi nízká dávka). Čtvrtou skupinu tvoří přípravek s doposud nejnižší použitou dávkou estrogenu obsahující pouze 10 µg EE, který byl v letošním roce uveden na trh v USA. Spolehlivost kontracepčního efektu je u uvedených skupin kontraceptiv srovnatelná. Podávání přípravků s vysokou dávkou estrogenu, tedy s více než 50 µg EE, je spojeno s vyšším rizikem manifestace kardiovaskulární morbidity s projevy hluboké žilní trombózy a plicní embolie a ischemické choroby srdce a mozku. Toto riziko je přímo úměrné denní dávce EE. Při podávání dávek nižších než 50 µg EE denně však nebylo prokázáno úměrné snížení kardiovaskulárního rizika. Moderní kombinovaná kontraceptiva obsahující nízkou (< 35 µg ) nebo velmi nízkou (≤ 20 µg ) dávku ethinylestradiolu mají srovnatelné metabolické účinky. Naproti tomu existují práce, které dokládají, že přípravky s velmi nízkou denní dávkou EE (≤ 20 µg ) vykazují supresi růstu minerální kostní tkáně u adolescentních žen [7]. Denní dávka estrogenu ovlivňuje výběr kontracepčního přípravku. Čím vyšší je denní dávka EE, tím nižší je výskyt průnikového krvácení. Výše denní dávky EE ovlivňuje koagulační pohotovost uživatelky. Prokazatelně vyšší vliv na hemokoagulaci mají přípravky s denní dávkou EE vyšší než 50 µg . V současné době se však takto vysoké dávky nepoužívají. U žen s potenciálními riziky kardiovaskulární morbidity je vhodné používat přípravky s nízkou a velmi nízkou dávkou EE, ačkoliv rozdíly v manifestaci kardiovaskulární morbidity nejsou u těchto přípravků průkazné, tedy přípravky s nízkou i velmi nízkou dávkou EE jsou zatíženy shodným rizikem. Další omezení kardiovaskulární morbidity snižováním denní dávky EE je pouze hypotetické a k jeho ověření jsou třeba další důkazy. Adolescentním uživatelkám by naopak neměly být podávány přípravky s velmi nízkou dávkou EE pro potenciálně negativní ovlivnění kostní hmoty. Denní dávka EE hraje roli při výběru přípravku u žen, kde je kontracepce podávána v terapeutické indikaci akné. Vyšší dávka EE ovlivňuje ovariální produkci androgenů významněji než dávka velmi nízká, a tudíž by měly být preferovány přípravky s dávkou střední (40–50 µg ) nebo nízkou (30–37,5 µg ), nikoliv tedy s dávkou velmi nízkou (≤ 20 µg ). Nejúčinnějším mechanismem antiandrogenního účinku je indukce tvorby globulinu vázajícího pohlavní hormony (dále jen SHBG), která je přímo úměrná dávce použitého EE. Výsledkem je efektivní snížení frakce volného, a tedy biologicky aktivního testosteronu. Dále lze obecně doporučit volbu přípravku s vyšší dávkou EE tam, kde trvá nepravidelné krvácení z průniku estrogenů, a naopak s velmi nízkou dávkou EE v případě manifestace vedlejších nepříznivých účinků, které jsou připisovány právě estrogenům (mastodynie, otoky).

Typ estrogenu

Dominantně používaným estrogenem kombinované hormonální kontracepce je EE, který vzniká substitucí estradiolu skupinou ethinylovou v pozici 17 a methylovou v pozici 3. Je vysoce stabilní a má silný antigonadotropní efekt. Vývoj kombinované hormonální kontracepce usiluje o vy-užití nových typů estrogenů. Od roku 2008 je na trhu kombinovaná perorální kontracepce obsahující estradiol valerát (dále jen EV). Jde o estrogen, který je v organismu ženy metabolizován na přirozený 17β-estradiol. V kombinaci s progestinem dienogestem tvoří čtyřfázový přípravek s HFI pouze dva dny. Denní dávka EV je podávána sestupně od 3 mg první dva dny, přes 2 mg podávané po 22 dnů, po 1 mg aplikovaný po dva dny, naproti domu denní dávka dienogestu je aplikována v dávce 2 mg 3.–7. den a 3 mg 8.–24. den cyklu. Přípravek vykazuje vysoký kontracepční účinek (adjustovaný Pearlův index pro ženy ve věku 18–50 let 0,42) a v krátkodobém sledování nebyly zjištěny významné roz-díly v incidenci závažných komplikací ve srovnání s ostatními přípravky kombinované perorální kontracepce [8]. Při srovnání s COC s obsahem 20 µg EE a 100 µg levonorgestrelu vykazoval preparát významně příznivější profil krvácení. Podíl žen, které ukončily aplikaci preparátu pro nežádoucí vedlejší účinky, byl 3,3 % [9]. COC kontracepce s obsahem EV a dienogestu je velmi dobře snášena a její aplikace je spjata s vysokým stupněm spokojenosti uživatelek [10]. Proti placebu vykazuje významnou redukci intenzity děložního krvácení během HFI. Tato skutečnost může být významná pro doporučení přípravku ženám trpícím menoragiemi [11]. Volba kombinované kontracepce s obsahem EV je vedena předpokladem vysoké individuální snášenlivosti a bezpečnosti v důsledku omezení rizik souvisejících s aplikací estrogenů. Toto stanovisko podporují výsledky studie, která potvrdila pozitivní vliv kombinace EV/dienogest ve srovnání s placebem v indikaci terapie klimakterického syndromu na plazmatický lipidový profil a žádný vliv na metabolismus glycidů a hemostázu [12]. Pro verifikaci tohoto předpokladu pro kombinovanou hormonální kontracepci s obsahem EV jsou nutné výsledky dalších studií.

Typ progestinu

Progestiny jsou syntetické hormony s metabolickým efektem podobným účinku progesteronu. Vývoj progestinů byl zaměřen na stanovení optimální denní dávky a dále na docílení optimálního metabolického efektu, který přináší ke kontracepčnímu účinku i další nekontracepční výhody. Dělíme je do tří skupin: progestiny odvozené od 19-nortestosteronu (gonany, estrany), 17α-progesteronu a 17α-spi-ronolaktonu. Do skupiny estranů řadíme deriváty 19-nortestosteronu: lynesterol, nor-ethynodrel a norethisteron. Gonany jsou reprezentovány levonorgestrelem a norgestimátem, který se na levonorgestrel metabolizuje, dále desogestrelem a gestodenem. Skupina odvozená od 17α-progesteronu je charakteristická svým antiandrogenním účinkem, obsahuje medroxyprogesteron-acetát, chlormadinonacetát a cyproteron-acetát. Od 17α-spironolaktonu je odvozen drospirenon, který má kromě progestagenního a antiandrogenního účinku též efekt antimineralokortikoidní. Antiandrogenní účinek progestinů (chlormadinon-acetát, dienogest, drospirenon) je využíván u žen s hyperandrogenními projevy, zejména akné [13–16]. Nejsilnějším antiandrogenem je cyproteronacetát, jehož použití je indikováno u těžkých forem akné. Antiandrogenní účinek je použitelný v léčbě syndromu polycystických ovarií. Bylo prokázáno, že kontraceptiva s antiandrogenními progestiny (chlormadinonacetát a drospirenon) snižují plazmatickou hladinu volného testosteronu a dehydroepiandrosteronsulfátu a zároveň zvyšují hladinu globulinu vázajícího pohlavní hormony významněji než kontraceptiva obsahující progestiny desogestrel a gestoden. Antiandrogenní progestiny též inhibují aktivitu enzymu 5a-reduktázy a omezují periferní konverzi testosteronu na účinnější dihydrotestosteron [17]. Antimineralokortikoidní účinek drospirenonu je využíván k pozitivnímu ovlivnění premenstruálního syndromu (dále jen PMS), který se může manifestovat mastodyniemi, edémy i psychickými poruchami [18]. Hormonální kontracepce s obsahem chlormadinonacetátu pozitivně ovlivňuje psychické poruchy vázané na menstruační cyklus [19]. Pozitivní účinek chlormadinonacetátu na psychické poruchy, zejména poruchy nálad a deprese, je vysvětlován podobností metabolitu chlor-madinonacetátu a epipregnalonu, který je přirozeným modulátorem receptorů kyseliny g-aminomáselné (dále jen GABA). Ta je významným inhibičním mediátorem centrálního nervového systému. Lze tedy předpokládat, že chlormadinonacetát přímo ovlivňuje GABA receptory, a má tak pozitivní psychotropní účinek [20]. Kromě pozitivních nekontracepčních účinků progestinů byla podrobně studována i specifická kardiovaskulární rizika jednotlivých skupin progestinů. Existují důkazy, že kontraceptiva obsahující levonorgestrel představují mírné zvýšení arteriální kardiovaskulární morbidity ve srovnání s kontraceptivy obsahujícími gestoden a desogestrel, zatímco pro venózní morbiditu platí vztah právě opačný. Tento jev patrně souvisí s různou mírou ovlivnění spektra plazmatických lipidů a hemokoagulace [21]. Jiné práce však tento vliv zpochybňují a spatřují přímo úměrný vztah rizika venózní morbidity s denní dávkou estrogenu a nepřímo úměrný vztah s celkovou dobou podávání [22]. Pro vlastní výběr konkrétního preparátu mají ale výše uvedené skutečnosti velmi omezený význam.

Konstrukce přípravku a délka HFI

Konstrukce kombinované hormonální kontracepce charakterizuje rozložení podávaných hormonů během jednoho cyklu. Podle ní se dělí na monofázové (všechny tablety mají stejné složení), dvoufázové (dávka progestinu je ve druhé polovině cyklu vyšší) a třífázové (dávka progestinu postupně stoupá, dávka estrogenu může být zvýšena ve druhé třetině aplikace). Specifickým typem dvoufázové kontracepce jsou přípravky kombifázické (v první polovině cyklu je vyšší dávka estrogenu a nižší dávka progestinu než ve druhé polovině cyklu). Vícefázové preparáty byly konstruovány ve snaze přiblížit změny plazmatické hladiny hormonů změnám obvyklým během mens-truačního cyklu a snížit celkovou dávku progestinu během jednoho cyklu. V současnosti však neexistují důkazy, že by se monofázové a třífázové přípravky lišily spolehlivostí, bezpečností, kontrolou cyklu a podílem žen, které užívání přípravku přerušily [23, 24]. Konstrukce přípravku ovlivní jeho výběr pouze v individuálním posouzení míry spokojenosti uživatelky s metodou. Hormonální kontracepce s mo-difikovaným HFI je zaměřena na eliminaci nepříjemných symptomů, které nastávají při poklesu plazmatické hladiny steroidních hormonů. Patří sem bolesti hlavy, poruchy nálad, meteorismus, křeče, nauzea, mastodynie a edémy. Symptomy se pravděpodobně objevují při poklesu suprese hypo-thalamo-hypofyzo-ovariální osy a zahájení produkce endogenního estradiolu. Manifestace symptomů ze spádu hormonů je jedním z nejčastějších důvodů, pro který ženy ukončují podávání hormonální kontracepce [25]. Změna tradičního režimu 21/7 směřuje k eliminaci oscilace plazmatických hladin steroidních hormonů v průběhu HFI. Existuje několik cest ovlivnění HFI: zkrácení HFI na méně než 7 dnů (režim 24 + 4), snížení frekvence HFI (režim s prodlouženým cyklem), podávání malých dávek estrogenů v průběhu HFI, úplná eliminace HFI (režim s absencí spádového krvácení). Zkrácení HFI ze 7 na 4 dny vede k dosažení vyšší kontracepční spolehlivosti, omezení výskytu průnikového krvácení a k dosažení lepšího profilu krvácení při shodné manifestaci vedlejších účinků [26, 27]. Snížení počtu HFI je principem režimů s prodlouženým cyklem. Podávání aktivních tablet kombinované hormonální kontracepce po dobu 84 dnů s HFI v trvání 7 dnů je spojeno s vysokým kontracepčním efektem a bezpečností [28]. Eliminace HFI představuje způsob kontinuálního podávání kombinované hormonální kontracepce (menstrual-less regimen). Denní dávka hormonů je tvořena 20 µg EE a 90 µg levonorgestrelu a je podávána po dobu 12 měsíců [29]. Výhodou obou typů aplikace je omezení až eliminace symptomů vázaných na HFI. U režimů s prodlouženým cyklem dochází k trojnásobnému snížení krvácení ze spádu hormonů, přičemž neplánované krvácení je stejně časté jako u režimů 21/7 [30, 31]. Eliminace HFI výrazně omezuje symptomatologii bolestí hlavy, kterou trpí mnoho žen užívajících kom-binovanou hormonální kontracepci právě v průběhu HFI. Pozitivní účinek eliminace HFI je účinnější u žen s vyšším stupněm vnímání bolestí hlavy [32]. Podobně i symptomy PMS se vyskytují u uživatelek kombinované hormonální kontracepce v průběhu HFI a modifikace HFI vede k významnému omezení této symptomatologie. Bylo dosaženo zmírnění závažnosti symptomů, poruch nálad a chování vyjádřených metodou skórování ve srovnání s placebem [33]. Pacientkám s dysmenoreou a anamnestickým chirurgickým výkonem pro pánevní endometriózu přináší kontinuální aplikace kontracepce zmírnění obtíží v 75 % případů [34].

Závěr

Kombinovaná hormonální kontracepce představuje v současnosti nejvýznamnější kontracepční metodu v euroatlantickém světě. Padesátiletý vývoj přinesl důležité změny ve složení a konstrukci. Původní perorální forma byla rozšířena o alternativní způsoby aplikace. Jednotlivé aktuálně používané přípravky jsou srovnatelné co do kontracepčního účinku, bezpečnosti, manifestace nezávažných nežádoucích účinků, specifických rizik, a tedy i obecně platných kontraindikací. Odlišnosti jednot-livých preparátů spočívají v různorodosti metabolických vlastností souvisejících s dávkou a kombinací hormonálních komponent, dále pak s různou mírou compliance mající vztah zejména ke způsobu podávání. Volba konkrétního přípravku reflektuje tedy nejen individuální priority ženy, ale i racionální úvahu směřující k zisku konkrétních nekontracepčních výhod.