Farmakoekonomický pohled na léčbu (sub)akutní bolesti pohybového aparátu

Bolesti muskuloskeletálního aparátu jsou nejen medicínským problémem, ale významnou měrou zatěžují i ekonomiku. Výše nákladů není dána pouze samotným onemocněním. U řady pacientů dochází k nežádoucím účinkům při léčbě, zejména se jedná o účinky na gastrointestinální trakt, ledviny a centrální nervový systém. Volba medikace zajišťující účinnou analgezii a nízký výskyt nežádoucích účinků je proto důležitá. Tato práce se věnuje zahraničním farmakoekonomickým analýzám, které srovnávají kombinaci tramadol/paracetamol podávanou v dávce 37,5/325 mg s jinou medikací (buď s nesteroidními antiflogistiky a s gastroprotektivy nebo bez nich, dále s neretardovaným tramadolem anebo s kombinací paracetamol/kodein) v indikaci léčby akutního nebo subakutního bolestivého stavu. Je použita analýza minimalizace nákladů z perspektivy zdravotní a celospolečenské. Výsledky studií prokazují významně nižší náklady na léčbu kombinací tramadol/paracetamol z obou hodnocených perspektiv oproti nákladům na léčbu nesteroidními antiflogistiky i neretardovaným tramadolem. Jsou potvrzením, že racionální kombinací dvou analgeticky účinných substancí (tramadolu a paracetamolu) dochází k zachování analgetického efektu a k redukci nežádoucích účinků, což se projeví i v nižších nákladech na terapii.

Epidemiologické údaje

Bolesti zad představují závažný medicínský, ale i socioekonomický problém v evropských zemích. Celoživotní prevalence je odhadována v rozmezí 59 % až 90 % [1]. Každoročně je bolestmi zad postiženo přibližně 5 % populace [1]. Většina bolestivých epizod ustupuje po několika týdnech, ale až u 85 % pacientů dochází k rekurenci, u poloviny z nich již během prvního roku [2]. Bolesti zad jsou časté u osob v produktivním věku; v řadě zemí Evropské unie jsou zodpovědné za více než 10 % případů pracovní neschopnosti [3]. Navíc dochází u 10–20 % pacientů s akutní bolestí páteře k přechodu do chronicity [4].

Další závažnou diagnózou spojenou s bolestí pohybového aparátu je osteoartróza (OA), postihující až třetinu evropské populace ve věku 25–74 let [5]. Vzhledem k rizikovým faktorům pro vznik OA (stárnutí populace a obezita) lze předpokládat nárůst prevalence. Podle studie z roku 1995 bylo symptomatickou OA postiženo 15 % americké populace, propočty pro rok 2020 předpokládají nárůst prevalence na více než 18 % [6].

Farmakoterapeutické přístupy

Obě diagnózy zvyšují utilizaci lékařské péče, spotřebu analgetik nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID) a zhoršují kvalitu života [7]. Cílem terapie je zachování mobility, zmírnění či odstranění bolesti a zabránění přechodu do chronicity. Byť je v rámci doporučených postupů první volbou léčby paracetamol, podávají se často léčiva ze skupiny nesteroidních antiflogistik, a to buď neselektivní (blokující cyklooxygenázu COX-1 i COX-2) nebo preferenční (selektivně blokující indukovatelný COX-2 izoenzym). Použití NSAID je však spojováno s gastrointestinálními (GI) nežádoucími účinky, s poškozením ledvin a s poruchami funkce krevních destiček. Zejména GI komplikace jsou časté. U 15–30 % pacientů pravidelně užívajících NSAID dochází k rozvoji žaludečního nebo duodenálního vředu [8], u 1–4 % k závažným život ohrožujícím komplikacím (krvácení, perforace, penetrace) [9]. Jako prevence výskytu GI nežádoucích účinků se NSAID kombinují s gastroprotektivy, inhibitory protonové pumpy (PPI) anebo H₂-antagonisty. V České republice není obvyklá kombinace s misoprostolem. Metaanalýza 11 klinických studií prokázala, že gastroprotektiva užívaná současně s NSAID snižují rozvoj závažných GI komplikací o třetinu. Navzdory těmto pozitivním výsledkům však autoři nenacházejí přesvědčivé důkazy, že léčba kombinací zabrání závažnému krvácení nebo perforaci [10].

Poruchy renálních funkcí jako následek užívání NSAID mohou vyústit v nákladnou dialyzační léčbu nebo v transplantaci ledvin. Studie zahrnující více než 400 000 pacientů prokázala, že užívání NSAID zvyšuje dvojnásobně riziko hospitalizace pro akutní renální selhání [11].

Pokud je odpověď na léčbu NSAID nedostatečná anebo pokud je léčba kontraindikovaná, je alternativním krokem podávání slabého opioidu, obvykle tramadolu v neretardované formě (IR). Aplikace IR tramadolu však může být u některých pacientů spojena s výskytem nežádoucích účinků, jako je nauzea, zvracení nebo vertigo [12]. Tyto nežádoucí účinky, byť obvykle nezávažné a přechodné, mohou významně ovlivnit adherenci k terapii.

V poslední době je na českém trhu dostupná kombinace tramadolu (37,5 mg v tabletě) a paracetamolu (325 mg v tabletě), indikovaná v léčbě středně závažné až závažné bolesti. Obě aktivní látky působí aditivně analgeticky, což umožňuje snížení dávek při zachování analgetického účinku a zlepšení snášenlivosti [13, 14]. V literatuře nebylo nalezeno přímé srovnání účinnosti kombinace tramadol/paracetamol a NSAID. Řada studií ale naznačuje, že účinnost fixní kombinace a NSAID je porovnatelná [15].

Farmakoekonomické studie

Vzhledem k široké míře používání analgetik a NSAID jsou náklady vynaložené na léčbu těmito přípravky a nákladová efektivita významným parametrem při rozhodování. V literatuře je dostupná řada prací, které hodnotí náklady při léčbě akutní, subakutní a chronické bolesti a porovnávají kombinaci paracetamol/tramadol s NSAID, samotným tramadolem v neretardované formě anebo s kombinací paracetamol/kodein. Všechny tyto studie vycházejí z analýzy minimalizace nákladů, která předpokládá identický nebo srovnatelný výstup intervence (tedy v tomto případě použité medikace). Některé posuzují náklady přímé, vycházejí ze zdravotní perspektivy, jiné problematiku hodnotí z pohledu společenského a zvažují jak přímé, tak i nepřímé (sociální) náklady. Práce zohledňují nežádoucí účinky léčby a převádějí je na finanční vyjádření. Design prakticky všech provedených farmakoekonomických studií je uveden na obr. 1.

Farmakoekonomika léčby kombinací tramadol/paracetamol u osteoartrózy

Studie z Nizozemska hodnotí náklady na léčbu fixní kombinací tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg v tabletě) a srovnává je s náklady na léčbu NSAID (diklofenak 100 mg/den a ibuprofen 1200 mg/den) buď samotnými anebo v kombinaci s PPI či H₂-antagonisty [16]. Délka hodnocení je 6 měsíců (180 dní). Výchozí zdroje dat zahrnují výsledky klinických studií a metaanalýz, Delphi panel ke zjištění údajů nedostupných z literatury, platné ceníky a sazebníky. Hodnoceny jsou vlastní náklady na medikaci a náklady související s terapií nežádoucích účinků; v případě léčby kombinací tramadol/paracetamol jde o nežádoucí účinky v centrálním nervovém systému, v případě léčby NSAID jde o gastrointestinální a renální nežádoucí účinky. Výsledky jsou uváděny z perspektivy plátce.

Studie použité ke zhodnocení nežádoucích účinků léčby kombinací tramadol/ paracetamol zahrnovaly 3 práce hodnotící více než 1000 pacientů s osteoartrózou nebo bolestmi páteře. Posuzovanými nežádoucími účinky byly somnolence, nauzea, zvracení, závratě a obstipace. Pravděpodobnost výskytu některého nežádoucího účinku byla 71 %. Nauzea se vyskytovala nejčastěji (u 24 % pacientů), necelých 10 % hodnocených zvracelo.

Pravděpodobnost výskytu GI komplikací po léčbě NSAID byla použita z publikované farmakoekonomické literatury s porovnatelným designem a cíli, navíc byla vztažena na míru rizika pacientů do 21 rizikových skupin [17]. Kalkulace byly vždy prováděny pro NSAID samotné a pro kombinaci s PPI a H₂-antagonisty. Pravděpodobnost renálních nežádoucích účinků vycházela z klinických dat více než 8000 pacientů s OA nebo revmatoidní artritidou. Při prostém porovnání medikace byly náklady na léčbu kombinací tramadol/paracetamol vyšší s výjimkou kombinace NSAID + PPI. U pacientů s GI komplikacemi zůstávaly náklady na léčbu fixní kombinací na stejné úrovni pro všechny rizikové skupiny. Při podávání NSAID byly náklady nižší pro prvních 12 skupin rizika, od středního rizika pacientů (skupina 13 a výše) převyšovaly náklady na léčbu buď samotným NSAID nebo v kombinaci s PPI či H₂-antagonisty náklady na terapii fixní kombinací. S ohledem na renální komplikace představovala fixní kombinace úsporu pro všechny porovnávané scénáře (graf 1, tab. 1).

Farmakoekonomika léčby kombinací tramadol/paracetamol u subakutních bolestí zad

Design studie je velmi podobný předchozí práci [18]. Na základě vytvořeného modelu (obr. 1) byla analýzou minimalizace nákladů srovnávána kombinace tramadol/paracetamol (průměrná dávka 4,4 tablety/den) s tramadolem v neretardované formě (průměrná dávka 214 mg/den, tj. 4,3 kapsle). Vstupní diagnózou byly v tomto případě subakutní bolesti zad léčené ambulantně po dobu 10 dní. Hodnocení bylo prováděno z perspektivy plátce a společnosti. I v tomto případě analýza vycházela z literárních dat, platných ceníků a sazebníků. Panel odborníků byl využit pro specifikaci terapeutických postupů při výskytu nežádoucích účinků, zejména nauzey, zvracení, somnolence, suchosti v ústech. Celkově se tyto nežádoucí účinky vyskytují podle literatury častěji u tramadolu v IR formě (v 73 %) v porovnání s fixní kombinací (51 %). I tato studie prokázala, že aplikace fixní kombinace přináší úsporu nákladů, a to jak z pohledu plátce, tak i ze společenské perspektivy (tab. 2).

Srovnatelné analýzy byly provedeny i v Rakousku a ve Španělsku [19]. V Rakousku byly výsledky srovnatelné s nizozemskými analýzami, ve Španělsku byly zdravotní náklady obou strategií porovnatelné, náklady sociální nebyly kalkulovány.

Farmakoekonomika léčby kombinací tramadol/paracetamol u postoperační bolesti

Analýza minimalizace nákladů hodnotila fixní kombinaci tramadol/paracetamol a kombinaci kodein/paracetamol (30/300 mg v tabletě) v terapii u pacientů po ortopedických nebo břišních operacích [19]. Obě analyzované skupiny byly porovnávány s placebem. Byla zjištěna porovnatelná účinnost, signifikantně lepší než po podávání placeba, a nižší incidence nežádoucích účinků při podávání kombinace tramadol/paracetamol (8,2 % vs. 10,1 %). Po 6 dnech užívání byly zjištěny mírně nižší náklady vynaložené na kombinační léčbu s tramadolem (42,46 † vs. 43,56 †). Byť rozdíl nedosáhl úrovně statistické významnosti, ukázala analýza senzitivity dominanci kombinace tramadol/paracetamol při změně vstupních parametrů.

Diskuse

Analgetika, resp. NSAID jsou velmi často předepisována, resp. užívána pacienty s muskuloskeletální bolestí. Roční spotřeba NSAID se pohybuje již několik let kolem 1 miliardy Kč, přitom dominují neselektivní diklofenak a ibuprofen, dostupné i bez lékařského předpisu. Kromě dobré účinnosti láká i jejich nízká cena. Řada nemocných je však ve zvýšeném riziku, zejména GI komplikací, které mohou být až život ohrožující a jejichž léčba si vyžádá zvýšené náklady. Krvácení do horní části gastrointestinálního traktu je velmi často i v České republice spojeno s užíváním NSAID. Lukáš a Chalupná hodnotili retrospektivně pacienty s krvácením. Více než 60 % těchto nemocných udávalo anamnesticky léčbu NSAID [20]. Autoři, v souladu se zahraniční literaturou, zjistili vysokou míru mortality u těchto stavů (14,3 %) v porovnání s mortalitou u krvácení bez anamnézy NSAID (2,9 %) [21]. Tyto medicínské komplikace se odrážejí ve zvýšených nákladech na terapii muskuloskeletálních onemocnění. Ve Spojených státech jsou roční přímé náklady odhadovány na 10–20 tisíc USD/komplikace, celkové náklady na 1–2 miliardy USD [22–23].

V České republice nemáme dostatek farmakoekonomických analýz zabývajících se touto problematikou. Práce, kterou v letošním roce publikovala Skoupá a kol., porovnává náklady různých terapeutických strategií v terapii OA [24]. Autoři vytvořili na základě studií SELECT a MELISSA model nákladů zohledňující GI nežádoucí účinky při terapii diklofenakem, piroxikamem a meloxikamem. Shodně se zahraničními daty nalézají nejnižší náklady při volbě preferenčního meloxikamu, který vykazuje nejnižší pravděpodobnost vzniku závažných GI komplikací (ulcerací, perforací, penetrací). Náklady na léčbu prostého vředu tak odhadují na úrovni 4400 Kč, na krvácení a penetraci 26 000 Kč, v případě perforace náklady narůstají na více než 65 000 Kč. Autoři rovněž prokázali, že v průměru 60 % až 82 % celkových přímých nákladů je vynaloženo na léčbu komplikací. Všechna tato data hovoří o nutnosti zvažování všech vynaložených nákladů, nikoliv jen ceny medikace pro zhodnocení nákladové efektivity.

Publikované zahraniční studie srovnávající náklady fixní kombinace tramadol/ paracetamol na terapii akutní či subakutní terapie bolesti potvrzují významný podíl komplikací na celkových přímých nákladech. Kombinace léčiv je z hlediska účinnosti preferována, o čemž hovoří například i Oxfordská liga analgetik. Tato stupnice hodnotí účinnost, resp. zmírnění bolesti o nejméně 50 % v průběhu 4–6 hodin po užití. NNT (počet pacientů, které je třeba léčit k dosažení 50% úlevy bolesti u jednoho pacienta) se pro tuto kombinaci pohybuje na úrovni 2,6 [25]. Výborná účinnost a absence GI a renálních nežádoucích účinků staví kombinaci tramadol/paracetamol mezi léčiva první volby při akutní, resp. subakutní bolesti pohybového aparátu. Farmakoekonomické výsledky tyto předpoklady potvrzují a dokládají, že uvedená kombinace je nejen klinicky vysoce efektivní, ale i nákladově efektivní.

Předložené farmakoekonomické analýzy jsou zahraniční, a mají tudíž jen parciální vypovídací hodnotu pro situaci na českém trhu. Srovnatelné propočty pro český trh chybějí. Vzhledem k signifikantním nákladům na léčbu a renálních komplikací lze předpokládat pozitivní anebo neutrální výsledky nákladové efektivity i na českém trhu.