Farmakologická léčba fibrilace síní

Antiarytmická farmakoterapie fibrilace síní dnes stojí na rozcestí. Obě základní strategie, tzn. snaha o stabilizaci sinusového rytmu a pouhá kontrola srdeční frekvence, se totiž ukázaly prognosticky jako rovnocenné. Volba je ponechána v rukou lékaře s tím, že ke stabilizaci sinusového rytmu by měli být indikováni zejména symptomatičtí nemocní s méně závažnými kardimyopatiemi. Prevence trombembolických příhod warfarinem a kyselinou acetylsalicylovou je podle současných doporučení určena především rizikovými faktory. V případě jejich kontraindikace je vhodná prevence indobufenem.

Úvod

V posledních desetiletích proběhla řada studií, které objasnily etiologické a epidemiologické pozadí této tachyarytmie. Ukazuje se, že výskyt fibrilace síní (FS) roste nejen s věkem, ale v pruběhu druhé poloviny minulého století i absolutně v jednotlivých věkových kategoriích [1]. četné studie přinesly zásadní poznatky o antiarytmické a antikoagulační terapii. Zatímco v prevenci trombembolických komplikací jsou současná doporučení vcelku jednoznačná, u  antiarytmické farmakoterapie tomu tak není. Obě základní strategie, tj. ponechání fibrilace s farmakologickou kontrolou srdeční frekvence (rate control) anebo snaha o stabilizaci sinusového rytmu (rhythm control), se totiž ukázaly jako přibližně rovnocenné [2,3]. Jejich volba je tedy ponechána v rukou lékaře s durazem na individuální přístup k nemocnému. Tak jako u všech arytmií nabývají i u FS na významu metody nefarmakologické, zejména ablace. Pro vysoký výskyt arytmie v populaci však farmakologická léčba ještě dlouhou dobu zustane metodou první volby.

Patofyziologie

Elektrofyziologickým základem fibrilace síní je existence několika reentry okruhu, které využívají složitého muskulárního uspořádání síní i přirozených anatomických překážek. Fibrilace častěji vzniká u dilatované nebo anatomicky postižené síně (organické postižení), muže však vznikat i přechodnou poruchou vodivosti a excitability v síních vlivem dysbalance autonomního nervového systému. K aktivaci reentry okruhu je nutný spouštěcí mechanismus, kterým je většinou ektopická automacie, nejčastěji lokalizovaná ve svalových snopcích v rukávech plicních žil [4].

Při fibrilaci síní dochází ke ztrátě síňového příspěvku a druhotně k poklesu minutového objemu až o 20 %, jenž je relativně větší za klidových podmínek. Pokles minutového objemu je kompenzován rychlejší frekvencí komor, která se však u neléčeného nemocného v klidu  pohybuje mezi 140–170/min., což není optimální.

Etiologie

Příčiny FS mohou být přechodné a trvalé. Kauzální vztah je přitom patrnější u příčin přechodných, tj. u akutnějších nebo léčbou snadněji ovlivnitelných nemocí. Patří mezi ně např. perikarditida, tyreotoxikóza, nadměrné požití alkoholu, kardiochirurgická operace, autonomní dysbalance, akutní infarkt myokardu, akutní srdeční selhání, revmatická karditida a další. U většiny těchto nemocných platí, že hlavní duraz se musí klást na léčbu příčiny. Vztah mezi  chronickými kardiopatiemi a fibrilací síní je volnější, často je přítomno více těchto onemocnění současně. Tab. 1 ukazuje přítomnost jednotlivých kardiomyopatií u fibrilace síní podle Framinghamské studie [5].

Epidemiologie

Výskyt FS v dospělé populaci je 0,5–1 % a výrazně roste s věkem, takže v 8. decenniu dosahuje až 11 %. Dánská studie prokázala [1], že výskyt fibrilace síní u mužu stejného věku narostl v mezidobí od sedmdesátých do devadesátých let více než dvojnásobně, zatímco u žen v tomtéž období stagnoval. S rostoucím věkem se také mění charakter fibrilace síní. V mladším a středním věku převažuje paroxysmální forma, která se ve vysokém věku mění přes perzistující na permanentní formu fibrilace síní [6]. U organických onemocnění také výskyt fibrilace síní narustá se stupněm srdečního selhání, takže při NYHA I se vyskytuje v 5 % a při NYHA IV až v 50 % případu. Fibrilace síní je nejčastější příčinou hospitalizace pro srdeční arytmie a tento počet přijetí také výrazně narustá, což zvyšuje ekonomické nároky na péči o tyto nemocné.

Diagnóza

Diagnosticky je suverénní metodou elektrokardiogram, zachycující nepravidelnou akci komor s nepřítomnými vlnami p, které jsou nahrazeny fibrilačními vlnkami s frekvencí nad 400/min. U paroxysmálních forem k podezření často vedou nepravidelné rychlé palpitace, námahová dušnost, vzácněji synkopy nebo sekundární stenokardie. U léčené fibrilace síní je však až 80 % paroxysmu zcela asymptomatických. Srovnání výskytu symptomu u paroxysmální a perzistentní FS ukazuje tab. 2.

Komplikace

Mezi hlavní komplikace fibrilace síní  patří embolizace do periferního řečiště. Bez trombembolické léčby se u nerevmatické fibrilace síní vyskytuje v 5 % případu ročně, u revmatické fibrilace síní zhruba třikrát častěji [8–10]. V 80 % směřuje embolus do CNS a je příčinou ischemické cévní mozkové příhody. Až 80 % ischemických mozkových příhod u nemocných se známou FS je zpusobeno embolií. Místem tvorby trombu je nejčastěji levé ouško, kde je tok krve nejpomalejší.

Rychlá fibrilace síní muže u nemocného s významnou kardiopatií (např. mitrální stenózou) zpusobit akutní levostrannou srdeční slabost. Na druhé straně akutní dilatace levé síně při výrazném srdečním selhání muže fibrilaci síní zpusobit. Tyto kauzální vztahy se poměrně obtížně odlišují.

Další komplikací FS je tachykardická kardiomyopatie. Projevuje se zejména systolickou dysfunkcí s dilatací a slabostí levé komory. Vzniká většinou po měsících nekontrolované vysoké komorové frekvence u málo symptomatické, a tudíž nerozpoznané FS, nebo i tam, kde se vysokou komorovou frekvenci nedaří medikamentózně ovlivnit. Zvláštností této kardiomyopatie je její reverzibilita po normalizaci srdeční frekvence.

Klasifikace

V posledních letech se  nejvíce používá klasifikace FS na paroxysmální, perzistující a permanentní [11]. Paroxysmální FS spontánně ustává do 48 hodin, kdežto perzistující forma přetrvává déle a je ukončena až kardioverzí. Permanentní FS je shodná s dříve užívaným pojmem chronická a její definice je méně přesná. Přetrvává i přes snahu o kardioverzi a udržení rytmu farmakologicky. Někdy se ještě rozeznává první manifestace FS, snad proto, že nemusí být vždy dále léčena.

Farmakoterapie

Jak bylo v úvodu řečeno, strategie „rate control" a „rhythm control" jsou z prognostického hlediska rovnocenné a výběr jedné z obou strategií je v současné době ponechán na lékaři, ale částečně i na pacientovi. V posledních letech byly zveřejněny studie srovnávající obě léčebné strategie se vcelku neutrálními výsledky. Studie PIAF [2], primárně zaměřená na kvalitu života, randomizovala 252 nemocných s perzistující FS na polovinu nemocných s kontrolou srdeční frekvence farmakologicky nebo ablací AV uzlu, kdežto druhá polovina nemocných byla po verzi na sinusový rytmus léčena amiodaronem. Kvalita života se po roce léčby v obou skupinách zlepšila srovnatelně. Nejrozsáhlejší studie AFIRM se 4 060 nemocnými [3] měla již jako primární cíl celkovou mortalitu a nenašla v obou skupinách rozdílnou mortalitu, i když nemocní s kontrolou rytmu byli častěji rehospitalizováni a byl u nich vyšší výskyt nežádoucích účinku léčiv.

Samozřejmě, že kontrola frekvence léky blokujícími vedení v AV uzlu (digoxin,

b-blokátory, blokátory kalciových kanálu) je jedinou možnou léčbou u permanentní formy fibrilace síní. U perzistující formy je volba léčiv stabilizujících sinusový rytmus (antiarytmika I. a III. třídy) dána mnoha faktory, např. symptomy z arytmie, proarytmickým rizikem (strukturální postižení srdce a funkce levé komory), ale i limitacemi antikoagulační léčby. Jako hlavní argument pro stabilizaci sinusového rytmu se dnes uvádí kvalita života, která je dána zejména potlačením symptomu z arytmie. Maximálně symptomatičtí jsou podle klinických zkušeností nemocní s paroxysmální formou FS a nemocní na počátku perzistující a permanentní formy FS. S trváním arytmie symptomy většinou po prvním roce ustupují.

Kontrola srdeční frekvence

Cílem této léčby je u permanentní fibrilace síní stabilizovat klidovou komorovou frekvenci  na hladině maximálně  90/min. a dosáhnout maximální pracovní kapacity [12]. Nejstarším léčivem této skupiny je digoxin, který však pro svuj vagotonický účinek pusobí převážně na klidovou frekvenci, méně na frekvenci námahovou. Považuje se proto za dostačující zejména u starších nemocných. Jde také o jediné léčivo ze skupiny „uzlových blokátoru", které má pozitivně inotropní efekt, takže má být upřednostňován u nemocných s FS a levostrannou srdeční slabostí.

Blokátory kalciových kanálu nondihydropyridinového typu (verapamil a diltiazem) je vhodné volit u nemocných bez výrazné dysfunkce levé komory. Nejsou také vhodné u nemocných s bradyarytmiemi nekrytými kardiostimulací. Dávky obou léčiv by se měly postupně titrovat za současné monitorace pracovní kapacity (verapamil 120–360 mg denně, diltiazem 180–360 mg denně). Tato léčiva však ovlivňují spíše symptomy z rychlé komorové frekvence, kdežto pracovní kapacitu výrazně nezvyšují.

b-blokátory nejsou v této indikaci nejúčinnější, jsou vhodné zejména u nemocných s FS po srdečním infarktu a u současné anginy pectoris. Pracovní kapacitu rovněž výrazně nezlepšují.

Největších úspěchu při kontrole srdeční frekvence bylo dosaženo kombinační terapií (např. digoxin a atenolol), kdy se také uvádí nejmenší výskyt vedlejších nežádoucích účinku [13].

Mezi léčiva blokující vedení v AV uzlu patří i amiodaron, a to pro své vlastnosti antiarytmik II. a IV. třídy. Při malých dávkách (1 000–1 400 mg týdně) stabilizuje komorovou frekvenci, neovlivňuje funkci levé komory a má relativně málo nežádoucích účinku. Přesto je indikován až při selhání výše uvedených léčiv. Tab. 3 ukazuje příklady léčiv používaných ke kontrole srdeční frekvence a jejich dávkování.

Nedaří-li se dlouhodobě optimalizovat srdeční frekvenci farmakologicky, je po vyčerpání těchto možností indikována ablace AV uzlu s kompenzační implantací kardiostimulátoru  zejména u symptomatických nemocných nebo při rozvoji tachykardické kardiomyopatie.

Perzistující fibrilace představuje formu této arytmie, u které je rozhodování o strategii nejobtížnější. Stojíme zde nejčastěji před rozhodnutím, zda se přiklonit k přípravě k elektrické kardioverzi, nebo se spokojit s farmakologickou optimalizací srdeční frekvence. Ve druhém případě použijeme stejnou strategii jako u permanentní fibrilace síní. častěji však volíme parenterální aplikaci léčiv k rychlejšímu zvládnutí komorové frekvence, ale i k prevenci deblokovaného flutteru síní, vyskytujícího se vzácně po aplikaci antiarytmik třídy Ic (tzv. Ic typ flutteru síní).

Paroxysmální forma fibrilace síní bývá nejsymptomatičtější, proto také nejčastěji nutí lékaře ke snaze o stabilizaci sinusového rytmu (zvládnutí paroxysmu i k prevenci recidiv antiarytmiky I. a III. třídy). Při terapii každého paroxysmu by však prvním úkolem mělo být rychlé snížení komorové frekvence. K tomu jsou nejvhodnější nondihydropyridinové blokátory kalciových kanálu (verapamil a diltiazem parenterálně). Digoxin pusobí pomalu a je opět vhodný jen při současné srdeční slabosti. Duležité je nepodlehnout klamu, že tato léčiva blokující srdeční frekvenci převádějí fibrilaci na sinusový rytmus. Toto zdání vyplývá ze skutečnosti, že paroxysmus fibrilace síní spontánně končí do 24 hodin až v 65 % i po placebu. Co do prevence paroxysmu, digoxin jejich frekvenci zhoršuje, příznivě pusobí snad jen verapamil pro možnou prevenci elektrické remodelace a b-blokátory u idiopatické fibrilace síní spouštěné sympatikem (po námaze, psychickém stresu).

Stabilizace sinusového rytmu

Tato strategie se muže uplatňovat u paroxysmální formy, v prevenci recidiv po elektrické nebo farmakologické kardioverzi a při snaze usnadnit elektrickou kardioverzi.

Nastolení sinusového rytmu

Paroxysmální forma FS

Zejména u nemocných s dobrou funkcí levé komory jsou antiarytmika stabilizující sinusový rytmus velmi účinná. Mnoho studií se zabývalo touto skupinou nemocných a bylo zjištěno, že v konverzi paroxysmu FS na sinusový rytmus patří k nejúčinnějším léčivum propafenon, popř. flecainid. Účinek propafenonu je zhruba 80% po 8 hodinách nitrožilního podání v dávce až 2 mg/kg aplikované během 10 minut [14]. Podobně účinné je i jednorázové perorální podání 600 mg propafenonu. Obávanou komplikací této terapie je transformace fibrilace síní na flutter síní s převodem na komory 1 : 1 [15]. Tato komplikace se však vyskytuje méně než u 1 % nemocných a lze jí předejít současnou aplikací verapamilu. Přesto nelze konverzi záchvatu propafenonem doporučovat bez monitorování nemocného.

K verzi paroxysmu FS muže být použit rovněž amiodaron, aplikovaný v jednorázové nitrožilní dávce 5 mg/kg během 15–20 minut následovaný infuzí 500–900 mg během dalších 12 hodin [16]. Účinek je pomalejší s maximem za 12 hodin, kdy dojde ke konverzi u 50–60 % nemocných. Mezi nežádoucí účinky patří zejména hypotenze. Amiodaron muže být také použit v jednorázové perorální dávce 30 mg/kg s účinností 87 % za 24 hodin proti 35 % po placebu [17]. Tab. 4 ukazuje dávkování antiarytmik stabilizujících sinusový rytmus. U nemocných s dysfunkcí levé komory se za optimální léčbu považuje amiodaron. Léčiva třídy Ic jsou kontraindikována pro svuj negativně inotropní efekt a vyšší výskyt proarytmického účinku.

Perzistující forma FS

Přetrvává-li fibrilace déle než 48 hodin, léčebná strategie se odvíjí podle skutečnosti, zda je nemocný dlouhodobě dostatečně antikoagulován. Účinnost antiarytmik je podstatně menší (do 50 %) a zdaleka nedosahuje účinnosti bifazické kardioverze (až 95 %). Rozhodneme-li se u antikoagulovaných nemocných z nějakých duvodu (např. odmítnutí kardioverze) k rychlejší farmakologické verzi, patří k nejúčinnějším léčivum ibutilid. Podaný nitrožilně vertuje 30–40 % nemocných v relativně krátké době [18]. O něco méně účinné je podání amiodaronu nitrožilně. U nemocných s nedostatečnou antikoagulační léčbou doba tří týdnu účinné antikoagulace, požadovaná pro verzi bez vyššího rizika trombembolie, dává dostatečný prostor pro pomalejší farmakologickou verzi, například amiodaronem v dávce 600–800 mg denně, popřípadě propafenonem v denní dávce 600 mg denně. Jejich účinnost je srovnatelná (35–50 %). Z bezpečnostních duvodu (riziko proarytmie nebo flutter síní 1 : 1) je pro domácí léčbu dávána přednost amiodaronu.

Předléčení antiarytmiky před elektrickou kardioverzí

Antiarytmika Ic třídy a amiodaron výrazně zvyšují účinnost elektrické kardioverze monofazickým výbojem [19]. Účinnost bifazické kardioverze je vysoká (asi 95 %), proto snaha ovlivnit výsledky směřuje spíše k prevenci časné rekurence. Vzhledem k nedlouhé historii používání bifazického výboje lze výsledky studií očekávat v následujících letech.

Udržení sinusového rytmu

Dlouhodobé udržení sinusového rytmu po elektrické nebo farmakologické kardioverzi je relativně nesnadný úkol s poměrně malou úspěšností. řada studií prokázala, že po roce sledování zustává bez recidivy FS pouze 30–70 % nemocných. Tato čísla však nezobrazují míru částečné úspěšnosti léčby, která muže být pro kvalitu života nemocných i riziko trombembolických komplikací duležitá. Proto je žádoucí zaměřit se např. na monitorování celkové doby strávené se sinusovým rytmem nebo na dobu do první rekurence arytmie. Přestože dosavadní studie neprokázaly vliv antiarytmické léčby stabilizující sinusový rytmus na mortalitu nemocných, zdá se, že zejména u mladších symptomatických nemocných bez výraznější dysfunkce levé komory by tato strategie mohla být oprávněná. Studie AFIRM  totiž studovala starší populaci nemocných s vysokým zastoupením kardiopatií s dysfunkcí levé komory.

Při výběru antiarytmik v této indikaci se opíráme zejména o výsledky kanadské studie CTAF [20], ve které se po pruměrné době sledování 2 roky ukázal amiodaron v dávce 1 400–1 800 mg/týden úspěšný v udržení sinusového rytmu u 65 % nemocných, kdežto sotalol nebo propafenon pouze u 37 % nemocných. I když výskyt nežádoucích účinku nebyl mezi oběma skupinami nemocných (amiodaron nebo propafenon/sotalol) signifikantně rozdílný, trend k častějšímu vysazení amiodaronu v této i v jiných studiích vede většinu autoru k názoru, že by amiodaron měl být použit jako lék první volby pouze u nemocných se srdeční slabostí. V jiné studii se 100 nemocnými [21] se propafenon a sotalol ukázaly jako srovnatelné (37 a 30 % recidiv). Metoprolol ve srovnání s placebem celkem překvapivě dosáhl menšího výskytu recidiv ve studii, která randomizovala celkem 394 nemocných (49 proti 60 %) [22].

Prevence trombembolických komplikací

Studie s antikoagulační léčbou a placebem ukázaly, že riziko trombembolických komplikací nevalvulární fibrilace síní je 3–7 %/rok v placebové skupině a 1–2 %/rok u skupiny nemocných s antikoagulační léčbou (snížení o 68 %) za cenu jen mírně zvýšeného rizika krvácení [23]. Optimální hladina INR je 2–3. Hladina INR nižší než 2,0 je v prevenci trombembolie neúčinná. U revmatické fibrilace síní je riziko trombembolie 17,6krát vyšší než u zdravé populace a požadovaná hladina INR je 3,5. Studie s kyselinou acetylsalicylovou prokázaly pouze 21% snížení trombembolických příhod [24]. V přímém srovnání preventivního účinku warfarinu a kyseliny acetylsalicylové především studie AFASAK prokázala signifikantní převahu warfarinu [25]. Prokázaná účinnost kyseliny acetylsalicylové platí pro dávky v rozmezí 75–300 mg denně.

Riziko trombembolie (TE) není u všech nemocných stejné, ale roste s přítomností rizikových faktoru (tab. 5) [24]. Vliv rizikového faktoru lze demonstrovat např. na věku, kdy např. ve věku 50–59 let lze nalézt souvislost mezi ischemickou mozkovou příhodou a fibrilací síní jen v 6,7 %, ale ve věku nad 80 let je to již 36,2 %. Z výše uvedených studií vyplynula i doporučení pro prevenci trombembolických příhod u FS. Při vysokém riziku TE (věk nad 75 let, předchozí TIA/CMP, srdeční slabost, hypertenze) je antikoagulační terapie indikována jednoznačně, při středním riziku (věk 65–75 let bez dalších rizikových faktoru) lze individuálně volit mezi antikoagulační a antiagregační terapií a u nemocných s nízkým rizikem TE (věk pod 65 let, bez rizikových faktoru) lze volit kyselinu acetylsalicylovou, nebo žádnou léčbu.

Takto široce indikovaná antikoagulační léčba (až 25% nárust nemocných indikovaných k pravidelným kontrolám INR) znamená však nejen významnou ekonomickou zátěž (až  15násobnou proti nemocným na antiagregační léčbě), ale i řadu problému při edukaci nemocných. Při vysokém věku  nemocných je nutné akceptovat, že ne všichni  jsou schopni zásady antikoagulační léčby dodržovat. Tab. 6 ukazuje zásady antitrombotické terapie u FS.

Pro nemocné s kontraindikací antikoagulační  a antiagregační léčby je určitým východiskem léčba indobufenem (100–200 mg 2x denně), kdy ve studii Morocuttiho [26] u 916 nemocných po nedávné CMP randomizovaných k léčbě warfarinem a indobufenem nebyl prokázán signifikantní rozdíl v recidivě příhody. Ve skupině s indobufenem navíc nebylo během 1 roku sledování žádné mozkové krvácení.

Ještě slibnější se jeví výsledky studie SPORTIF III [27], ve které byl u 3 407 nemocných s FS a alespoň jedním rizikovým faktorem TE srovnáván preventivní vliv warfarinu a ximelagatranu (přímý inhibitor trombinu), přičemž výskyt embolických příhod nebyl signifikantně rozdílný (2,6 proti 1,3 %).

Prevence trombembolických komplikací elektrické kardioverze

Z dřívějších studií vyplývá, že elektrická kardioverze fibrilace síní bez preventivní antikoagulační léčby je komplikována TE v 1–7 %. Obecná shoda panuje dnes v tom, že riziko kardioverze je při trvání FS pod 48 hodin zanedbatelné ve srovnání s FS trvající déle.  V podstatě lze u této déletrvající FS zaujmout dvě strategie. První vyžaduje účinnou perorální antikoagulační léčbu minimálně 3 týdny před kardioverzí a 3 týdny po kardioverzi, druhá povoluje kardioverzi po vyloučení trombu v levé síni transezofageální echokardiografií. I zde je však následná antikoagulační léčba indikována. Srovnání obou přístupu u 1 222 nemocných neprokázalo signifikantní rozdíl ve výskytu komplikací [28]. Tyto zásady platí nejen pro elektrickou, ale i pro farmakologickou verzi FS.