Farmakologické ovlivnění nervosvalového přenosu u myasthenia gravis

Nervosvalový přenos muže být negativně ovlivněn řadou toxinu či léčiv, které mohou manifestovat nebo zhoršit klinické příznaky myasthenia gravis. Zvážení benefitu léčby přidružených chorob a míry rizika případného zhoršení myasthenia gravis je někdy velmi obtížné. V současné době však lze ve většině případu nalézt vhodné léčebné alternativy, které dovolí vyhnout se potenciálně rizikovým lékum. Znalost negativních farmakologických vlivu muže pacienty uchránit před riziky spojenými se zhoršením choroby, či dokonce s myastenickou krizí.

Úvod

Myasthenia gravis (MG) je chronické autoimunitní onemocnění, při němž dochází k poruše nervosvalového přenosu. Ten je realizován jednoduchou synapsí tvořenou periferním zakončením motorického nervu a postsynaptickou membránou na příčně pruhovaném svalu. Presynaptická část obsahuje kromě jiného též synaptické vezikuly obsahující acetylcholin (ACh). Nervový akční potenciál zvýší influx iontu kalcia v oblasti terminálního zakončení periferního nervu po předchozí depolarizaci presynaptické membrány, což zpusobí uvolnění ACh do synaptické štěrbiny. Acetylcholin se pak naváže na nikotinový acetylcholinový receptor (AChR), který je exprimován na postsynaptické membráně nervosvalové ploténky. Po této vazbě nastane zvýšený prunik iontu kalia a natria otevřením acetylcholinového ionoforu, dojde k depolarizaci postsynaptické membrány a následné svalové kontrakci. AChR je transmembránový protein, který se skládá z pěti podjednotek (2 heterodimery a, b, d a e) (obr. 1).

Elektrofyziologicky lze neuromuskulární transmisi registrovat na postsynaptické membráně jako ploténkový potenciál (EPP). Miniaturní ploténkový potenciál (MEPP) je odrazem spontánního výlevu kvanta ACh obsaženého v jedné synaptické vezikule. Svalový akční potenciál se pak registruje v oblasti svalového vlákna v pruběhu jeho kontrakce.

Porucha nervosvalového přenosu u MG je zpusobena blokádou AChR patologickými autoprotilátkami (obr. 2). Tyto protilátky se dají prokázat u 80 % pacientu s MG, u dalších nemocných se mohou na blokádě nervosvalového přenosu podílet protilátky proti svalově specifické tyrosinkináze (MuSK), která umožňuje inkorporaci AChR vazbou rapsynu do postsynaptické membrány. Rozhodující roli v imunopatogenezi MG hraje zejména v mladším věku thymus. Ten obsahuje myoidní buňky s antigenními epitopy AChR, které jsou rozpoznávány v kontextu s MHC molekulami jako cizorodé. Autoreaktivní T lymfocyty pak stimulují B buňky k produkci autoprotilátek.

Překročením funkční rezervy v počtu blokovaných či destruovaných receptoru se manifestují klinické příznaky onemocnění, které se projeví nadměrnou svalovou unavitelností a slabostí kosterního svalstva. Predilekčně jsou postiženy svaly okohybné, faciobulbární, šíjové a pletencové. Generalizovaná forma MG postihuje ruzné svalové skupiny, forma fokální pouze svaly extraokulární. Včasným stanovením diagnózy a moderními terapeutickými postupy je možné dosáhnout u více než 80 % pacientu dlouhodobé klinické remise, přesto za některých okolností muže dojít k exacerbaci choroby, která muže vyústit dokonce do myastenické krize. Mezi rizikové faktory patří zejména psychický stres, infekty, ale i některá farmaka.

Diagnóza MG se opírá o klinické vyšetření, pokles amplitudy sumačního svalového akčního potenciálu při repetitivní stimulaci periferního nervu, případně o prukaz protilátek proti AChR. U 10–15 % pacientu je MG asociována s thymomem.

Prevalence onemocnění u euroidní rasy je v mírném pásmu okolo 200 pacientu na 1 milion obyvatel. častěji jsou onemocněním postiženy mladší ženy a starší muži. Onemocnění muže být asociováno ve zvýšené míře s jinými autoimunitními chorobami, zejména z okruhu tyreogastrické skupiny či onemocnění pojiva.

Symptomatická terapie MG spočívá v podávání inhibitoru cholinesterázy, které zvyšují nabídku ACh v oblasti nervosvalové ploténky. Lékem první volby je pyridostigmin (Mestinon), dále se využívají neostigmin (Syntostigmin), ambenonium (Mytelase) a distigmin (Ubretid). Kortikoidy a imunosupresiva zasahují přímo do imunopatologických pochodu. Základním imunosupresivem je azathioprin (Imuran). U stabilizovaných pacientu, většinou ve věku do 60 let, se provádí thymektomie. Ke zvládnutí rychlé progrese choroby či k ovlivnění myastenické krize je užívána plazmaferéza či vysoké dávky intravenózních imunoglobulinu [1].

K autoimunitní reakci muže v ojedinělých případech dojít i v oblasti presynaptického zakončení periferního nervu. Protilátky proti vysokonapěťovým kalciovým kanálum mohou ovlivnit nervosvalový přenos u Lambertova-Eatonova myastenického syndromu (LEMS). U neuromyotonie, která se projevuje kromě svalové slabosti i myokloniemi, se mohou prokázat protilátky proti kaliovým kanálum.

řada rostlinných a živočišných toxinu a farmak zhoršuje nervosvalový přenos, nebo dokonce indukuje autoimunitní MG. Jejich účinek spočívá zejména v blokádě propagace nervového akčního potenciálu, ovlivnění transmembránové propagace iontu v oblasti terminálního zakončení periferního nervu nebo postsynapticky, v redukci uvolnění ACh ze synaptických vezikul, blokádě a snížení exprese AChR a v ovlivnění svalové kontrakce (obr. 3). Z rostlinných toxinu je nejznámější alkaloid kurare, který blokuje nervosvalový přenos tím, že vazbou na ACh zabrání pruniku iontu natria a kalia AChR ionoforem. Stejně pusobí některé hadí jedy ze skupiny a-toxinu. Bungarotoxin blokuje uvolnění ACh z presynaptického zakončení. Jeho aplikace v experimentu zásadním zpusobem objasnila molekulární mechanismy nervosvalového přenosu.

Farmaka, která ovlivňují neuromuskulární transmisi, mohou bui indukovat autoimunitní MG, či zhoršit klinické projevy choroby přímo, či zprostředkovaně snížením účinku léčiv u MG podávaných.

Léčiva, která mohou indukovat myasthenia gravis

Mezi léčiva, která mohou indukovat autoimunitní MG, patří zejména peni-cillamin a interferon-a. Manifestace MG byla opakovaně pozorována po provedení transplantace kostní dřeně. Počátek klinických příznaku je patrný během několika týdnu či měsícu od zahájení léčby. Prukaz protilátek proti AChR je poměrně častý. Klinický obraz se podobá idiopatické MG. Zlepšení klinických příznaku většinou nekoreluje s vysazením léku. Kromě indukce MG mohou tyto léky manifestovat též zánětlivou myopatii či neuromyotonii [2].

Penicillamin

Penicillamin je indikován u Wilsonovy choroby, cystinurie, revmatoidní artritidy a jiných autoimunitních onemocnění. První zmínky o manifestaci MG po nasazení penicillaminu u pacientu léčených pro revmatoidní artritidu pocházejí z roku 1975 [3]. Po jeho užívání byly popsány projevy i jiných imunitně zprostředkovaných chorob. Jednalo se např. o systémový lupus erythematodes, nefritis s depozity imunitních komplexu, pemfigus, sklerodermii a polymyositidu. Je zajímavé, že vyšší incidence indukované MG se objevuje u pacientu léčených pro revmatoidní artritidu, oproti nemocným s Wilsonovou chorobou, což koresponduje s častější asociací MG s jinými autoimunitními chorobami. V těchto případech je možné, že MG byla přítomna subklinicky již před nasazením léčby [4].

Myasthenia gravis se manifestuje u 1–7 % pacientu užívajících penicillamin [5]. První klinické příznaky se objevily od 2 do 12 měsícu od počátku jeho užívání. Po jeho vysazení došlo ke klinické remisi do jednoho roku u 70 % pacientu [6]. Klinické příznaky indukované MG jsou zpravidla mírné, často s izolovaným postižením extraokulárních svalu. Byly však popsány i případy s rychlou progresí a potřebou mechanické plicní ventilace [7]. U nemocných jsou nalézány zvýšené titry protilátek proti AChR, typické elektrofyziologické nálezy a ústup obtíží po nasazení inhibitoru cholinesterázy [8].

Mechanismus penicillaminem indukované MG není znám. Genetické studie prokazují zvýšený výskyt haplotypu DR1 HLA antigenu oproti idiopatické autoimunitní MG, kde se nachází větší zastoupení antigenu B8 a DR3 [9]. Studie s purifikovaným AChR, izolovaným z elektrického orgánu rejnoka, ukazují kovalentní vazbu ke dvěma receptorovým podjednotkám, a sice a a g [10]. Redukce sulfoxidační kapacity pozorovaná u většiny pacientu muže svědčit o zvýšené predispozici pacientu s nízkou sulfoxidací receptoru [11].

Interferon-a

Pacienti léčení interferonem-a mohou produkovat celou řadu autoprotilátek a autoimunitních chorob. První reference o interferonem-a indukované MG pocházejí z roku 1995, kdy byl popsán případ séropozitivní generalizované MG u 66letého muže, u kterého se projevily první příznaky onemocnění

6 měsícu po zahájení terapie pro leukémii [12]. Sami jsme pozorovali manifestaci generalizované MG s fulminantním pruběhem po nasazení interferonu-a u pacienta s idiopatickou polyglobulií. Další případy byly referovány u nemocných během léčby interferonem-a pro maligní onemocnění [13]. Generalizovaná MG se muže objevit i při terapii interferonem-a pro hepatitidu C, i když byly popsány případy asociace MG s hepatitidou C nezávisle na léčbě interferonem [14].

Exprese interferonu-g na motorické ploténce transgenních myší navodí abnormální humorální reakci na postsynaptické membráně a zpusobí generalizovanou svalovou slabost s abnormálním nervosvalovým přenosem a zlepšením po podání inhibitoru cholinesterázy [15].

Ojedinělé pozorování indukce MG bylo popsáno v souvislosti s terapií glatirameracetátem u roztroušené sklerózy [16].

Transplantace kostní dřeně

Indukovaná MG a polymyositida je jedním z projevu pozdních posttransplantačních komplikací v rámci „graft-versus-host disease“ [17,18]. První reference pocházejí již z roku 1983, kdy byl popsán případ manifestace MG u pacienta s thymomem a prukazem antistriatálních protilátek [19]. MG se projevuje jako v předchozích případech generalizovanou svalovou slabostí a unavitelností, častým prukazem protilátek proti AChR, u některých pacientu dokonce před transplantací. První příznaky byly pozorovány od několika měsícu do 10 let po transplantaci [20]. Většina pacientu se zlepšila až po nasazení imunosupresivní terapie [19].

Léčiva, která mohou zhoršit klinické příznaky myasthenia gravis ovlivněním nervosvalového přenosu

Léčiva, která ovlivňují nervosvalový přenos, mohou svým pusobením manifestovat dosud latentní MG, či mnohem častěji mohou zhoršit příznaky již

diagnostikovaného onemocnění.

Možné zhoršení klinických příznaku závisí na aktuálním stavu konkrétního pacienta, záleží též na míře rizika určitého typu léčiva. Zatímco některá farmaka mohou akcentovat známky klinické slabosti a unavitelnosti téměř vždy, jiná jen za výjimečných situací, např. při souběhu s jinými provokujícími činiteli, např. infekcí, stresem, hormonální poruchou apod. U pacienta stabilizovaného, bez klinických příznaku onemocnění, je menší pravděpodobnost, že podáním rizikových léku dojde ke zhoršení choroby. I když existují poměrně bohaté literární zkušenosti, znalost pruběhu choroby u konkrétního nemocného je výhodou při zvažování, do jaké míry je léčivo rizikové. Vždy je třeba zvážit nebezpečí potenciálně rizikového léčiva oproti jeho přínosu. Větší možnost zhoršení MG hrozí starším, polymorbidním pacientum, kteří užívají kombinace ruzných léčiv, kdy zpomalená biotransformace zpusobuje kumulaci léčiv v organismu, a tím větší vliv na nervosvalový přenos.

Periferní svalová myorelaxancia

Periferní svalová relaxancia mají vysokou afinitu k nikotinovým AChR. Depolarizující farmaka současně pusobí jako agonisté ACh, čímž vyvolávají dlouhodobou depolarizaci postsynaptické membrány. Nedepolarizující relaxancia nejsou schopna pusobit jako agonisté, což brání depolarizaci postsynaptické membrány. Některá z nich pusobí i v oblasti presynaptické. U pacientu s MG či LEMS již relativně malé množství nedepolarizujících relaxancií vyvolá protrahovaný nervosvalový blok. Dávka a délka podávání farmak, doprovodná léčba, elektrolytová dysbalance, renální insuficience a tíže nemoci ovlivňují trvání nervosvalové blokády [21]. Účinek muže zesilovat současné podávání kortikosteroidu [22]. U dlouhodobě ventilovaných pacientu muže modifikovat klinický obraz polyneuromyopatie kritických stavu. Senzitivita pacientu k nedepolarizujícím relaxanciím je stejná u séropozitivních i séronegativních nemocných, zatímco pacienti s oční formou MG jsou k podání léčiv rezistentnější [23].

Se zvýšenou opatrností mohou být podána u nemocných s poruchou nervosvalového přenosu depolarizující myorelaxancia. Inhibice hydrolýzy ICHE muže prodloužit jejich účinek. I když pacienti s MG lépe snášejí depolarizující relaxancia, muže i jejich použití manifestovat latentní onemocnění. U pacientu se sníženou hladinou cholinesterázy v plazmě např. po provedené plazmaferéze byla popsána prolongovaná apnoe a svalová slabost i po podání depolarizujících farmak [24].

Centrální myorelaxancia

Botulotoxin je indikován u fokální dystonie a spasticity. Blokuje uvolnění acetylcholinu ze synaptických vezikul v terminálním zakončení periferního nervu. Dysfagie je nejčastější komplikací, která se muže objevit do 2 týdnu po aplikaci botulotoxinu u spastické dysfonie a dysfagie manifestované před léčbou [25]. U myastenických pacientu se muže objevit svalová slabost i v oblastech vzdálených od místa aplikace [26]. Po aplikaci botulotoxinu byly popsány i případy myastenické krize [27]. Po lokální terapii botulotoxinem se manifestoval i LEMS [28]. Onemocnění s poruchou nervosvalového přenosu jsou tedy relativní kontraindikací k aplikaci botulotoxinu. Případy zhoršení MG byly popsány i u jiných centrálních myorelaxancií.

Zvláštní postavení má mezi těmito léčivy dantrolen. Jeho příznivý účinek se využíval při terapii spasticity např. u roztroušené sklerózy. Současná indikace dantrolenu je u maligní hypertermie a neuroleptického maligního syndromu. Mechanismus účinku spočívá v inhibici uvolnění kalcia ze sarkoplazmatického retikula [29]. I když bylo popsáno zhoršení myastenických příznaku po terapii dantrolenem, jeho podání z vitální indikace převyšuje riziko zhoršení MG [30].

Anestetika

U pacientu s prokázanou MG jsou známy případy protrahované svalové slabosti po podání celkových anestetik během operačních výkonu. Klinický obraz je někdy modifikován současnou aplikací periferních myorelaxancií. Inhalační anestetika mají přímý vliv na nervosvalový převod [31]. V experimentu tato farmaka snižovala senzitivitu k ACh a indukovala zkrácení otevření AChR se sníženou prostupností iontu natria a kalia [32].

Již v roce 1939 pozoroval Harvey myastenickou krizi po podání procainu [33]. Po celkovém podání procainu a lidocainu bylo patrné zhoršení myastenické slabosti u celé řady pacientu. Tyto léky mohou potencovat účinek jiných farmak blokujících nervosvalový přenos. Lokální anestetika mají účinek presynaptický i postsynaptický. Snížením propagace nervového akčního potenciálu redukují množství uvolněného ACh, současně dochází ke snížení senzitivity k ACh na postsynaptické membráně [34]. Lokální podání anestetik amidového typu je u MG relativně bezpečné, je třeba dát pozor na lékové interakce, protože zvyšují účinek nedepolarizujících periferních relaxancií, b-blokátoru apod.

Psychofarmaka

U skupiny anxiolytik a hypnotik jsou známy případy zhoršení svalové slabosti u pacientu s prokázanou MG. Zvláště rizikové jsou benzodiazepiny. Opakovaně bylo ověřeno, že bezpečné je podání hydroxyzinu a tofisopamu.

Subjektivní svalová slabost muže být nežádoucím účinkem lithia. Po terapii lithiem byla popsána manifestace latentní MG [35]. Lithium muže potencovat účinek ostatních léku blokujících nervosvalový přenos [36]. Jeho mechanismus spočívá v tom, že se hromadí presynapticky, kompetitivně vytěsňuje kalcium, a tím ovlivňuje i syntézu ACh [37]. Jiné studie prokazují v experimentu snížený počet AChR v denervovaných svalových preparátech, což podporuje domněnku, že vzrustá množství defektních receptoru bez ovlivnění jejich syntézy. První známky svalové slabosti se mohou objevit několik dnu po zahájení terapie lithiem.

U schizofrenních pacientu s MG byla patrna akcentace svalové slabosti po podání chlorpromazinu [38]. Ve studiích in vitro byl pozorován postsynaptický účinek s redukcí amplitudy MEPP a EPP beze změny obsahu ACh kvant nebo frekvence MEPP [39]. Jiné práce popisují prodloužený nervosvalový blok při kombinované terapii fenothiaziny a periferními svalovými relaxancii. Nárust svalové slabosti byl pozorován i při terapii jinými psychofarmaky, např. amitriptylinem, haloperidolem apod.

Antiepileptika

Nemocní s MG mohou vykazovat vyšší incidenci epileptického syndromu. [40]. Phenytoin postihuje in vitro presynaptickou i postsynaptickou část nervosvalové transmise [41]. Některé studie ukazují, že phenytoin redukuje uvolnění kvant ACh presynapticky, současně ale nárustem frekvence MEPP dochází ke zvýšení spontánního uvolňování ACh. Redukce amplitudy MEPP ukazuje i na postsynaptický účinek phenytoinu [42].

Klinická pozorování prokazují zhoršení svalové slabosti i MG po užívání barbiturátu a carbamazepinu. Studie in vitro ukazují, že barbituráty zpusobují postsynaptickou blokádu, zatímco carbamazepin omezuje presynaptické funkce [43].

Údaje z poslední doby upozorňují na zhoršení séropozitivní MG do 3 měsícu po nasazení gabapentinu u pacientu se senzitivní bolestivou polyneuropatií či postherpetickou neuralgií [44,45]. Mechanismus ovlivnění neuromuskulární transmise gabapentinem není znám.

Antirevmatika

Chlorochin se kromě své puvodní indikace využívá k terapii revmatoidní artritidy, SLE a porphyria cutanea tarda. Kromě jiných neurologických komplikací, jako je periferní polyneuropatie a myopatie, muže ovlivnit nervosvalový přenos. Účinkuje na presynaptické i postsynaptické úrovni, redukuje MEPP, zpusobuje kompetitivní postjunkční blokádu. Chlorochin muže přímým pusobením ovlivnit excitabilitu svalové membrány, muže však indukovat autoimunitní MG, podobně jako penicillamin [46]. V prvním případě se klinické projevy svalové slabosti mohou objevit během prvního týdne po zahájení léčby a rychle ustupují po vysazení terapie [47]. V případě indukované autoimunitní MG u pacientu léčených pro revmatoidní artritidu a SLE se klinické příznaky onemocnění, fyziologické a imunopatologické projevy nelišily od idiopatické MG. Byly popsány případy manifestace MG při delším užívání chlorochinu v prevenci malárie [48].

Anticholinergika

Tato léčiva pusobí antagonisticky na muskarinových nebo nikotinových receptorech, či na obojích zároveň. V případech, kdy jsou indikována u pacientu s Parkinsonovou chorobou, selektivně ovlivňují muskarinové receptory v CNS a MG prakticky neovlivňují. V urologických indikacích byly popsány ojedinělé případy přechodného zhoršení myastenické slabosti při delším užívání těchto farmak.

Blokátory kalciových kanálu

Celá řada klinických pozorování svědčí o tom, že kalciové blokátory mají adverzní účinek na nervosvalové ploténce. V několika experimentálních pracích byla popsána redukce uvolňování ACh, ale i postsynaptická blokáda AChR [49]. Rozhodující roli má blokáda presynaptických P kalciových kanálu. [50]. Referován byl případ akutní respirační insuficience po podání verapamilu u pacienta s MG [51]. U pacienta s LEMS se dostavila exacerbace onemocnění po podání verapamilu [52].

b-blokátory

Podání b-blokátoru vedlo ke zhoršení příznaku MG [53]. U několika nemocných byla pozorována přechodná diplopie [54]. In vitro mikroelektrodové studie prokazují redukci amplitudy i frekvence MEPP, což prokazuje presynaptický i postsynaptický účinek b-blokátoru [55]. Oproti řadě klinických pozorování a experimentálním zkušenostem jiné práce neprokázaly při repetitivní stimulaci pokles amplitudy svalového akčního potenciálu po terapeutickém podání intravenózního propranolu [56].

Antiarytmika

Chinidin jako stereoizomer chininu muže zvýraznit myastenickou slabost. Historické publikace dokonce doporučují aplikovat chinidin jako test v diferenciální diagnostice MG [57]. řada prací upozorňuje na možnost provokace latentní nebo asymptomatické MG po podání chinidinu [58]. V terapeutických dávkách ovlivňuje ukládání či uvolňování ACh v synaptických vezikulách. Ve vyšších dávkách blokuje AChR. Po podání chinidinu byla pozorována akcentace svalové slabosti, navozená nedepolarizujícími i depolarizujícími svalovými relaxancii [58].

Statiny

S narustající spotřebou hypolipidemik hrozí zvýšené riziko jejich nežádoucích účinku. U statinu je relativně vzácnou, zato závažnou komplikací myopatie. V literatuře však byl popsán i méně známý výskyt zhoršení či manifestace MG, zejména její oční formy [60,61].

Antibiotika

Již ze 40. a 50. let minulého století pocházejí zprávy o případech respiračního selhání po aplikaci antibiotik u experimentálních zvířat a u lidí [62]. Další práce prokazují zhoršení nervosvalového přenosu u nemocných s MG po podání antibiotik, často v kombinaci s jinými potenciálně rizikovými farmaky [63].

Aminoglykosidová antibiotika jsou jednou z nejrizikovějších skupin, které zhoršují nervosvalový převod a zpusobují klinicky signifikantní svalovou slabost bez ohledu na zpusob podání [64]. Klinické příznaky závisí na dávce a sérové hladině. ICHE, infuze kalcia a aminophenazon mohou přechodně zmírnit projevy svalové slabosti [65,66].

Elektrofyziologické studie nervosvalových preparátu prokazují, že ovlivnění nervosvalového přenosu aminoglykosidovými antibiotiky je presynaptické či postsynaptické nebo kombinované a že závisí na konkrétním preparátu. Tobramycin více ovlivňuje presynaptické děje se sníženým uvolňováním ACh, oproti netilmicinu, který blokuje AChR na postsynaptické membráně [67]. Zatímco aminoglykosidová antibiotika interferují s neuromuskulární transmisí vzácně i u zdravých jedincu, u pacientu s MG dochází ke zhoršení klinických příznaku již po několika dnech léčby [68].

U erythromycinu prokazují elektrofyziologické studie presynaptický účinek [69]. Těžká exacerbace MG byla popsána jednu hodinu po užití 500 mg azithromycinu. U tohoto pacienta bylo nutné zavést na 5 dnu umělou plicní ventilaci [70]. Podávání makrolidových antibiotik je z hlediska ovlivnění nervosvalového převodu u MG velmi nebezpečné.

Další antibiotika jsou považována za riziková jednak vzhledem k tomu, že ovlivňují nervosvalovou transmisi v experimentu, ale i na základě ojedinělých

klinických pozorování. Patří mezi ně tetracykliny, sulfonamidy, peniciliny, aminopenicilinová antibiotika a fluorochinolony [71]. Exacerbace MG byla pozorována po podání norfloxacinu [72]. Zatímco tetracyclin nebyl uváděn ve spojitosti se svalovou slabostí či abnormalitami in vitro, jeho deriváty, např. rolitetracyclin a oxytetracyclin, zpusobují akcentaci klinických projevu MG.

Clindamycin a linkomycin jsou linkosamidová antibiotika s odlišnou strukturou oproti aminoglykosidum. Tato farmaka ovlivňují presynaptické i postsynaptické děje, jak je patrno u elektrofyziologických studií, které prokazují redukci frekvence MEPP a sníženou citlivost AChR [73].

Mezi další rizikovější antibiotika patří polypeptidová a glykopeptidová antibiotika. Colistin a polymyxin B jsou vzácně spojovány s manifestací svalové slabosti zejména u pacientu s renální insuficiencí či v kombinaci s jinými farmaky. Jejich mechanismus účinku je opět kombinovaný [74]. Vankomycin muže zhoršit nervosvalový blok navozený sukcinylcholinem [75].

U ampicillinu byl pozorován v experimentu dekrement svalového akčního potenciálu při repetitivní stimulaci a patologické nálezy během vyšetření single fibre EMG [76,77]. Klinické reference o účinku ampicillinu na manifestaci myastenické slabosti jsou ojedinělé.

Imunostimulancia

Klinické i experimentální práce o vlivu imunostimulačních farmak bui chemicky definovaných, či bakteriálních lyzátu apod. prakticky neexistují, i když je zřejmé, že u autoimunitních onemocnění muže u predisponovaných jedincu jejich podávání stimulovat autoimunitní odpověi. Naše zkušenosti svědčí o tom, že u pacientu, u nichž není MG pod dokonalou kontrolou, je podávání těchto léčiv spojeno s rizikem exacerbace onemocnění.

Hormony

I když jsou kortikosteroidy jedněmi ze základních farmak ovlivňujících pruběh MG svým imunosupresivním pusobením, u cca 50 % nemocných se muže vyskytnout při podání vyšších dávek exacerbace choroby, v 10 % případu se dostaví myastenická krize [78]. Tento účinek je vysvětlován antagonismem vuči ACh nebo blokádou AChR kanálu [79]. Nasazením nízkých dávek, s jejich postupným zvyšováním, lze riziko časné exacerbace MG snížit [80].

V experimentu lze nalézt přímé ovlivnění nervosvalového přenosu kortikosteroidy. Je možno dokumentovat redukci uvolnění ACh, porušený cholinergní transport a intracelulární depleci draslíku [81]. Účinek kortikosteroidu muže být zprostředkován i imunitními mechanismy. U pacientu s exacerbací choroby kortikosteroidy byla nalezena zvýšená transformace lymfocytu. Areaktivní lymfocyty mohou být kortikosteroidy eliminovány, což muže vést k proliferaci lymfocytu autoreaktivních [82].

Z klinických zkušeností je patrné, že příznaky MG mohou záviset na menstruačním cyklu a těhotenství. Estrogen a progesteron ovlivňují nervosvalový přenos nejspíše zprostředkovaně, přes imunitní systém. Zatímco historické práce zdurazňují narustající svalovou slabost po parenterální terapii estrogeny či zavedení perorální antikoncepce, aktuální zkušenosti tento fakt nepotvrzují [83]. Moderní kontraceptiva obsahují velmi nízké dávky estrogenu, takže riziko zhoršení MG je nižší než přínos podávání estrogenu. Testosteron naopak autoimunitní reakce potlačuje, čehož jsme byli svědky při terapii transsexuality. U pacientky léčené testosteronem došlo k dlouhodobé klinické remisi MG, takže bez problému snesla opakované náročné plastické operace.

Poruchy funkce štítné žlázy mohou být spojeny s narustající svalovou slabostí jak u hypertyreózy, tak u hypotyreózy. Asociace zejména okulární formy s autoimunitními tyreopatiemi je poměrně častá.

Minerály

Hypermagnezémie přichází velmi vzácně při užívání léčiv, která obsahují ve zvýšené míře hořčík. Magnezium je obsaženo v některých antacidech a laxativech. S neuromuskulární transmisí interferuje inhibicí uvolnění ACh kompetitivní inhibicí intracelulárního pruniku kalcia v terminálním zakončení periferního nervu [84]. U pacientu s MG nebo LEMS dochází ke zvýšené senzitivitě vuči magneziu při již mírně zvýšených hodnotách v séru [85,86]. Rizikovější je parenterální podání, např. při terapii eklampsie.

Snížená excitabilita svalové membrány s klinicky patrnou svalovou slabostí je pozorována při hypokalémii. Hypokalémie je někdy patrna u pacientu s MG, zejména léčených kortikosteroidy či diuretiky, a muže zhoršit svalovou slabost a unavitelnost [86].

Kalcium hraje zásadní roli při realizaci nervosvalového přenosu. V této souvislosti je třeba upozornit na riziko hypokalcémie během terapeutické plazmaferézy, navozené podáním citrátu [87].

Oftalmologika

b-blokátor timolol ve formě očních kapek byl referován jako léčivo, které vedlo ke zhoršení generalizované myastenické slabosti [88]. Podobné účinky byly pozorovány při terapii betaxololem [89]. Unikátní pozorování prolongované apnoe po injekci suxamethonia u pacienta léčeného očními kapkami obsahujícími ICHE lze vysvětlit protrahovanou cholinergní depolarizací postsynaptické membrány [90].

Kontrastní látky

řada experimentálních i klinických studií prokázala, že jodidované kontrastní látky mohou spouštět či zhoršit myastenické příznaky, byl popsán dokonce výskyt myastenické krize [91]. Riziko klinického zhoršení bylo patrné ve 2–3 % případu [92]. U pacienta s LEMS bylo rovněž pozorováno několikadenní respirační selhání po podání kontrastní látky, což bylo vysvětleno akutní hypokalcémií, která vedla k presynaptické blokádě s redukcí uvolněného ACh [93]. Zatímco jodidované kontrastní látky mohou přímo ovlivňovat nervosvalový přenos, není vyloučena ani nespecifická alergická reakce. V případě aplikace kontrastní látky při vyšetření mediastina počítačovou tomografií je třeba počítat s možností zhoršení myastenické slabosti.

Ostatní léčiva

Ojedinělé jsou zprávy o možném zhoršení myastenických příznaku u ostatních léčiv podávaných zejména v neurologických indikacích. Amantadin snižuje postsynaptickou senzitivitu k ACh interakcím s AChR [94]. U pacienta léčeného riluzolem pro amyotrofickou laterální sklerózu se vyvinula ptóza a diplopie. Nemocný měl elektrofyziologické i imunologické nálezy, které svědčily pro rozvoj MG. Otázkou je, zda v tomto případě nešlo o náhodnou asociaci obou nemocí [95].

Léčiva, která mohou zhoršit příznaky onemocnění omezeným vstřebáváním farmak podávaných u myasthenia gravis

Účinnost farmak indikovaných u MG muže být ovlivněna podáváním adsorbencií. Týká se to nejen ICHE, které chorobu kontrolují přesně určenými dávkami, ale i imunosupresivní terapie. Lékaři někdy chybují tím, že se snaží prujmy, které se mohou dostavit jako nežádoucí účinek ICHE, ovlivnit podáváním léčiv, která paradoxně snižují účinnost terapie MG. V tomto případě je nutné bui dávky ICHE upravit, změnit dietní návyky, či v krajním případě využít jiná antidiaroika.

Závěr

Tak jako je heterogenní MG ve svých klinických projevech, tak je individuální reaktivita pacientu na doprovodnou farmakoterapii. Nejvíce rizikovou skupinou léčiv jsou periferní svalová relaxancia, některá psychofarmaka a antibiotika. Indikaci každého léčiva je třeba pečlivě zvážit a ve sporných případech konzultovat s ošetřujícím neurologem.

Většina literárních údaju, které se týkají ovlivnění nervosvalového přenosu, jsou ojedinělá pozorování. Prospektivní nebo kontrolované studie týkající se adverzního pusobení léčiv na nervosvalové ploténce jsou k dispozici jen ve velmi omezené míře. Pokusy prováděné in vitro či elektrofyziologické studie ne vždy korelují s klinickým obrazem.

Předchozí informace nemohou zohlednit vyčerpávajícím zpusobem všechna potenciálně riziková léčiva, nehledě k tomu, že každoročně jsou na trh uváděny nové látky, u nichž chybějí jakékoliv klinické zkušenosti s jejich vlivem na nervosvalový přenos. Přehled potenciálně rizikových léčiv je uveden v tab. 1.