Farmakologické přístupy ke kognitivnímu deficitu u schizofrenie

Kognitivní dysfunkce patří k jádrovým příznakum schizofrenie, přetrvává i v období remise a je jednou z hlavních příčin pracovního a sociálního selhávání schizofrenních nemocných. Ovlivnění kognitivních poruch proto muže mít zásadní význam pro zlepšení kvality života nemocných. Přestože antipsychotika přinesla pokrok v léčbě akutních epizod nemoci a pusobí rovněž profylakticky, v oblasti kognitivní dysfunkce je jejich účinek nedostatečný. Proto jsou hledány jiné přístupy k léčbě kognitivních příznaku nemoci, které by bylo možno s antipsychotiky kombinovat. V přehledu jsou uvedeny tradiční i novější přístupy k léčbě kognitivní dysfunkce u schizofrenie.

Úvod

Schizofrenie je chronické onemocnění mozku. Obvykle své nositele invalidizuje a závažně narušuje život rodiny nemocného. Celoživotní prevalence schizofrenie je přibližně 1 %. Vedle pozitivní, negativní a afektivní symptomatiky jsou pokládány projevy kognitivního deficitu za jednu ze základních dimenzí příznakového spektra schizofrenie [1]. Kognitivním deficitem trpí 40–60 % nemocných. U některých nemocných je výkon v neuropsychologických testech až pět standardních odchylek pod pruměrným výkonem zdravých kontrolních osob [2]. Kognitivní dysfunkce je mnohem více a v pruběhu choroby stabilněji spojena se sociálním selháváním nemocných, než je tomu u dalších příznaku nemoci. Přibližně u 20–25 % nemocných schizofrenií je kognitivní výkon v mezích věkové normy [3,4]. Kremen a kol. [4] však upozorňují na to, že nemocní z této podskupiny mají lepší odhadované premorbidní adaptační schopnosti a mají vyšší celkový intelektový výkon (IQ) než nemocní s identifikovaným kognitivním deficitem. K poklesu kognitivní výkonnosti muže docházet i v této skupině nemocných, ale je obtížněji rozpoznatelný, protože muže být překrýván premorbidně vyšším kognitivním výkonem. 

Nejčastěji a nejzávažněji bývají narušeny funkce paměťové a exekutivní. Na příčinu selhávání paměťových funkcí není jednotný názor. často je deficit učení a paměti dáván do souvislosti s poruchou pozornosti a exekutivních funkcí a je popisován jako jedna ze součástí komplexního neuropsychického deficitu při schizofrenii [5].

Jiný názor má například Saykin a kol. [6]. Poruchy učení a paměti u schizofrenních nemocných reprezentují podle jeho názoru specifické a selektivní selhávání, které nemusí být nezbytně spojeno s poruchami jiných kognitivních funkcí.

Poznání duležitosti kognitivního deficitu pro pruběh i sociální dusledky onemocnění schizofrenií vede k hledání léčebných postupu s cílem zmírnit nebo odstranit kognitivní deficit. Ke komplexní terapii schizofrenie patří psychoedukace, psychoterapie (např. kognitivně-behaviorální terapie) a specifická rehabilitace kognitivních funkcí. Psychoterapeutické, psychosociální a rehabilitační postupy závisí na akutní i dlouhodobé účinnosti farmakologické léčby.

To že kognitivní deficit reprezentuje endofenotyp a že muže být součástí rodinné predispozice pro schizofrenii, dokazují nálezy narušení kognitivní výkonnosti u zdravých příbuzných pacientu se schizofrenií [7].

V přehledu uvádíme jednotlivé farmakologické přístupy k ovlivnění kognitivní dysfunkce u schizofrenie a dosavadní výsledky jejich klinického ověřování.

Antipsychotika

Léčba klasickými neuroleptiky (antipsychotiky první generace – A1G) přinesla v druhé polovině 20. století dramatické změny v léčbě schizofrenie. A1G jsou účinná při léčbě pozitivní symptomatiky, a potlačují tak projevy akutního relapsu nemoci. Tato léčiva zkrátila délku hospitalizace schizofrenních nemocných a umožnila většině nemocných léčbu ambulantní formou. A1G jsou obecně považována za méně účinná při léčbě negativních a kognitivních příznaku.

Uvedení antipsychotik druhé generace (A2G) do klinické praxe bylo spojeno s očekáváním nejen lepší snášenlivosti, ale i většího účinku při léčbě negativních a kognitivních příznaku schizofrenie. Odpověi na otázku, zda jsou A2G účinnější v léčbě schizofrenie než A1G, se dosud pokusily nalézt tři metaanalýzy.

Geddes a kol. [8] analyzovali výsledky 52 randomizovaných studií srovnávajících A2G (clozapin, olanzapin, risperidon, quetiapin, sertindol a amisulprid) s A1G (haloperidol, chlorpromazin). Nenalezli mezi skupinami antipsychotik rozdíl v účinku, pokud byla v analyzovaných studiích použita dávka A1G 12 mg pro die a méně haloperidolového ekvivalentu. Autoři upozornili na to, že lepší účinnost A2G muže být artefaktem zpusobeným příliš vysokým dávkováním A1G.

Podle metaanalýzy Leuchta a spol. [9] jsou A2G při léčbě pozitivních a negativních příznaku mírně účinnější než A1G. Autoři se ale nepokusili korigovat výsledky podle dávkování A1G, jako to provedl Geddes a spol.

Třetí metaanalýzu provedl Davis a spol. [10]. Podle velikosti terapeutického účinku (effect size) rozdělil antipsychotika do dvou skupin. Velikost terapeutického účinku A1G, ale i velikost terapeutického účinku ostatních A2G byla významně převýšena terapeutickým účinkem tří A2G – clozapinu (effect size 0,49), risperidonu (effect size 0,25) a olanzapinu (effect size 0,21). Nebyl potvrzen význam dávky při porovnání účinku A1G a A2G. Bohužel žádná z uvedených metaanalýz nesrovnávala vliv jednotlivých antipsychotik na kognitivní funkce.

Mechanismy pusobení A2G, které potenciálně mohou přispět ke zlepšení kognitivní dysfunkce, zahrnují:

– parciální agonismus dopaminových D2-receptoru;

– zvýšené uvolňování dopaminu a noradrenalinu v prefrontálním kortexu;

– zvýšené uvolňování acetylcholinu v prefrontálním kortexu;

– parciální agonismus serotoninových 5-HT1A-receptoru;

– poměr D2/5-HT2A-receptorové afinity;

– modulace glutamátergního systému.

Studie prokognitivního účinku A2G zatím přinesly nejednotné výsledky [11,12]. Interpretace některých dosud publikovaných studií je limitována relativně malými skupinami nemocných, nedostatečně dlouhým sledováním účinku léčby a nevyváženým dávkováním (relativně vysoké dávky A1G). Přestože mnohé studie prokazují lepší prokognitivní účinek A2G, byly v poslední době publikovány dvě práce, které superioritu A2G zpochybňují.

Green a kol. [13] sledovali kognitivní výkonnost 62 schizofrenních nemocných po dobu dvou let. Nemocní byli náhodně přiřazeni do skupiny léčené haloperidolem (prum. dávka 5 mg pro die), nebo risperidonem (prum. dávka 6 mg pro die). Autoři nenalezli významný rozdíl v kognitivní výkonnosti na konci dvouletého sledovacího období a domnívají se, že kognitivní účinnost A1G muže být srovnatelná s A2G, pokud jsou klasická neuroleptika podávána v nízkých dávkách.

Keefe a kol. [14] nenalezli statisticky významný rozdíl ve velikosti prokognitivního účinku (effect size neváženého kompozitního kognitivního skóre) olanzapinu a haloperidolu v dvojitě slepé randomizované studii. Převaha prokognitivního účinku olanzapinu se objevila při užití váženého kompozitního skóre. Velikost účinku olanzapinu (ES = 0,36) byla podobná jako v jiných studiích. Vzhledem k tíži kognitivního deficitu, který je u schizofrenních nemocných v pruměru jedna až dvě standardní odchylky pod úrovní výkonu zdravých osob, je prokognitivní účinek olanzapinu (a dalších A2G) nedostatečný. 

Vzhledem k farmakodynamickým rozdílum mezi jednotlivými A2G je jejich účinek na kognitivní funkce nestejný. Například Bilder a kol. [12] ve dvojitě slepé randomizované studii porovnávali kognitivní účinnost clozapinu (n = 24), haloperidolu (n = 25), olanzapinu

(n = 26) a risperidonu (n = 26) u schizofrenních nemocných s nedostatečnou odpovědí na předchozí léčbu A1G během 14týdenní léčby. Relativně nejlepší kognitivní účinnost byla nalezena ve skupině pacientu léčených olanzapinem a risperidonem. Přestože byla účinnost vyjádřená změnou globálního kognitivního skóre při léčbě olanzapinem a risperidonem srovnatelná, jednotlivé kognitivní domény byly ovlivněny rozdílně. Zatímco olanzapin významně zlepšil reakční pohotovost, pozornost a řídicí funkce, risperidon lépe ovlivnil deklarativní verbální paměť. Kognitivní účinnost clozapinu byla v uvedené studii relativně nízká. Clozapin zlepšil pouze motorické funkce. Pruměrná velikost kognitivního účinku (effect size) byla nízká až střední (kognitivní skóre se při léčbě olanzapinem a risperidonem zlepšilo o 0,5 standardní odchylky). Na základě srovnání 18 publikací a výsledku vlastní studie popsali diferencovaně kognitivní účinek A2G rovněž Meltzer a McGurková [15]. Clozapin nejlépe ovlivnil pozornost a verbální plynulost, risperidon lépe zlepšoval pracovní paměť, řídicí funkce a pozornost a olanzapin zlepšoval verbální učení a paměť, verbální plynulost a řídicí funkce.

Ačkoliv dosavadní výzkum přinesl dukazy o příznivém kognitivním účinku antipsychotik druhé generace, ovlivnění jednotlivých domén kognitivní dysfunkce je klinicky nedostatečné [11].

Serotonergní látky

Agonisté serotoninového receptoru 1A (5-HT1A-receptor) zvyšují dopaminergní a cholinergní neurotransmisi v kortexu a v hipokampu [16]. Ve studiích post mortem byly u schizofrenních nemocných prokázány abnormity neurotransmise mediované 5-HT1A-receptorem v kortexu [17].

Sumiyoshi a kol. [18] v otevřené studii zjistili, že azapironový derivát tandospiron zlepšuje u nemocných se schizofrenií logickou paměť a verbální párové asociace. Povzbuzeni tímto výsledkem, kombinovali Sumiyoshi a spolupracovníci [19] ve dvojitě slepé randomizované, placebem kontrolované studii tandospiron (30 mg pro die) s A1G u 26 schizofrenních nemocných. Po 6týdenní léčbě zjistili, že přidání tandospironu k antipsychotikum zvýšilo počet kategorií ve Wisconsinském testu třídění karet (WCST) a zlepšilo verbální paměť ve Wechslerově paměťovém testu (se střední velikostí účinku – effect size 

= 0,63 a 0,7). V placebové skupině nebylo zlepšení kognitivního výkonu zaznamenáno.

Prokognitivní účinek agonisty 5-HT1A-receptoru u schizofrenie je konzistentní s prokazovaným zlepšením kognitivní dysfunkce u schizofrenních nemocných léčených parciálními agonisty 5-HT1A-receptoru ze skupiny A2G (clozapin, olanzapin, quetiapin, ziprasidon). Kombinace tandospironu s A1G muže napodobovat receptorový účinek některých A2G.

Cholinomimetika

Léčebný zásah do centrálního cholinergního systému je jednou z teoretických možností příznivého ovlivnění kognitivního deficitu u schizofrenie. Teoretické zduvodnění tohoto přístupu se opírá o následující poznatky neurovědního výzkumu:

– post mortem a in vivo nálezy redukce počtu podjednotek a7 nikotinového receptoru (a7 nAch receptory) u pacientu se schizofrenií, zvláště v oblasti hipokampu a redukce počtu muskarinových M1-receptorových proteinu v dorzolaterálním prefrontálním kortexu [20–23];

– post mortem zjišťovaný pokles aktivity acetylcholinesterázy, který koreloval s kognitivním deficitem u schizofrenních nemocných ante mortem [24];

– facilitující vliv nikotinu na paměťové funkce u zdravých osob i schizofrenních nemocných [25] (obr. 1);

– nepříznivý vliv antagonistu nikotinových receptoru (scopolamin, atropin) na paměťové funkce, a naopak zlepšení takto vyvolaného kognitivního deficitu podáním inhibitoru acetylcholinesterázy [26];

– kognitivní účinek blokátoru cholinesteráz při léčbě neurodegenerativních demencí [27];

– donepezil v animálním experimentu chrání korové neurony proti glutamátové neurotoxicitě prostřednictvím a4b2 a a7 nACh receptoru a brání apoptotické neuronální smrti [28];

– kazuistická pozorování příznivého účinku inhibitoru acetylcholinesterázy donepezilu u schizofrenních nemocných [29,30].

MacEwan a kol. [32] publikovali případ 36letého nemocného s dokončeným univerzitním vzděláním, trpícího chronickou paranoidní schizofrenií. Při léčbě 2 mg risperidonu denně byl v době experimentálního podání donepezilu v částečné remisi. Donepezil byl podáván (v kombinaci s risperidonem) v experimentálním uspořádání ABAB. Obě fáze aktivní léčby trvaly 12 týdnu a vedly ke zlepšení výkonu v Testu verbální plynulosti.

Do současné doby byly publikovány tři dvojitě slepé randomizované studie, které ověřovaly účinek cholinomimetika donepezilu použitého jako adjuvans k antipsychotikum při léčbě schizofrenie. Friedman a spol. [33] podávali donepezil 36 schizofrenním pacientum v remisi při udržovací léčbě risperidonem. Uspořádání studie bylo podobné naší studii [31]. Odlišná byla délka experimentální léčby (ve Friedmanově studii 12 týdnu, v naší studii 16 týdnu). Ve Friedmanově studii byli nemocní randomizováni do tří větví, v naší studii jsme nemocné randomizovali pouze do dvou větví. Studie Friedmana a kol. [33] přinesla negativní výsledek, žádná z testovaných dávek donepezilu (5 mg pro die a 10 mg pro die) nevedla ke statisticky významnému zlepšení kognitivních parametru v porovnání s placebem. Ani naše studie neprokázala prokognitivní účinnost donepezilu, přestože jsme zvolili mírnější vstupní kritéria kognitivního deficitu (minimálně jedna směrodatná odchylka pod pruměrem věkově příslušné populační normy), vyšší dávku donepezilu a delší dobu léčby. 

Účinnost donepezilu neprokázala ani práce Tugala a Yazici [34], uspořádaná jako dvojitě slepá, placebem kontrolovaná překřížená studie, v níž byl podáván donepezil v dávce 5 mg v sekvenci s placebem 12 schizofrenním pacientum při současné udržovací léčbě A1G. S výjimkou pozitivního ovlivnění Figural memory testu (subtest revidované verze Wechsler Memory Scale, WMS-R) nebyly v kognitivní baterii zachyceny žádné další statisticky významné změny. Interpretace této studie je omezena užitím nízké dávky donepezilu.

Jedinou dosud publikovanou kontrolovanou studií hodnotící účinek galantaminu (selektivní kompetitivní inhibitor acetylcholinesterázy, který zároveň alostericky potencuje nikotinovou receptorovou odpověi) u schizofrenie, je práce Allena a kol. [35]. Studie trvala pouze 4 týdny a prokázala kognitivní účinek galantaminu (zlepšení pozornosti a verbální paměti) při užití vyšších dávek (32 mg pro die).

Samotný acetylcholin je neúčinný pro krátký biologický poločas eliminace. Sójové lecitiny a fosfatidylcholin po požití pomalu uvolňují cholin, který je jednak selektivním agonistou a7 nikotinových receptoru, ale hlavně prekurzorem acetylcholinu. Jeho použití je nepraktické, k zajištění terapeutického účinku je nutno podávat desítky gramu lecitinu denně.

V indikacích kognitivních poruch jsou testováni agonisté muskarinových

M1-receptoru (xanomelin, CDD-0102, CI-1017, YM-706). Muskarinomimetické látky mohou být perspektivní i v indikaci kognitivní dysfunkce u schizofrenie [36]. V této indikaci je rovněž klinicky testován agonista a7 podjednotky nikotinového receptoru.

Noradrenergní látky

Bridge a kol. [37] nalezli významný vztah mezi kognitivním deficitem u schizofrenních nemocných a redukcí noradrenergního systému post mortem (snížení koncentrace noradrenalinu v nucleus acumbens a v hypotalamu).

Pusobení noradrenalinu (NA) cestou

a2-noradrenergních receptoru je spojeno s funkcemi prefrontálního kortexu. V oblasti kognitivních funkcí je s noradrenergním přenosem signálu spojena funkce pracovní paměti. Subhumánní experimenty prokázaly, že deplece NA transmise je doprovázena sníženým výkonem prostorové pracovní paměti a následné podání a2-agonistu clonidinu nebo guanfacinu výkon zlepšuje [38].

Clonidin je pro užití při dlouhodobé léčbě schizofrenních nemocných nevhodný vzhledem k častým nežádoucím účinkum (hypotenze, sedace). Kognitivně účinnější muže být selektivní a2-agonista guanfacin. Dosud byla provedena jedna placebem kontrolovaná dvojitě slepá čtyřtýdenní studie ve skupině 38 schizofrenních nemocných [39]. Guanfacin byl podáván nemocným stabilizovaným na ruzných A1G nebo na risperidonu. Pouze ve skupině s kombinovanou léčbou guanfacinem a risperidonem bylo zaznamenáno významné zlepšení v některých kognitivních funkcích (Serial verbal learning, Continuous performance test, Trial making test, Spatial working memory task). U nemocných léčených A1G ke zlepšení nedošlo. Autoři vysvětlují rozdíl mezi risperidonem a A1G rozdílným účinkem na uvolňování dopaminu v prefrontálním kortexu. K ověření indikace guanfacinu jako kognitiva jsou třeba další klinické studie.

Vzhledem k nálezum podílu b-adrenergní blokády na zvýšení kognitivní flexibility a schopnosti řešit problémy (řídicí funkce) [40] lze spekulativně očekávat prokognitivní účinek b-blokátoru u schizofrenie. četné zprávy a klinické studie o užití b-blokátoru u schizofrenie analyzovala Cochrane Library [41]. Analýza nepřinesla dukazy podporující užití

b-blokátoru u schizofrenie.

Prokognitivní potenciál při léčbě schizofrenie teoreticky muže mít specifický inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu atomoxetin. Tato látka významně zvyšuje koncentraci extracelulárního dopaminu v prefrontálním kortexu. Zvýšení hladiny dopaminu je vysvětlováno aktivitou noradrenalinového transportéru v prefrontálním kortexu a zvýšeným uvolňováním dopaminu [42]. Tyto účinky vysvětlují klinickou účinnost atomoxetinu při léčbě poruch pozornosti a hyperaktivity.  

Glutamátergní látky

Dysregulace glutamátergního N-methyl-D-aspartát (NMDA) receptoru je spojována s negativní symptomatikou schizofrenie [43]. NMDA-receptor se podílí na regulaci synaptické plasticity, má vliv na paměťové funkce a celkový kognitivní výkon [44].

Ze skupiny NMDA-receptorových alosterických modulátoru se zdá být nejslibnější látkou d-serin. Je agonistou na glycinovém místě NMDA-receptoru, a na rozdíl od glycinu lépe prochází hematoencefalickou bariérou, což umožňuje nižší dávkování. Tsai a kol. [45] prokázali v 8týdenní klinické studii dobrý účinek d-serinu v kombinaci s antipsychotiky u farmakorezistentních nemocných. Zlepšena byla nejen negativní a kognitivní, ale i pozitivní symptomatika. částečné zlepšení negativních a kognitivních příznaku (méně afektivních a pozitivních) bylo opakovaně prokázáno rovněž při kombinaci glycinu a d-cykloserinu s klasickými antipsychotiky [46–48]. Při kombinování d-cykloserinu s clozapinem však Goff a spol. [49] referovali o zhoršení negativní symptomatiky ve dvojitě slepém zkříženém pokusu. D-cykloserin je parciálním agonistou s přibližně 60% aktivitou v porovnání s plným agonistou glycinem.

(d-cykloserin pusobí jako agonista v přítomnosti nízkých koncentrací glycinu a jako antagonista při vyšších koncentracích glycinu) [50]. Rozdíly v koncentraci parciálních agonistu spolu s desenzitizací glycinového receptoru mohou teoreticky vysvětlovat rozdíly mezi účinky kombinace d-cykloserinu s A1G oproti kombinaci s clozapinem. Rozdíly mezi olanzapinem, risperidonem a A1G v kombinaci s d-cykloserinem nebyly nalezeny [51].

Předpokládá se, že extracelulární koncentraci glycinu kontrolují glycinové transportéry (GLYT-1 a GLYT-2) [52]. Inhibitor zpětného vychytávání glycinu glycyldodecylamid zmírňuje v preklinických pokusech fencyklidinem indukovanou hyperaktivitu mnohem více než podání samotného glycinu [53]. Inhibice zpětného vychytávání glycinu by mohla být další slibnou cestou ke zlepšení kognitivní dysfunkce u schizofrenie.

Tsai a kol. [54] kombinovali ve dvojitě slepé studii kontrolované placebem u 38 schizofrenních nemocných N-methylglycin (sarcosin – antagonista glycinového transportéru 1) s antipsychotiky. Po 6týdenní léčbě zjistili, že aktivní kombinace významně zlepšila psychotickou a kognitivní symptomatiku nemocných.

Psychostimulancia

Psychostimulancia methylfenidat a amfetamin mohou zlepšovat kognitivní výkonnost u nemocných se schizofrenií s převažující negativní symptomatikou [55]. V praxi se však v této indikaci neužívají s ohledem na rizika nežádoucích účinku. Tyto látky neselektivně zvyšují uvolňování noradrenalinu i dopaminu nejen v prefrontálním kortexu, ale také v podkorových centrech. Mohou pusobit psychomimeticky a zvyšují anxietu.

Jako nové kognitivum byl u zdravých osob a nemocných s poruchami pozornosti a hyperaktivitou vyzkoušen modafinil. Mechanismus pusobení stimulancia modafinilu není plně vysvětlen. Novější údaje naznačují, že pusobí podobným mechanismem jako neuropeptidy orexin A a B – uvolňováním histaminu [56]. Na rozdíl od amfetaminu a methylfenidatu nepusobí modafinil cestou ovlivnění katecholaminového systému, a má proto lepší profil nežádoucích účinku. Turner a kol. [57] ověřovali kognitivní účinnost modafinilu ve dvojitě slepé, zkřížené, placebem kontrolované studii u 20 chronických schizofrenních nemocných (18 z nich stabilizovaných při podávání clozapinu). Modafinil významně zlepšoval krátkodobou verbální paměť a schopnost přenášení pozornosti. Klinický význam tohoto nálezu musí být ověřen na větším souboru nemocných při dlouhodobějším podávání modafinilu. Autoři upozorňují, že modafinil by měl být na horní hranici doporučeného dávkování (400 mg pro die) podáván schizofrenním nemocným s velkou opatrností, vzhledem k publikované kazuistice relapsu psychózy při použití denní dávky 800 mg [58].

Imunomodulační látky

Výsledky neuropsychofarmakologického výzkumu naznačují, že při schizofrenii dochází ke změnám v humorálních i v buněčných imunitních dějích [59]. Známky zánětlivé reakce byly u schizofrenních nemocných nalezeny ve studiích in vivo i post mortem [60,61] Cytokiny mohou ovlivňovat noradrenergní, serotonergní i dopaminergní neurotransmisi. Při pokusech se zvířaty bylo prokázáno, že interleukin-6 (IL-6) zvyšuje dopaminergní neurotransmisi v hipokampu. Podobně pusobí také interleukin-2 [62]. Imunologické studie prokazují, že při schizofrenii muže docházet k dysbalanci mezi imunitní odpovědí typu 1 a typu 2 (zvýšení typu 2 a snížení typu 1). Hypoteticky by proto při onemocnění schizofrenií měla příznivě pusobit aktivace typu 1 imunitní odpovědi. Wagner von Jauregg v roce 1926 publikoval výsledky svých pozorování při pokusech léčit schizo.frenní nemocné vakcinací oslabenými kmeny Salmonella typhi, Plasmodium malariae a Mycobacterium tuberculosis [63]. V současnosti jsou hledány zpusoby, jak zvýšit imunitní odpověi typu 1 bez použití infekčních agens. Farmakologicky zpusobená down-regulace aktivovaných cytokinu byla prokázana u antipsychotik obou generací [64].

Inhibice cytokinu typu 2 a současné indukce cytokinu typu 1 muže být dosaženo podáním inhibitoru enzymu cyklooxygenázy 2 (COX-2). Müller a kol. [64] použili celecoxib, inhibitor COX-2, jako adjuvans k léčbě schizofrenie risperidonem. Studie byla provedena ve dvojitě slepém randomizovaném uspořádání, účinnost celecoxibu byla kontrolována placebem. Ve skupině s kombinovanou pětitýdenní léčbou celecoxibem a risperidonem došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového skóre PANSS (p <0,05). Výsledky studie nemohou být považovány za definitivní dukaz prokognitivního účinku inhibice COX-2. Další výzkum použití imunomudulačních látek při ovlivnění kognitivní dysfunkce při schizofrenii však muže přinést pokrok v poznání patogenetických mechanismu nemoci a zcela nový přístup k léčbě choroby.

Závěr

Současné léčebné postupy u schizofrenie jen částečně ovlivňují kognitivní dysfunkci, která je u mnoha nemocných příčinou sociálního selhávání, a to i v obdobích remise choroby. Antipsychotika druhé generace zlepšují kognitivní deficit diferencovaně a pouze částečně. Není uzavřena diskuse o superioritě A2G v této indikaci. Jsou hledány jiné přístupy k léčbě kognitivního deficitu. Studují se možnosti, jak posílit kognitivní účinnost antipsychotik ovlivněním cholinergního, serotonergního, noradrenergního a glutamátergního systému. Poznatky z oblasti psychoneuroimunologie naznačují možnost využít prokognitivního účinku některých cytokinu. Na animálních modelech jsou testovány účinky neuroaktivních steroidu na kognitivní funkce. Studována je role endogenních kanabinoidu v patogenezi kognitivního deficitu u schizofrenie. Zkoumány jsou možnosti farmakologického ovlivnění synaptické plasticity a neurogeneze.

Preklinický i klinický výzkum kognitivních funkcí u schizofrenie odráží posun zájmu od pozitivních příznaku k jádrové negativní a kognitivní symptomatice. Je to posun pozornosti od léčby akutní fáze nemoci, pro kterou jsou ověřeny relativně účinné standardní postupy, k léčbě dlouhodobě huře ovlivnitelné kognitivní dysfunkce, která je jednou z hlavních příčin životního selhávání chronicky nemocných se schizofrenií.