Farmakologicky usnadněná koronární intervence u infarktu myokardu

Perkutánní koronární intervence (PCI) se v uplynulých 10 letech s rozvojem instrumentária (zejména stentů) i farmakoterapie (např. clopidogrel či abciximab) stala základní léčebnou metodou při řešení akutních koronárních syndromů. U akutního infarktu myokardu s elevacemi ST řada studií prokázala lepší klinické výsledky včetně snížení mortality při léčbě primární PCI ve srovnání se samotnou trombolytickou léčbou. Prehospitalizační trombolýza s navazující primární PCI byla dosud zkoumána jen ve dvou studiích – a jejich výsledky byly nadějné. Naproti tomu rutinní kombinace trombolýzy s navazující PCI se v několika případech ukázala méně výhodná nežli samotná primární PCI. Zdá se, že (prehospitalizační) trombolýza (retepláza, altepláza) před primární PCI bude vyhrazena jen pro nemocné ošetřené v prvních třech hodinách infarktu. Inhibitory destičkového receptoru GP IIb/IIIa v intravenózní formě (abciximab, tirofiban, eptifibatid) prokazatelně snižují riziko PCI u akutních koronárních syndromů a rizikových PCI i u stabilních forem ischemické choroby srdeční. Clopidogrel nebo ticlopidin jsou základní léčbou všech nemocných s intrakoronárními stenty. Výsledky studie CURE rozšiřují jejich indikace i na akutní koronární syndromy obecně. Podání kyseliny acetylsalicylové (aspirinu) je natolik jednoznačně indikováno, že většina studií porovnává účinnost nových léčiv tzv. „on top of aspirin", tedy přidané k aspirinu. Podobně je tomu i s heparinem, který je však v poslední době vytlačován nízkomolekulárními hepariny.

Úvod

V léčbě infarktu myokardu v posledních 10 letech postupně vytlačuje perkutánní koronární intervence (PCI, název, který v poslední době nahrazuje starší výraz PTCA) samotnou trombolytickou léčbu. V 80. letech minulého století řada velkých studií prokázala vyšší účinnost trombolytické léčby (v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou) ve srovnání s placebem, resp. samotným heparinem/kyselinou acetylsalicylovou. Poté byla zkoumána role navazující perkutánní transluminální koronární angioplastiky (PTCA), provedené během prvních několika hodin po trombolýze [1–4]. V těchto starších studiích, uskutečněných ještě před érou stentů, navazující PTCA nevedla ke snížení mortality oproti samotné trombolýze – naopak byla provázena vyšším výskytem některých komplikací. Proto se na několik let od kombinace trombolýzy s PTCA ustoupilo.

V roce 1993 byly zveřejněny první tři randomizované studie prokazující lepší klinickou účinnost primární PTCA proti trombolytické léčbě [5–7]. V roce 1997 metaanalýza 10 takovýchto studií [8] prokázala mimo vší pochybnost, že primární PTCA provedená se srovnatelnou časovou prodlevou od začátku infarktu jako trombolýza je podstatně účinnější léčebnou metodou. A konečně na konci 90. let dvě studie potvrdily, že dokonce i primární PTCA provedená okamžitě po transportu z primární nemocnice do PTCA centra je účinnější nežli trombolytická léčba provedená ihned v primární nemocnici [9,10]. Obě studie rovněž ukázaly, že kombinace trombolýza + PTCA není lepší nežli samotná PTCA.

V současné době je tedy cílem moderní kardiologie maximální dostupnost primární PCI. Většina obyvatelstva v průmyslových zemích žije ve velkých městských aglomeracích – v mnoha z nich je dnes již primární PCI rutinně dostupná pro všechny případy infarktu. Přesto je jisté, že ve srovnatelném čase (tj. zpoždění dané transportem nepřesahuje 30 minut) nebude primární PCI nikdy dostupná pro všechny nemocné. Navíc je známo, že v prvních 2–3 hodinách rozvoje infarktu je trombolýza účinnější než později a zároveň profit nemocných z časné reperfuze je mnohem větší než po uplynutí tří hodin rozvoje infarktu. Z těchto důvodů se současný výzkum v této oblasti soustředí na nalezení optimální kombinace farmakologické a katetrizační léčby. Otázka tedy již nezní: „Koho léčit časnou PCI?" (odpověď je evidentní: všechny nemocné s rozvíjejícím se infarktem!), ale otázkou dne se stává: „Jakou antitrombotickou léčbu použít při prvním kontaktu – tedy, jak nejlépe farmakologicky připravit nemocného na primární PCI?"

Toto sdělení se zabývá léčbou akutního infarktu s elevacemi ST nebo s čerstvým blokem Tawarova raménka a částečně i akutního infarktu s depresemi ST.

Kyselina acetylsalicylová (aspirin)

Význam časného podání kyseliny acetylsalicylové (v literatuře se často používá název aspirin) u rozvíjejícího se infarktu myokardu byl prokázán v mnoha studiích a je natolik jednoznačný, že i všechny nové studie považují kyselinu acetylsalicylovou za povinnou součást léčby a nové léky zkoumají pouze při jejím současném podání. Při prvním kontaktu s nemocným je výhodné podat nitrožilně Aspégic (0,5 g), event. perorálně suspenzi Kardegic. Při podání tabletových forem kyseliny acetylsalicylové (např. Anopyrin) je vhodné rozkousat tablety pro rychlejší dosažení účinku. Kyselina acetylsalicylová je tedy povinnou základní antitrombotickou léčbou u všech typů infarktu a má být podána ihned při stanovení diagnózy.

Heparin

Heparin je velmi vhodný v prehospitalizační fázi infarktu myokardu, pokud je nemocný  transportován k primární PCI. V tomto případě je vhodné podat jako bolus dávku 10 000 j. nebo podle hmotnosti nemocného dávku 150 j./kg. Infuze během transportu není nutná, uvedená dávka podaná jako bolus zajistí nemocného na dobu transportu obvykle spolehlivě. Pokud však nemocný nebude transportován k primární PCI a bude léčen trombolýzou, heparin se používat nemá – jeho podání před trombolýzou výrazně zvyšuje riziko krvácivých komplikací!

Nízkomolekulární hepariny

V prvních hodinách léčby je výhodnější klasický nefrakcionovaný heparin, který umožňuje pružnější změny dávky podle potřeby. Po trombolýze i po primární PCI je naopak podání nízkomolekulárních heparinů výhodnější – nevyžaduje kontinuální infuzi ani opakované kontroly APTT a má nižší riziko trombocytopenie. V případě enoxaparinu svědčí výsledky studií [11,12] dokonce pro vyšší účinnost proti standardnímu heparinu, u ostatních nízkomolekulárních heparinů (nadroparin, dalteparin) je jejich účinnost zhruba stejná jako u standardního heparinu a jejich výhodou je především jednoduchost podávání [13,14]. Po trombolýze či po primární PCI se obvykle podává nízkomolekulární heparin po dobu 2–3 dnů.

Clopidogrel, ticlopidin

Role této lékové skupiny v prvních hodinách infarktu myokardu dosud zkoumána nebyla. Studie CURE [15] prokázala velmi dobrou účinnost clopidogrelu v průběhu 9 měsíců po akutním koronárním syndromu (nestabilní angina pectoris či infarkt myokardu bez elevací ST). Clopidogrel byl účinnější než placebo již od prvních hodin a rozdíl se dále zvětšoval. V nejbližší době bude clopidogrel zcela jistě zkoumán i jako první pomoc – prehospitalizační příprava na primární PCI. Role clopidogrelu či ticlopidinu u nemocných s implantovaným koronárním stentem (což je dnes asi 80 % nemocných ošetřených primární PCI) je zcela jednoznačná – jednu z těchto látek musí nemocný užívat po dobu 1 měsíce od implantace stentu. Nepoužití léčiva vede k riziku trombózy stentu, tj. reinfarktu. Obě léčiva jsou jako antiagregancia srovnatelně účinná – výhodou clopidogrelu je minimalizace rizika neutropenie či exantému a dále jednoduchost podávání (jednou denně). Nevýhodou je několikanásobně vyšší cena. Výhodou clopidogrelu je rychlejší nástup účinku.

(Prehospitalizační) trombolýza

I když studie TIMI, PRAGUE-1 a LIMI  neprokázaly přínos  u rutinní kombinace trombolýzy + navazující PCI (viz výše), některé další studie [16,17] prehospitalizační trombolýzu poněkud rehabilitují.

Na kongresu American College of Cardiology v březnu 2002 byly uveřejněny výsledky studie DANAMI-2, která prokázala stejný benefit v primární PCI u nemocných transportovaných z nemocnic bez PCI do speciálních PCI center jako u nemocných přijatých přímo do PCI center. Jinými slovy: primární PCI byla pro nemocné lepší než trombolýza bez ohledu na to, zda nemocní museli být na PCI transportováni.

V letošním roce budou zveřejněny výsledky studie, PRAGUE-2, které mohou do této diskuse výrazně přispět. Je velmi pravděpodobné, že trombolýza si podrží svou roli v prvních třech hodinách infarktu zejména tam, kde ji lze podat s předstihem více než 60 minut proti primární PCI. Lze očekávat, že nemocní mezi 4.–12. hodinou vývoje infarktu profitují mnohem více z primární PCI (a to i za cenu transportu na větší vzdálenost) a trombolýza u těchto „později diagnostikovaných" infarktů se příliš používat nebude, případně se od ní zcela upustí.

Inhibitory destičkového receptoru GP IIb/IIIa

Několik studií [18,19] prokázalo účinnost abciximabu na snížení rizika komplikací PCI u akutních koronárních syndromů (nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu bez elevací ST). Studie ADMIRAL [20] prokázala účinnost abciximabu jako přípravy na primární PCI – nemocní měli lepší výslednou funkci levé komory a nižší riziko reokluze koronární tepny. U nemocných, kteří nebyli léčeni pomocí časné PCI, podání abciximabu nemělo žádný přínos oproti placebu [21]. Studie

PURSUIT [22] sice prokázala přínos z léčby akutních koronárních syndromů pomocí jiného léčiva této skupiny – eptifibatidu, ale tento přínos byl rovněž vyjádřen převážně v podskupině nemocných, kteří podstoupili časnou PCI. Třetím zástupcem této skupiny je tirofiban, který však u akutního infarktu myokardu byl zatím zkoumán nejméně [23].

Závěr

Jaká je tedy současná nejlepší doporučená strategie léčby akutního infarktu myokardu s elevacemi ST?

– kyselina acetylsalicylová (aspirin) – vždy;

– heparin (v prvních 3 hodinách infarktu, pokud je primární PCI dostupná do 30 minut transportního času/mezi 4.–12. hodinou infarktu vždy před transportem na primární PCI);

– primární PCI (vždy mezi 4.–12. hodinou infarktu/v prvních 3 hodinách infarktu tam, kde je její zpoždění proti trombolýze <30 minut);

– trombolýza v prvních 3 hodinách infarktu, pokud není primární PCI dostupná během 30 minut (před trombolýzou není vhodné podat heparin);

– abciximab jako příprava na primární PCI (při podání abciximabu je nutné redukovat dávku heparinu);

– nízkomolekulární heparin po dobu 2–3 dnů po trombolýze či po primární PCI;

– clopidogrel či ticlopidin po dobu 1 měsíce od implantace stentu.