Farmakoterapeutické přiístupy k diabetické nefropatii

Prevalence diabetické nefropatie i jejích terminálních stadií ve vyspělých zemích v posledních dvou desetiletích dramaticky roste. Léčebné strategie mohou být u pacientu s diabetem z hlediska diabetické nefropatie zaměřeny na prevenci vývoje mikroalbuminurie (primární prevence), prevenci progrese mikroalbuminurie do manifestní proteinurie (sekundární prevence), ovlivnění progrese renální insuficience a léčbu selhání ledvin. Léčba je zaměřena rovněž na ovlivnění kardiovaskulárních komplikací. U pacientu je třeba současně dosáhnout dobré kontroly glykémie, hypertenze, snížení albuminurie, úpravy dyslipidémie a současně je třeba podávat antiagregační terapii.

Úvod

Diabetická nefropatie je v současné době hlavní příčinou chronického selhání ledvin vyžadujícího náhradu funkce ledvin ve většině zemí západní Evropy, USA a Japonsku [65]. V západní Evropě i v české republice je diabetická nefropatie v současnosti příčinou selhání ledvin vyžadujícího náhradu funkce ledvin asi u 30–40 %, a v USA dokonce až u 50 % nemocných.

Prevalence diabetické nefropatie i jejích terminálních stadií ve vyspělých zemích v posledních dvou desetiletích dramaticky roste a do budoucna lze očekávat další nárust. Příčinou epidemie diabetické nefropatie je zřejmě vedle zvyšující se prevalence diabetu 2. typu také zlepšená prognóza nemocných s diabetem 2. typu, kteří v dusledku zlepšené péče umírají později na kardiovaskulární komplikace a dožívají se častěji závažných makro- i mikrovaskulárních komplikací včetně diabetické nefropatie.

Pacienti s diabetickou nefropatií mají ve srovnání s diabetiky bez mikroalbuminurie či proteinurie zvýšené kardiovaskulární riziko. Kardiovaskulární riziko dále roste s progresí chronické renální insuficience.

Přežití pacientu s diabetickou nefropatií v dialyzačně-transplantačním programu je výrazně horší než pacientu s jinými příčinami selhání ledvin, např. podle katalánského registru je pětileté přežití nediabetiku v dialyzačně-transplantačním programu 65 %, zatímco u diabetiku je to jen 30 % [65]. Také kvalita života dialyzovaných diabetiku je výrazně nižší než nediabetiku.

Hlavními faktory, které ovlivňují u diabetika riziko vývoje diabetické nefropatie, jsou genetické (etnické) faktory, věk, pohlaví a metabolická kontrola diabetu.

Klinický obraz a vývoj onemocnění

Vývoj diabetické nefropatie lze rozdělit u diabetu 1. typu do 5 stadií: stadium hyperfiltračně-hypertrofické (stadium 1) a latentní (stadium 2) jsou často asymptomatická. Stadium incipientní diabetické nefropatie (stadium 3) se vyvíjí obvykle po 6–15 letech trvání diabetu 1. typu a je charakterizováno mikroalbuminurií (20–200 mg/min neboli 30–300 mg/24 hodin). Vývoj mikroalbuminurie je provázen vzestupem krevního tlaku, i když krevní tlak v této fázi muže stále zustat v „normálním" rozmezí. Při 24hodinové ambulantní monitoraci krevního tlaku často chybí již v této fázi onemocnění noční pokles krevního tlaku („dipping"). Stadium 4 (manifestní diabetická nefropatie) se diagnostikuje u nemocných s albuminurií vyšší než 200 mg/min (300 mg/24 hodin), což odpovídá proteinurii vyšší než 500 mg/24 hodin. Proteinurie v této fázi roste zhruba o 15–40 % ročně a často postupně dosahuje nefrotických hodnot. Většina nemocných má hypertenzi. Glomerulární filtrace začíná nezadržitelně klesat, typickou rychlostí asi 10 ml/min/rok (tj. asi 0,17 ml/s/rok). Rychlost progrese renální insuficience těsně koreluje s výší krevního tlaku. Stadium 5 (chronické selhání ledvin vyžadující zařazení do dialyzačně-transplantačního programu) se vyvíjí v pruměru za 7 let od vzniku proteinurie (začátku fáze 4).

U diabetu 2. typu je přirozený vývoj onemocnění podobný, ale jednotlivá klinická stadia nebývají tak jednoznačně odlišitelná. Ve srovnání s diabetiky 1. typu kolísá u diabetiku 2. typu s manifestní diabetickou nefropatií rychlost poklesu glomerulární filtrace v širším rozmezí, obvykle mezi 5–10 ml/min/rok (tj. mezi 0,085–0,17 ml/s/rok). U jednotlivého pacienta však zustává i u diabetu 2. typu rychlost progrese renální insuficience relativně stabilní. Rychlost poklesu glomerulární filtrace koreluje i u diabetiku 2. typu s výší (zejména systolického) krevního tlaku.

Diabetici 1. typu s mikroalbuminurií mají vyšší prevalenci i dalších mikrovaskulárních komplikací, např. prevalenci proliferativní retinopatie a slepoty či periferní neuropatie. I když má více než polovina mikroalbuminurických diabetiku 1. typu krevní tlak nižší než 140/90 mm Hg, dochází ve fázi mikroalbuminurie v rámci „normálních" hodnot k trvalému nárustu krevního tlaku v pruměru o 2,7 mm Hg/rok. Diabetici 2. typu s mikroalbuminurií mají současně vyšší prevalenci hyperglykémie, obezity, inzulinové rezistence, hyperlipidémie-hypertriglyceridémie, pokles HDL cholesterolu a vzestup LDL cholesterolu a lipoproteinu (a), ischemické choroby srdeční a hypertrofie levé komory srdeční.

Mikroalbuminurie má u diabetiku 2. typu vyšší prediktivní hodnotu pro kardiovaskulární morbiditu a mortalitu než pro vývoj manifestní diabetické nefropatie. Diabetici 2. typu s mikroalbuminurií jsou výrazně více ohroženi kardiovaskulárními komplikacemi než progresí renálního onemocnění.

Prevence a léčba diabetické nefropatie

Léčebné strategie tak mohou být u pacientu s diabetem z hlediska diabetické nefropatie zaměřeny na: 1) prevenci vývoje mikroalbuminurie (primární prevence), 2) prevenci progrese mikroalbuminurie do manifestní proteinurie (sekundární prevence), 3) ovlivnění progrese renální insuficience a 4) léčbu selhání ledvin. Vzhledem k tomu, že vývoj nefropatie dále zvyšuje vysoké kardiovaskulární riziko pacientu s diabetem, musí být léčebná opatření u diabetické nefropatie také zaměřena na primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních komplikací.

Hlavními léčebnými možnostmi u pacientu s diabetickou nefropatií jsou v současné době optimální kontrola glykémie a antihypertenzní léčba (s preferenčním použitím inhibitoru ACE), méně významná je restrikce bílkovin v dietě. Zejména u pacientu s diabetem 2. typu je nejen z duvodu snížení kardiovaskulární morbidity a mortality (a pravděpodobně také zpomalení progrese diabetické nefropatie) indikována hypolipidemická léčba. U pacientu s diabetickou nefropatií je také indikována antiagregační léčba. Pacienti s diabetickou nefropatií by měli dodržovat režimová opatření a neměli by kouřit.

Tento přehled bude zaměřen zejména na farmakoterapii a nebude se věnovat problematice náhrady funkce ledvin u pacientu s diabetickou nefropatií ve fázi terminálního chronického selhání ledvin.

Režimová opatření u pacientu s diabetickou nefropatií

Přestože je předmětem tohoto přehledu farmakoterapie u pacientu s diabetickou nefropatií, je nutné zduraznit, že farmakoterapie by měla navazovat na dietní a režimová opatření. Vzhledem k vývoji diabetické nefropatie je třeba zmínit zejména význam nízkoproteinové diety a kouření.

Podle National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (Executive Summary, 2001) mají mít pacienti s diabetem takový kalorický přísun, aby dosáhli optimální tělesné hmotnosti nebo ji udrželi, celkový denní příjem tuku by měl představovat 25–35 % celkového příjmu energie, denní přísun nasycených tuku by měl být nižší než 7 % celkového energetického příjmu, denní příjem cholesterolu by neměl přesahovat 200 mg, polynenasycené tuky by měly představovat přiblžně 10 % a mononenasycené tuky až 20 % celkového energetického příjmu, denní příjem sacharidu by měl představovat 50–60 % celkového energetického příjmu (především ve formě komplexních sacharidu, jako obilnin, ovoce a zeleniny), denní příjem vlákniny by měl dosahovat asi 20 až 30 g a denní příjem bílkovin by měl představovat kolem 15 % kalorického příjmu.

Nízkobílkovinné diety zmírňují u pacientu s chronickým selháním ledvin uremické příznaky. V této indikaci jsou ale dnes při plné dostupnosti dialyzačně-transplantační léčby pro diabetiky v české republice využívány jen přechodně a krátkodobě. Malé klinické studie prokázaly i u diabetiku příznivý vliv nízkoproteinové diety na progresi chronické renální insuficience. V randomizované studii byla např. u diabetiku 2. typu dieta s mírnou redukcí bílkovin (0,8 g/kg/den) ve srovnání s vysokoproteinovou dietou (2 g/kg/den) spojena se zlepšením glomerulární filtrace a poklesem albuminurie [58]. Metaanalýza malých studií [55] rovněž dospěla k závěru, že mírná redukce bílkovin v dietě (0,5–0,85 mg/kg/den) má u diabetiku příznivý vliv na albuminurii a glomerulární filtraci.

Doklady pro příznivý účinek nízkoproteinové diety na progresi nefropatie u diabetiku je ale třeba v současné době pokládat za nedostatečné a nelze na jejich základě doporučit u pacientu s diabetickou nefropatií širší aplikaci nízkoproteinových diet. Motivovaným pacientum lze i podle American Diabetes Association doporučit nejspíše mírnou restrikci bílkovin v dietě (0,8 g/kg/den) za trvalých kontrol nutričního stavu.

V prospektivní studii u 148 mužu s diabetem 2. typu byl výskyt mikroalbuminurie a makroalbuminurie významně vyšší u kuřáku a bývalých kuřáku než u nekuřáku (relativní riziko 4,5, [86]). Diabetici 2. typu kouřící více než 40 let jeden balíček cigaret denně měli výrazně vyšší riziko proteinurie než kuřáci, kteří kouřili méně [87]. Vzhledem k tomu, že existuje souvislost mezi kouřením (a jeho tíží) a vývojem a progresí nefropatie u diabetu 2. typu a vzhledem k vysokému kardiovaskulárnímu riziku, zejména u diabetiku 2. typu a u diabetiku obou typu s manifestní proteinurí, měli by pacienti s diabetem 2. typu a všichni pacienti s diabetickou nefropatií přestat kouřit.

Vliv kontroly glykémie na vývoj diabetické nefropatie

Studie UKPDS [77] ukázala, že kardiovaskulární mortalita pacientu s diabetem 2. typu je více ovlivněna kontrolou krevního tlaku než kontrolou glykémie. Dle starších dat se rovněž uvádělo, že kontrola glykémie sice muže ovlivnit vývoj mikroalbuminurie či progresi do fáze proteinurie, ale nemá již vliv na progresi chronické renální insuficience u pacientu s manifestní diabetickou nefropatií. Nedávné studie [52] ale opět potvrdily význam dobré kontroly glykémie ve všech stadiích vývoje diabetické nefropatie.

Dobrá kontrola glykémie má příznivý vliv na vývoj mikroalbuminurie u normoalbuminurických nemocných (primární prevence diabetické nefropatie). Nárust albuminurie koreloval s HbA1c v prospektivní desetileté studii u pacientu s diabetem 1. i 2. typu [30]. Riziko vzniku mikroalbuminurie závisí na hodnotě HbA1c exponenciálně. V prospektivně sledované skupině 574 normotenzních normoalbuminurických pacientu s diabetem 2. typu bylo během sledování (2–9 let) riziko vývoje mikroalbuminurie 6 % u nemocných s HbA1c nižším než 8 % a téměř 75 % u nemocných s HbA1c vyšším než 11 % [62].

Ve studii DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial [22]) byli pacienti s diabetem 1. typu randomizováni k intenzivní terapii inzulinem (aplikace inzulinu alespoň 3x denně nebo použití inzulinové pumpy), nebo ke konvenční inzulinové léčbě (dvě injekce denně). Během devítiletého sledování bylo u pacientu na intenzivním režimu (s pruměrným HbA1c 7,0 %) riziko vzniku mikroalbuminurie o 35–45 % nižší než v kontrolní skupině (s pruměrným HbA1c 9,4 %). U pacientu léčených intenzivní inzulinovou terapií byl ale také zvýšen počet hypoglykemických příhod. K podobným závěrum dospěly i další studie u pacientu s diabetem 1. typu [82].

U pacientu s diabetem 2. typu redukovala intenzivní inzulinová léčba v primárně preventivní větvi šestileté studie u neobézních japonských pacientu (tzv. studie Kumamoto) pruměrného věku 50 let riziko vzniku mikroalbuminurie o 62 % a proteinurie o 100 %. Mikroalbuminurii vyvinulo ve skupině s intenzivním režimem jen 8 % nemocných, zatímco ve skupině s konvenčním léčebným režimem se vyvinula mikroalbuminurie u 28 % nemocných [53]. V sekundárně preventivní větvi téže studie (u pacientu s diabetickou retinopatií) došlo k progresi mikroalbuminurie u 12 % nemocných s intenzivním léčebným režimem a u 28 % nemocných s konvenčním léčebným režimem.  U pacientu s HbA1c nižším než 6,5 % (při normě 4,8–6,4 %) se mikroalbuminurie nezhoršovala. V britské studii UKPDS [77] byli srovnáváni intenzivně léčení pacienti s „těsnou" kontrolou glykémie (dosaženou inzulinem nebo perorálními antidiabetiky) s konvenčně léčenými pacienty (s jen malým rozdílem HbA1c 0,9 %, 7,0 vs 7,9 %). U nemocných sledovaných alespoň 9 let bylo možno v intenzivně léčené skupině prokázat 25–30% pokles rizika vývoje mikroalbuminurie a proteinurie a více než 50% snížení rizika progrese renální insuficience (posuzovaného jako zdvojnásobení sérového kreatininu). V americké studii byl u 153 mužu sledovaných 27 měsícu  vzestup mikroalbuminurie výraznější (z 14 na 148 mg/24 hodin vs z 11 na 44 mg/24 hodin) u nemocných s konvenčním režimem (HbA1c 9,4 %) než u nemocných s intenzivním režimem (HbA1c 7,3 %) [1].

Zdá se tedy, že riziko vzniku mikrovaskulárních komplikací je minimální u pacientu s HbA1c nižším než 7,0 % a je stále velmi nízké u pacientu s HbA1c nižším než 8,0 %. To je z praktického hlediska velmi duležité. Dosáhnout HbA1c nižšího než 7,0 % je v praxi velmi obtížné a často bývá toto úsilí spojeno s hypoglykemickými epizodami. Je zřejmé, že zatímco riziko makrovaskulárních (kardiovaskulárních) komplikací narustá u pacientu s diabetem již ve fázi inzulinové rezistence, a i při pouze minimálním vzestupu glykémie po zátěži glukózou,

riziko mikrovaskulárních komplikací (retinopatie a nefropatie) je při těchto hodnotách glykémie zvýšeno jen minimálně, roste ale dramaticky u pacientu se špatnou metabolickou kontrolou a hodnotami HbA1c nad 7,5 %–8,0 % [52]. U kohorty 74 hypertenzních mikroalbuminurických pacientu s diabetem 2. typu léčených perorálními antidiabetiky (deriváty sulfonylurey, metforminem), event. kombinací metforminu a inzulinu s cílovým HbA1c nižším než 7,5 %, bylo možno během 4letého sledování prokázat, že zatímco u 25 % nemocných, u kterých bylo cílové hodnoty HbA1c dosaženo, nedošlo během sledování k poklesu glomerulární filtrace, u 75 % nemocných, u kterých byl při opakovaných kontrolách HbA1c vyšší než 7,5–8 %, došlo během sledování k poklesu glomerulární filtrace v pruměru asi o 10 %. Pokles glomerulární filtrace také těsně koreloval s glykémií po zátěži glukózou, ale nikoli s glykémií nalačno [52].

Dokladu pro ovlivnění progrese mikroalbuminurie dobrou glykemickou kontrolou je méně než pro prevenci vývoje mikroalbuminurie, např. ve studii DCCT mělo vstupně mikroalbuminurii jen malé množství pacientu a rozdíl v progresi mikroalbuminurie mezi intenzivně a konvenčně léčenými byl na hranici statistické významnosti. Několik menších skandinávských studií ale prokázalo nižší riziko vzniku diabetické nefropatie (klinické proteinurie – stadium 4) u mikroalbuminurických pacientu s diabetem 1. typu léčených intenzivními inzulinovými režimy. Obtížnější prukaz vlivu dobré glykemické kontroly na progresi mikroalbuminurie zřejmě také souvisí s narustajícím vlivem hypertenze. V menší britské retrospektivní studii byl prokázán vliv dobré glykemické kontroly v podskupině mikroalbuminurických pacientu s dobrou kontrolou krevního tlaku.

Intenzivní léčebné režimy zaměřené na normalizaci glykémie snižují u normoalbuminurických pacientu riziko vzniku mikroalbuminurie a pravděpodobně i riziko progrese mikroalbuminurie do klinické proteinurie. Z hlediska prevence mikrovaskulárních komplikací jsou optimální postupy, které nezhoršují hyperinzulinémii (dieta, cvičení, z antidiabetik biguanidy, event. thiazolidindiony). O intenzivním léčebném režimu bychom měli uvažovat zejména u nemocných mladších 60 let s pozitivní rodinnou anamnézou mikrovaskulárních komplikací. Intenzivní léčebný režim naproti tomu není vhodný u starších nemocných s nově zjištěným diabetem, demencí, selháním ledvin, ischemickou chorobou srdeční či mozkovou, tedy u nemocných, jejichž předpokládané dožití je krátkodobé a kteří jsou více ohroženi přítomnou komorbiditou a rizikem hypoglykémií při intenzivním inzulinovém režimu.

Léčba arteriální hypertenze u diabetické nefropatie

Hypertenze se u diabetu 1. typu obvykle vyvíjí 2 až 5 let po vzniku mikroalbuminurie, je většinou spojena s volumovou expanzí a výše krevního tlaku je ovlivnitelná přívodem soli v dietě. Je velmi dobře prokázáno, že kontrola arteriální hypertenze má rozhodující vliv na redukci proteinurie a zpomalení progrese chronické renální insuficience u diabetické nefropatie na podkladě diabetu 1. i 2. typu.

Arteriální hypertenze se vyskytuje u 50–70 % nemocných s diabetem 2. typu. Hypertenze je často přítomna již před rozvojem mikroalbuminurie jako součást tzv. metabolického syndromu (obezita, inzulinová rezistence, dyslipidémie, hypertenze). Hypertenze se vyskytuje u pacientu s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií a proteinurií častěji než u normoalbuminurických nemocných. Pokles glomerulární filtrace je u hypertenzních diabetiku 2. typu s manifestní diabetickou nefropatií rychlejší než u pacientu normotenzních.

Metaanalýzy klinických studií u pacientu s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu ukazují na úzký vztah mezi cílovým středním arteriálním tlakem a rychlostí progrese chronické renální insuficience [80]. Antihypertenzní léčba zpomaluje podle metaanalýzy 11 randomizovaných studií sledujících vývoj diabetické nefropatie u celkem 2 494 pacientu progresi renální insuficience u diabetu 2. typu [38]. Glomerulární filtrace klesá u pacientu s diabetickou nefropatií přibližně o 10 ml/min/rok. Redukcí středního arteriálního tlaku o 10 mm Hg lze zpomalit rychlost progrese renální insuficience o 3,7 Ī0,92 ml/min. Dalšího poklesu o cca 3,4 Ī1,7 ml/min/rok lze dosáhnout nezávisle na kontrole krevního tlaku podáváním inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE).

Význam dobré kontroly krevního tlaku pro ovlivnění vývoje diabetické nefropatie u diabetu 2. typu prokázala britská studie UKPDS 38 [78]. Tato randomizovaná kontrolovaná studie srovnávala vývoj makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací u pacientu s „intenzivnější" (cílový krevní tlak nižší než 150/85 mm Hg) a „méně intenzivní" (cílový krevní tlak nižší než 180/105 mm Hg) kontrolou krevního tlaku. Dosažený krevní tlak byl v „intenzivněji" léčené skupině 144/82 mm Hg a v „méně intenzivně" léčené skupině 154/87 mm Hg. Do studie bylo zařazeno celkem 1 148 hypertenzních diabetiku 2. typu, pruměrného věku 56 let, se vstupním pruměrným krevním tlakem 160/94 mm Hg, 750 pacientu mělo „intenzivnější" a 390 „méně intenzivní" kontrolu krevního tlaku. Střední doba sledování byla 8,4 roku. Pacienti s „intenzivnější" kontrolou krevního tlaku měli o 32 % nižší mortalitu související s diabetem, o 44 % nižší riziko mozkové příhody, o 37 % nižší riziko progrese retinopatie a o 29 % nižší riziko mikroalbuminurie. Antihypertenzní léčba má tedy u hypertenzních pacientu s diabetem 2. typu významný vliv na snížení vysoké kardiovaskulární mortality a snižuje nejen prevalenci diabetické nefropatie, ale i jiných mikrovaskulárních komplikací (retinopatii).

Podle dnešních kritérií byla jistě kontrola krevního tlaku i u „intenzivně" léčených pacientu ve studii UKPDS nedostatečná. Studie HOT [33] měla ukázat, zda je cílový diastolický krevní tlak 80 mm Hg spojen s nižší kardiovaskulární morbiditou/mortalitou než cílový diastolický krevní tlak 85 mm Hg a 90 mm Hg. U diabetiku zařazených do studie HOT s cílovým krevním tlakem nižším než 130/80 mm Hg byl výskyt velkých kardiovaskulárních příhod o 24 %, resp. 51 %, nižší než u diabetiku s cílovým diastolickým krevním tlakem jen o málo vyšším (85 mm Hg, resp. 90 mm Hg) při reálných rozdílech v systolickém krevním tlaku jen 3 mm Hg, resp. 4 mm Hg – [33]. Pokles diastolického krevního tlaku v rámci „normálních" (nyní normálních a vysokých normálních) hodnot je tedy u diabetiku spojen s dalším poklesem kardiovaskulární morbidity.

Studie MDRD [56] ukázala, že u pacientu s chronickou renální insuficiencí nediabetické etiologie a proteinurií větší než 1 g/24 hodin je progrese renální insuficience pomalejší u nemocných s arteriálním krevním tlakem nižším než 125/75 mm Hg ve srovnání s nemocnými, jejichž cílový krevní tlak byl 140/90 mm Hg. Předpokládá se, že z dosažení podobně nízkých cílových hodnot by měli profitovat i proteinuričtí diabetici s chronickou renální insuficiencí.

Antihypertenzní léčba muže mít příznivý vliv také na progresi diabetické retinopatie. Ve studii UKPDS [77] byl výskyt diabetické retinopatie u pacientu s lepší kontrolou krevního tlaku o 34 % nižší. Podobně u normotenzních pacientu s diabetem 2. typu [66] byla lepší kontrola krevního tlaku (128/75 vs 137/81 mm Hg) spojena s redukcí výskytu diabetické nefropatie o 26 %. Tyto nálezy ale nebyly potvrzeny u hypertenzních diabetiku 2. typu v hypertenzní větvi studie ABCD [23].

Podle amerických doporučení (JNC-VI, 1997) i podle doporučení Mezinárodní společnosti pro hypertenzi a Světové zdravotnické organizace (1999 Guidelines WHO/ISH) byl proto pro diabetiky doporučován cílový krevní tlak nižší než 130/85 mm Hg a u diabetiku s proteinurií cílový krevní tlak nižší než 125/75 mm Hg.

Kontrola (zejména systolického) krevního tlaku, zejména u diabetiku s chronickou renální insuficiencí, jistě není snadná a je často v klinické praxi neuspokojivá. Cílového systolického krevního tlaku nižšího než 130 mm Hg dnes dosahuje v USA jen asi 11 % diabetiku, pravděpodobně z duvodu nedostatečné agresivity antihypertenzní léčby ze strany lékařu, event. i z duvodu nedostačného dodržování ordinované léčby (compliance) ze strany pacientu [13,17]. Kontrolu krevního tlaku muže u pacientu s chronickou renální insuficiencí zlepšit spolupráce praktických lékařu se specialisty. Retrospektivní studie sledující 201 pacientu s chronickou renální insuficiencí s pruměrným sérovým kreatininem 200 mmol/l (z nich 52 diabetiku 1. a 2. typu), odeslaných do nefrologické poradny [67], ukázala, že pacienti odeslaní do nefrologické poradny měli v pruměru vstupní krevní tlak 160/95 mm Hg, krevní tlak dosažený v nefrologické poradně byl 140/85 mm Hg. Přitom střední počet podávaných druhu antihypertenziv potřebných k dosažené tohoto krevního tlaku byl u diabetiku i nediabetiku 3 (1–7). Agresivní antihypertenzní léčba muže být tedy i u těchto nemocných účinná.

Vliv antihypertenzní léčby na riziko vzniku diabetu

Prevencí diabetické nefropatie je jistě i prevence vzniku diabetu. Dlouho diskutovanou otázkou je vliv antihypertenzní léčby na riziko vzniku diabetu. Hypertenze sama o sobě zvyšuje riziko diabetu 2. typu [31]. Epidemiologické a některé klinické studie ukázaly, že zvýšené riziko vzniku diabetu mají pacienti léčení b-blokátory a diuretiky [31]. Naproti tomu léčiva interferující se systémem renin-angiotenzin-aldosteron mohou podle 4 velkých studií publikovaných v posledních letech zlepšovat toleranci glukózy a riziko vzniku diabetu snižovat. Ve studii CAPPP [34] bylo riziko vzniku diabetu u pacientu randomizovaných k léčbě captoprilem ve srovnání s pacienty léčenými běžnými antihypertenzivy (diuretiky a b-blokátory) po 5 letech sledování o 14 % nižší (p <0,03). Ve studii HOPE [83] snížila léčba ramiprilem ve srovnání s placebem riziko vzniku diabetu dokonce o 34 % (p <0,001). Ve studii LIFE [19] snížil losartan riziko vzniku diabetu ve srovnání s atenololem o 25 % (p <0,001) a ve studii ALLHAT [72] snížil lisinopril riziko diabetu ve srovnání s amlodipinem o 32 % (p <0,01) a ve srovnání s chlortalidonem o 21 % (p <0,04).

V roce 2003 byla publikována nová americká (JNC-VII, [36]) doporučení pro léčbu krevního tlaku, která doporučují jako lék první volby pro léčbu nekomplikované hypertenze thiazidová diuretika. Metaanalýza klinických studií skutečně ukázala, že pro léčbu nekomplikované hypertenze neexistují žádné doklady pro výhody kterékoli z uvedených skupin antihypertenziv [14]. Rozhodující je zřejmě dosažená hodnota krevního tlaku. Tento přístup byl podpořen nedávno publikovanými (a také kritizovanými) výsledky studie ALLHAT [72], které ukázaly, že pacienti léčení chlortalidonem nemají horší kardiovaskulární prognózu než pacienti léčení amlodipinem nebo lisinoprilem.

I když ve studii ALLHAT nebyly zjištěny rozdíly v kardiovaskulární prognóze mezi pacienty léčenými chlortalidonem, lisinoprilem a amlodipinem, doba sledování pacientu byla relativně krátká (5 let), pacienti léčení chlortalidonem měli o 1–1,5 mm Hg nižší systolický krevní tlak a vyšší riziko vzniku diabetu než pacienti léčení lisinoprilem. Léčba hypertenze je obvykle celoživotní a duležitá je zejména dlouhodobá prognóza nemocných. Je možné, že při stejné kontrole krevního tlaku a delší době sledování by se rozdíly v kardiovaskulární prognóze mezi pacienty léčenými inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu a diuretikem přece jen projevily. Odpověi na otázku, jaký je optimální lék první volby pro léčbu nekomplikované hypertenze, zustává tedy, zejména vzhledem k narustající prevalenci diabetu 2. typu a jeho komplikací, podle mého názoru stále otevřená. Nová evropská doporučení [32] pokládají za správné zahájit léčbu (i nekomplikované) hypertenze nejen diuretiky, ale i b-blokátory, blokátory kalciových kanálu, inhibitory ACE nebo blokátory receptoru pro angiotenzin II, a dávají tedy větší prostor pro zvážení kardiovaskulárního i metabolického rizika u každého pacienta s nekomplikovanou hypertenzí.

Vliv inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátoru AT1-receptoru na vývoj diabetické nefropatie

Existuje mnoho dokladu pro specifický renoprotektivní účinek inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu, které vzhledem k vazodilataci eferentní arterioly, na rozdíl od většiny ostatních antihypertenziv, snižují glomerulární tlak výrazněji než systémový krevní tlak. Experimentální studie prokázaly u experimentální diabetické nefropatie schopnost inhibitoru ACE snižovat glomerulární tlak a bránit vývoji glomerulárního poškození mechanismem nezávislým na ovlivnění systémového krevního tlaku [84]. Inhibitory ACE blokují přeměnu inaktivního angiotenzinu I na aktivní angiotenzin II. V současné době je možné blokovat účinek angiotenzinu II také blokátory angiotenzinových

AT1-receptoru.

Léčba normoalbuminurických normotenzních diabetiku 1. typu lisinoprilem snížila riziko vývoje retinopatie, ale neovlivnila (během krátké, jen dvouleté doby sledování) riziko vývoje mikroalbuminurie [75]. Informace o vlivu inhibitoru ACE u normotenzních normoalbuminurických diabetiku 2. typu jsou nedostatečné vzhledem k tomu, že většina diabetiku 2. typu je hypertenzních.

řada klinických studií prokázala, že u normotenzních mikroalbuminurických pacientu s diabetem 1. typu inhibitory ACE redukují mikroalbuminurii a snižují riziko progrese do klinické proteinurie [75]. Vzhledem k tomu, že ve většině studií byly inhibitory ACE srovnávány s placebem, měli pacienti léčení inhibitory ACE obvykle nižší systémový krevní tlak a nebylo možno jednoznačně rozhodnout, zda je účinek na mikroalbuminurii vyvolán především nespecificky redukcí systémového krevního tlaku, nebo specifickým renoprotektivním účinkem  nezávislým na redukci systémového krevního tlaku. Snížení rizika progrese mikroalbuminurie do klinické proteinurie a stabilizace renální funkce byly prokázány během pětiletého sledování i u mikroalbuminurických pacientu s diabetem 2. typu [60]. Progrese mikroalbuminurie do manifestní proteinurie byla také ve srovnání s placebem méně častá u normotenzních diabetiku 2. typu léčených inhibitorem ACE enalaprilem (7,7 % vs 23,5 %) [3]. Léčba inhibitory ACE ve srovnání s dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálu snížila nebo stabilizovala albuminurii u hypertenzních mikroalbuminurických pacientu s diabetem 2. typu [2].

Léčba inhibitorem ACE captoprilem v pruběhu tříletého sledování ve srovnání s placebem (tj. jinou antihypertenzní léčbou) u pacientu s diabetem 1. typu a manifestní proteinurií (větší než 500 mg/24 hodin) a mírně sníženou renální funkcí (střední sérový kreatinin 115 mmol/l) snížila proteinurii a snížila riziko progrese chronické renální insuficience cca o 50 % [41]. U pacientu s diabetem 2. typu a manifestní proteinurií neexistuje klinická studie s inhibitory ACE podobného rozsahu jako studie Collaborative Study Group. Několik menších studií ale ukázalo i u pacientu s diabetem 2. typu a manifestní proteinurií výraznější účinek inhibitoru ACE než diuretika, b-blokátoru a dihydropyridinového blokátoru kalciových kanálu na redukci proteinurie, data týkající se vlivu inhibitoru ACE na progresi chronické renální insuficience nejsou zcela konzistentní.

V roce 2001 byly publikovány výsledky velkých studií s léčbou incipientní [54] a manifestní [42,15] diabetické nefropatie u pacientu s diabetem 2. typu blokátory AT1-receptoru.

Parving a kol. [54] studovali a randomizovali 590 hypertenzních mikroalbuminurických pacientu ve věkovém rozmezí 30–70 let s diabetem 2. typu k dvouleté léčbě blokátorem AT1-receptoru irbesartanem (studie IRMA) v dávce 150 nebo 300 mg (s možností přidat dle potřeby další antihypertenziva s výjimkou blokátoru AT1-receptoru a inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu), nebo k léčbě placebem (jinými antihypertenzivy) s cílem dosáhnout krevního tlaku nižšího než 135/85 mm Hg. Primárním sledovaným parametrem byl vývoj manifestní diabetické nefropatie (albuminurie větší než 200 mg/min a vzestup albuminurie ve srovnání se vstupní hodnotou o alespoň 30 %). Manifestní diabetická nefropatie se v pruběhu sledování vyvinula u 14,9 % nemocných léčených placebem, u 9,7 % nemocných léčených 150 mg irbesartanu, a jen u 5,2 % nemocných léčených 300 mg irbesartanu. Sledované skupiny se přitom nelišily úrovní dosaženého krevního tlaku (141–144/81–83 mm Hg). Irbesartan byl tedy v této studii renoprotektivní nezávisle na svém antihypertenzním účinku a renoprotektivní účinek byl výraznější u pacientu léčených vyšší dávkou irbesartanu.

Vlivem léčby blokátorem AT1-receptoru na vývoj manifestní diabetické nefropatie se zabývaly další dvě velké studie [42,15]. Lewis a kol. [42] randomizovali 1 715 hypertenzních (s krevním tlakem vyšším než 135/85 mm Hg) pacientu ve věkovém rozmezí 30–70 let s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu (s proteinurií vyšší než 0,9 g/24 hodin a sérovým kreatininem v rozmezí 88–265 mmol/l) k léčbě irbesartanem v dávce 300 mg denně, amlodipinem v dávce 10 mg denně, nebo placebem, s možností přidat další antihypertenziva, s výjimkou inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu nebo blokátoru AT1-receptoru, k dosažení cílového krevního tlaku nižšího než 135/85 mm Hg. Primárním složeným sledovaným parametrem bylo zdvojení vstupního sérového kreatininu, vývoj terminálního selhání ledvin, nebo úmrtí. Střední doba sledování byla 2,6 roku a dosažený krevní tlak se mezi jednotlivými skupinami nemocných významně nelišil (140–144/ 77–80 mm Hg). Irbesartan snížil riziko vývoje primárního složeného parametru ve srovnání s placebem o 20 % a ve srovnání s amlodipinem o 23 %, riziko zdvojnásobení sérového kreatininu bylo u pacientu léčených irbesartanem ve srovnání s placebem o 33 % a ve srovnání s amlodipinem o 37 % nižší. Irbesartan měl tedy i u pacientu s manifestní diabetickou nefropatií renoprotektivní účinek nezávislý na svém účinku antihypertenzním.

Brenner a kol. [15] randomizovali v podobné studii RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin Antagonist Losartan) 1 590 převážně hypertenzních (94–95 %) pacientu s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu ve věkovém rozmezí 31–70 let, s proteinurií vyšší než 0,5 g/24 hodin a sérovým kreatininem v rozmezí 115–265 mmol/l k léčbě placebem, nebo losartanem v dávce 50–100 mg s cílem dosáhnout krevního tlaku nižšího než 140/90 mm Hg s možností přidat k základní léčbě jakákoli antihypertenziva s výjimkou inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátoru AT1-receptoru. Střední doba sledování byla 3,4 roku. Primární složený cílový parametr byl stejný jako ve studii s irbesartanem. Dosažený krevní tlak byl v obou skupinách na konci studie srovnatelný (140/74 vs 142/74 mm Hg). Losartan snížil riziko vývoje primárního složeného parametru ve srovnání s placebem o 16 %, riziko zdvojnásobení sérového kreatininu se snížilo o 25 % a riziko vývoje terminálního selhání ledvin o 28 %. Losartan navíc snížil riziko první hospitalizace pro srdeční selhání ve srovnání s placebem o 32 %. Losartan byl v této studii renoprotektivní (a potenciálně i kardioprotektivní) nezávisle na svém účinku antihypertenzním.

V nedávno publikované sekundární analýze studie RENAAL [11] hodnotili autoři vliv vstupního a dosaženého systolického, diastolického a pulzového (rozdílu mezi systolickým a diastolickým krevním tlakem) tlaku na cílové parametry (kompozitní parametr složený ze zdvojnásobení sérového kreatininu, vývoje terminálního selhání ledvin nebo smrti a jednotlivé parametry samostatně). Celkem 1 513 pacientu bylo rozděleno do kategorií podle výše jednotlivých tlaku a riziko jednotlivých hladin krevního tlaku bylo hodnoceno pomocí Coxova modelu proporcionálního rizika. Pacienti se vstupním systolickým krevním tlakem v rozmezí 140–159 mm Hg měli ve srovnání s pacienty se vstupním systolickým krevním tlakem nižším než 130 mm Hg o 38 % (p <0,05) vyšší riziko vývoje terminálního selhání ledvin nebo smrti. Při použití multivariační analýzy vedl každý vzestup krevního tlaku o 10 mm Hg k nárustu rizika vývoje terminálního selhání ledvin nebo smrti o 6,7 % (p <0,007), naproti tomu každý vzestup diastolického krevního tlaku o 10 mm Hg vedl k poklesu stejného rizika o 10,9 % (p <0,01), a to i po korekci na poměr albumin/kreatinin v moči, sérový kreatinin, sérový albumin, hemoglobin i glykovaný hemoglobin. U pacientu s pulzovým tlakem vyšším než 90 mm Hg snížil losartan riziko vývoje terminálního selhání ledvin o 53,5 % (p <0,003) a riziko vývoje terminálního selhání ledvin nebo smrti o 35,5 % (p <0,02), tedy podstatně výrazněji než u všech léčených pacientu bez ohledu na vstupní systolický tlak.

Podle této analýzy studie RENAAL má tedy vstupní systolický krevní tlak větší vliv na renální prognózu pacientu s diabetickou nefropatií než diastolický krevní tlak. Nejhorší renální prognózu mají pacienti s nejvyšším pulzovým tlakem (s největší systolicko-diastolickou diferencí), tito pacienti ale nejvíce profitují z redukce systolického krevního tlaku pod 140 mm Hg a z léčby losartanem. Cílový systolický krevní tlak nižší než 130 mm Hg je u pacientu s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu spojen s lepší renální prognózou.

U pacientu s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 1. typu a nediabetickým onemocněním ledvin [43,56] byl prokázán vztah mezi renální prognózou a diastolickým krevním tlakem. Chybění vztahu mezi diastolickým krevním tlakem a renální prognózou u pacientu s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu ve studii RENAAL souvisí zřejmě s věkem nemocných. U starších pacientu se sníženou poddajností elastických tepen dochází k poklesu diastolického tlaku a diastolický tlak zřejmě ztrácí svuj prognostický význam nejen z hlediska kardiovaskulárního [27], ale i renálního rizika.

Renoprotektivní potenicál inhibitoru ACE a blokátoru AT1-receptoru není zřejmě dosud dostatečně využit. Inhibitory ACE i blokátory AT1-receptoru by měly být u diabetiku s mikroalbuminurií a proteinurií titrovány do maximální snášené dávky [40]. U pacientu s nediabetickým onemocněním ledvin bylo prokázáno, že léčba kombinací losartanu a trandolaprilu snížila při ekvipotentním antihypertenzním účinku ve srovnání s monoterapií losartanem či trandolaprilem riziko zdvojnásobení sérového kreatininu o 50 % [49]. Lze předpokládat, že by léčba kombinací inhibitoru ACE a blokátoru AT1-receptoru mohla mít srovnatelný potenciál i u pacientu s diabetickou nefropatií, tento účinek by ale měl být prokázán randomizovanou prospektivní studií.

Pro pacienty s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu tedy v současné době existují velmi silné doklady o renoprotektivním účinku blokátoru AT1-receptoru (irbesartanu a losartanu), srovnatelné doklady svědčící pro renoprotektivní účinek inhibitoru ACE nejsou u pacientu s manifestní diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu k dispozici.

Inhibitory ACE jsou tak nepochybně u pacientu s diabetem 1. typu antihypertenzivem volby a měly by být podávány i normotenzním nemocným nejpozději ve fázi mikroalbuminurie. U pacientu s diabetem 2. typu by měla být nejpozději ve fázi mikroalbuminurie zahájena léčba blokátorem AT1-receptoru pro angiotenzin II nebo inhibitorem ACE, u pacientu s diabetem 2. typu a manifestní proteinurií by měly být dnes na základě dostupných dokladu podávány jako lék volby blokátory

AT1-receptoru. Účinek inhibitoru ACE muže být podobný, nebyl však prokázán studiemi srovnatelné statistické síly.

Vliv inhibitoru ACE a blokátoru

AT1-receptoru na kardiovaskulární prognózu pacientu s diabetickou nefropatií

Pacienti s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií a pacienti s diabetem 1. a 2. typu a mikroalbuminurií a klinickou proteinurií mají ve srovnání s kontrolními osobami a také diabetiky bez mikroalbuminurie zvýšenou kardiovaskulární mortalitu. Mortalita na kardiovaskulární příhody je u diabetiku hlavní příčinou zkráceného dožití. Výše bylo demonstrováno, že antihypertenzní léčba

snižuje u diabetiku kardiovaskulární mortalitu [33]. Zatímco pro specifický renoprotektivní účinek inhibitoru ACE a blokátoru AT1-receptoru jsou u pacientu s incipientní či manifestní diabetickou nefropatií přesvědčivé doklady [41,60,15,54,42], specifický kardioprotektivní účinek inhibitoru ACE a blokátoru AT1-receptoru nebyl dosud u pacientu s diabetem a diabetickou nefropatií přesvědčivě prokázán.

Ve studii UKPDS [77] nebyl prokázán rozdíl v kardiovaskulární morbiditě a mortalitě a výskytu mikrovaskulárních komplikací mezi diabetiky 2. typu léčenými captoprilem a atenololem. Captopril byl o něco lépe snášen a na konci sledování jej užívalo 77 % nemocných, zatímco atenolol užívalo na konci sledování jen 65 % nemocných. Ve studii STOP-2 [44] také nebyl prokázán významný rozdíl ve výskytu závažných kardiovaskulárních příhod mezi diabetiky léčenými inhibitorem ACE, diuretikem a b-blokátorem. Významný rozdíl v kardiovaskulární prognóze mezi diabetiky 2. typu léčenými inhibitorem ACE lisinoprilem, diuretiky a blokátory kalciových kanálu nebyl prokázán ani ve studii ALLHAT [72]. Naproti tomu ve studii CAPPP [50] snížil captopril ve srovnání s diuretiky či b-blokátory u diabetiku výskyt závažných kardiovaskulárních příhod o 39 % (p = 0,05) a ve studii HOPE [83] snížil ramipril výskyt závažných kardiovaskulárních příhod o 25 % (p = 0,05).

Ve studii STOP-2 [44] neměla léčba inhibitorem ACE u diabetiku kardioprotektivní účinek ani ve srovnání s léčbou blokátorem kalciových kanálu. Podobně nebyl prokázán významný účinek inhibitoru ACE enalaprilu ve srovnání s blokátorem kalciových kanálu nisoldipinem na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod ani u normotenzních diabetiku 2. typu s mikroalbuminurií [66]. Naproti tomu u hypertenzních pacientu s diabetem [23] snížil enalapril ve srovnání s nisoldipinem výskyt závažných kardiovaskulárních příhod o 40 % a v podobné studii u hypertenzních diabetiku 2. typu [69] snížil fosinopril stejný parametr ve srovnání s amlodipinem dokonce o 51 %.

Ani pro kardioprotektivitu blokátoru

AT1-receptoru u diabetiku nejsou k dispozici zatím jednoznačné doklady. Na jedné straně ve studii LIFE [45] redukoval losartan ve srovnání s atenololem u diabetiku výskyt závažných kardiovaskulárních příhod o 31 % (p = 0,05), naproti tomu rozdíl ve výskytu kardiovaskulárních příhod ve výše podrobně popsaných studiích RENAAL [15] a IDNT [42] nebyl statisticky významný, až na snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání.

Sekundární analýza hodnotila podrobněji kardiovaskulární prognózu pacientu ve studii IDNT [12]. Pacienti s diabetickou nefropatií léčení irbesartanem, amlodipinem, nebo placebem se při srovnatelné kontrole krevního tlaku nelišili v kardiovaskulární mortalitě. U pacientu léčených amlodipinem byl ve srovnání s placebem nesignifikantní trend k poklesu cévních mozkových příhod. Pacienti léčení amlodipinem měli ve srovnání s pacienty léčenými placebem signifikantně nižší riziko infarktu myokardu (relativní riziko 0,58, p <0,02). Naproti tomu pacienti léčení irbesartanem měli ve srovnání s pacienty léčenými placebem (relativní riziko 0,72, p <0,048) a amlodipinem (relativní riziko 0,65, p <0,004) nižší riziko srdečního selhání.

Interpretace dat týkajících se vlivu inhibitoru ACE a blokátoru AT1-receptoru na kardiovaskulární prognózu pacientu s diabetem a diabetickou nefropatií je obtížná. Je nutné zduraznit, že zastoupení pacientu s proteinurií bylo ve studiích, které prokázaly snížení kardiovaskulárního rizika u nemocných léčených inhibitory ACE, ve srovnání s blokátory kalciových kanálu (ABCD-HT, FACET) velmi malé (ve studii ABCD-HT mělo proteinurii jen 20 %, ve studii FACET nebyli proteinuričtí pacienti zastoupeni vubec). Doba sledování pacientu ve studii IDNT byla z hlediska vývoje kardiovaskulárních komplikací relativně krátká (2,6 roku), navíc kardiovaskulární prognóza nepatřila mezi primární sledované parametry. Vzhledem k tomu, že patogeneze ruzných kardiovaskulárních komplikací (cévní mozkové příhody, infarkt myokardu, srdeční selhání) se zřejmě významně liší, bude zřejmě v budoucích studiích vhodnější sledovat vliv léčby na tyto parametry samostatně.

Další antihypertenziva u pacientu s diabetickou nefropatií

Optimální kontrola krevního tlaku u pacientu s diabetickou nefropatií vyžaduje obvykle léčbu kombinací několika antihypertenziv. Inhibitory ACE a/nebo blokátory AT1-receptoru jsou nepochybně u pacientu s incipientní a manifestní diabetickou nefropatií léky první volby. Méně jasné ale je, která další antihypertenziva by měla být přijata do kombinační léčby hypertenze tak, aby byl dále potencován její antiproteinurický a renoprotektivní účinek.

Antihypertenzní a antiproteinurický účinek inhibitoru ACE lze potencovat omezením sodíku v dietě na asi 50 mmol/24 hodin [16] a malou dávkou thiazidových diuretik. Inhibitory ACE a blokátory

AT1-receptoru naopak neutralizují hypokalemizující účinek diuretik. Diuretika zřejmě zvyšují u hypertoniku riziko vzniku diabetu [31], vliv malých dávek thiazidových diuretik na kontrolu glykémie se ale spíše přeceňuje.

Specifický renoprotektivní účinek mohou mít také blokátory kalciových kanálu. Roční léčba nifedipinem redukovala mikroalbuminurii a stabilizovala renální funkci srovnatelně jako léčba perindoprilem u hypertenzních pacientu s diabetem 2. typu, ale perindopril redukoval mikroalbuminurii účinněji než nifedipin u normotenzních mikroalbuminurických diabetiku 2. typu [48]. V randomizované pětileté studii u hypertenzních afroamerických diabetiku s proteinurií vyšší než 1,5 g/24 hodin a sérovým kreatininem vyšším než 130 mmol/l klesala glomerulární filtrace při podávání verapamilu pomaleji než při podávání atenololu [10]. U hypertenzních diabetiku s manifestní nefropatií redukoval verapamil a diltiazem proteinurii srovnatelně jako lisinopril a rychlost poklesu glomerulární filtrace byla srovnatelná a pomalejší než u nemocných léčených atenololem [9]. Vliv nitrendipinu (amlodipinu) na albuminurii a glomerulární filtraci byl u hypertenzních diabetiku 2. typu srovnatelný s účinkem enalaprilu (cilazaprilu) [57,79]. Kombinační léčba trandolaprilem a verapamilem měla u starších pacientu s diabetem 2. typu a manifestní proteinurií výraznější antiproteinurický účinek než samotná léčba trandolaprilem nebo verapamilem. Proteinurie klesla při užívání trandolaprilu o 33 %, verapamilu o 27 % a kombinace trandolaprilu a verapamilu o 62 %. Možnost potenciace renoprotektivního účinku trandolaprilu podáváním verapamilu je v současné době u pacientu s diabetem (v primární i sekundární prevenci) ověřována v rozsáhlé randomizované kontrolované studii BENEDICT.

b-blokátory zvyšují u hypertoniku riziko vzniku diabetu a mohou u diabetiku zhoršit inzulinovou rezistenci a hypertriglyceridémii, jejich účinek na mikroalbuminurii je při srovnatelné kontrole krevního tlaku menší než u inhibitoru ACE. b-blokátory jsou i u pacientu s diabetem (a diabetickou nefropatií) indikovány v sekundární prevenci infarktu myokardu, kde jejich přínos zřejmě přesahuje případná rizika [10]. V kombinační léčbě lze u diabetiku použít i další skupiny antihypertenziv. Výhodný metabolický profil mají např. novější centrální sympatolytika (agonisté imidazolinových receptoru).

Vzhledem k potřebě dosáhnout u diabetiku cílového krevního tlaku alespoň 130/85 mm Hg (event. 125/75 mm Hg u pacientu s manifestní diabetickou nefropatií) je obvykle nutná léčba hypertenze kombinací antihypertenziv. Vedle nízkých dávek diuretik jsou lékem druhé volby zejména blokátory kalciových kanálu.

Léčba hyperlipidémie u pacientu s diabetickou nefropatií

Diabetická dyslipidémie je charakterizována především hypertriglyceridémií, snížením HDL cholesterolu, zvýšenou koncentrací IDL a VLDL a zvýšeným zastoupením malých denzních LDL částic. Tento typ dyslipidémie zvyšuje významně riziko vývoje aterosklerotických komplikací [59].

Podle posledních doporučení amerického National Cholesterol Education Program (NCEP, ATP III, Executive Summary, 2001 [71]) má být diabetes pokládán z hlediska kardiovaskulárního rizika za ekvivalent ischemické choroby srdeční, protože pacienti s diabetem, kteří dosud neměli infarkt myokardu, mají stejné desetileté kardiovaskulární riziko jako nediabetici po infarktu myokardu. Diabetici s infarktem myokardu mají také významně vyšší krátkodobou i dlouhodobou mortalitu než nediabetici. Pacienti s diabetem by proto měli mít LDL cholesterol nižší než 2,6 mmol/l a měli by být léčeni kromě diety, kontroly glykémie, omezení příjmu alkoholu a režimových opatření (viz výše) statiny, pokud mají LDL cholesterol vyšší než 3,3 mmol/l. Doporučení NCEP byla dále rozvinuta American Diabetes Association [4]: cílovou hodnotou LDL cholesterolu je u diabetiku 2,6 mmol/l, farmakologická léčba statiny by měla být zahájena u pacientu bez manifestní ischemické choroby srdeční, ischemické choroby dolních končetin a cerebrovaskulární příhody v anamnéze při hodnotách LDL cholesterolu vyšších než 3,3 mmol/l, u pacientu s anamnézou kardiovaskulární příhody již při hodnotách LDL cholesterolu nad 2,6 mmol/l. Léčba hypertriglyceridémie fibráty by měla být zahájena při vzestupu triglyceridu nad 5,65 mmol/l.). Při současném výskytu hypercholesterolémie a hypertriglyceridémie je prioritní léčba hypercholesterolémie.

Lékem první volby jsou u hypercholesterolémie statiny, druhé volby pryskyřice, u hypertriglyceridémie jsou lékem první volby fibráty, lékem druhé volby deriváty kyseliny nikotinové. Vzhledem k diabetu je nutné zduraznit, že deriváty kyseliny nikotinové zhoršují toleranci glukózy a pryskyřice zvyšují sérové triglyceridy.

Léčba statiny má příznivý vliv na diabetickou dyslipidémii [73] a snižuje i u diabetiku kardiovaskulární mortalitu zhruba o 25 % [35].

Diabetici s mikroalbuminurií mají zhruba 2x až 4x vyšší kardiovaskulární riziko než normoalbuminuričtí diabetici [88]. U nefrotických pacientu s těžkou hypercholesterolémií je kardiovaskulární riziko dále výrazně zvýšeno. Kardiovaskulární riziko dále významně stoupá s poklesem glomerulární filtrace, např. pětiletá mortalita po infarktu myokardu je zvýšena 5,4krát u pacientu s terminálním selháním ledvin a 2,4krát u pacientu se snížením glomerulární filtrace mírného stupně [89]. Zvýšené kardiovaskulární riziko u pacientu s renální insuficiencí jen mírného nebo středního stupně (vzestup sérového kreatininu nad 130 mmol/, pokles glomerulární filtrace pod 1 ml/s) byl také demonstrován subanalýzami řady kardiovaskulárních studií (HOT, Syst-Eur, HOPE [64,21,47]).

Diabetici 2. typu s hypercholesterolémií i hypertriglyceridémií mají vyšší riziko progrese renální insuficience [61]. Prospektivní sledování 574 nemocných s diabetem 2. typu po dobu 2–9 let ukázalo, že celkový cholesterol, LDL cholesterol, nízký HDL cholesterol a triglyceridy jsou spolu s HbA1c hlavními metabolickými faktory vývoje nefropatie u diabetu 2. typu [62]. Redukce hypercholesterolémie statiny muže zpomalit progresi renální insuficience a snížit proteinurii [68]. V malé studii u diabetiku 2. typu byl také prokázán příznivý vliv léčby statiny na mikroalbuminurii [76]. Metaanalýza 13 studií ukázala, že hypolipidemická léčba muže mít na progresi chronické renální insuficience podobný vliv jako léčba inhibitory ACE [28]. Příznivý vliv pravastatinu na progresi chronické renální insuficience prokázala u pacientu s glomerulární filtrací nižší než 1 ml/s rovněž sekundární analýza studie CARE [70].

Pacienti s diabetickou nefropatií mají vysoké kardiovaskulární riziko a měli by být podle doporučení ADA léčeni statiny, mají-li LDL cholesterol vyšší než 2,6 mmol/l. Léčba statiny je relativně bezpečná i u pacientu se sníženou renální funkcí vzhledem k převážně extrarenální eliminaci statinu (58 % u simvastatinu, 70 % u pravastatinu a atorvastatinu, 90 % u fluvastatinu [18]). Vzhledem ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy by měly být u pacientu se středně těžkou a těžkou renální insuficiencí prováděny častější klinické i laboratorní kontroly. V současné době probíhá rozsáhlá studie (4D) u více než 1 200 dialyzovaných diabetiku, která by měla ukázat, zda u těchto pacientu léčba atorvastatinem v dávce 20 mg denně ve srovnání s placebem snižuje kardiovaskulární mortalitu a výskyt nefatálních infarktu myokardu [81]. Fibráty je třeba používat u pacientu s renální insuficiencí jen opatrně, v nižších dávkách, a u pacientu se středně těžkou a těžkou renální insuficiencí je lépe se jim vubec vyhnout. Kombinace statinu a fibrátu by u pacientu s renální insuficiencí neměla být používána vzhledem ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy [90].

Antiagregační léčba u pacientu s diabetickou nefropatií

Podle American Diabetes Association [4] by všichni pacienti s diabetem měli být léčeni kyselinou acetylsalicylovou v sekundární prevenci (pacienti s dokumentovanou aterosklerózou velkých tepen) a léčba kyselinou acetylsalicylovou by