Farmakoterapie Alzheimerovy choroby

Alzheimerova choroba je závažné neurodegenerativní onemocnění, které se klinicky manifestuje syndromem demence. Jedná se o nejčastější příčinu demence vůbec. Tato nemoc končí letálně, patří mezi jednu z nejčetnějších primárních příčin smrti. V ČR trpí Alzheimerovou chorobou přibližně 70 000 lidí (přesné statistiky neexistují, pravděpodobné číslo je ještě vyšší).

Alzheimerovu chorobu neumíme v současnosti léčit kauzálně, není známa primární příčina nemoci. Je však známo více patogenetických článků, mezi nimiž jsou hledány souvislosti a vzájemná podmíněnost. Velmi významným patogenetickým faktorem, který je pokládán za stěžejní, je produkce a ukládání patologického proteinu beta-amyloidu (Aβ). Tato látka je tvořena z transmembránově uloženého amyloidového prekurzorového proteinu (APP). Za normálních okolností je APP štěpen převážně enzymem α-sekretázou na krátké solubilní fragmenty 1–39 aminokyselin (AMK); pouze malá část je štěpena následně enzymy β- a gamma-sekretázami, které odštěpují delší fragmenty – 40–42 AMK. Odštěpené fragmenty z APP (β-peptidy) jsou solubilní a mají své fyziologické role, dosud nedostatečně objasněné, mj. při tvorbě nových dendritických trnů, a tudíž nových synapsí. V případě Alzheimerovy choroby však štěpí většinu APP β- a gamma-sekretázy, vzniká nadbytek delších fragmentů, které nejprve oligomerují. Tyto oligomery jsou výrazně neurotoxické, toxičtější než vlastní Aβ. Až později tyto oligomery koagulují v mezibuněčných prostorách mozkové kůry, polymerují, a tím je vytvořen vlastní beta-amyloid. Drúzy Aβ se stávají centry neurodegenerativních útvarů nazývaných alzheimerovské plaky. V oblasti plaků dochází k projevům zánětu, jsou uvolňovány reaktanty akutní fáze zánětu (interleukiny aj.), volné kyslíkové radikály, dochází k aktivaci zánětlivých enzymů cyklooxygenáz. V okolí plaků se nachází detritus odumřelých neuronů a jejich výběžků. Platí přímá úměra mezi počtem plaků a funkčním postižením, tedy tíží demence.

Dalším významným patogenetickým faktorem je degradace intraneuronálního proteinu tau. Tento s mikrotubuly spojený protein je hyperfosforylován, postižená neuronová vlákna polymerují, tvoří párově heliakální filamenta, která jsou podkladem tzv. neurofibrilárních tangles (uzlíčků, košíčků). Postižené neurony podléhají apoptóze. Hyperfosforylaci proteinu tau spouští aktivovaný enzym GSK-3β(glykogen syntáza kináza 3β) za účasti enzymu CDK 5 (cyklin dependentní kináza 5). Tento děj je pravděpodobně spouštěn toxickými oligomery beta-peptidu. Acetylcholinergní systém je prvním neurotransmiterovým systémem, který je u Alzheimerovy choroby postižen. Bývá přítomen deficit enzymu cholinacetyltrans- ferázy, který syntetizuje acetylcholin z cholinu a z acetylkoenzymu A. Omezeno je také zpětné vychytávání cholinu ze synaptické štěrbiny. Dalším mechanismem, který přispívá k acetylcholinergnímu deficitu, je zvýšená tvorba butyrylcholinesterázy, rovněž odbourávající acetylcholin, na jejíž tvorbě se podílejí aktivované gliové elementy v oblasti plaků. Acetylcholinergní systém je nezbytný pro paměťové mechanismy, zejména pro krátkodobou paměť a konsolidaci (vštípivost nových informací).

Dalším postiženým neurotransmiterovým systémem je systém glutamátergní. Dochází k nadměrnému uvolnění glutamátu a dalších excitačních aminokyselin a v nejpostiženějších korových oblastech (hipokampy aj.) dochází ke sníženému zpětnému vychytávání glutamátu. Glutamát se tak nadměrně váže na receptory, mj. na ionotropní receptor typu NMDA (N-methyl-D-aspartátový receptor). Dochází pak k nadměrnému otevření kalciových kanálů, ke zvýšenému vstupu kalcia do neuronů, k aktivaci proteinkináz a fosfatáz a k následné kaskádě dějů, mezi něž patří zvýšení exprese některých nežádoucích genů, a v konečném důsledku k neuronální apoptóze. Navíc NMDA-receptory realizují jeden ze základních dějů učení – dlouhodobou potenciaci; tento mechanismus je hyperexcitací NMDA-receptorů rušen.

U Alzheimerovy choroby je zjišťován nedostatek některých antiapoptotických faktorů a nadbytek faktorů působících proapoptoticky. Bývá např. prokázána nižší produkce faktoru CREB (cAMP response element binding protein – protein vázající se v genomu na element zodpovědný za odezvu na cAMP), a v důsledku toho nižší tvorba nervového růstového faktoru BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Obdobně dochází ke snížené tvorbě dalších nervových růstových faktorů. Vyskytuje se však také úbytek receptorů pro nervové růstové faktory (TrK-receptory – receptory aktivující tyrozinkinázu), což dále vede ke snížení neuronální plasticity – ke snížené tvorbě dendritických trnů, nových synapsí, nových neuronových okruhů. Pravděpodobně také dochází ke snížení neurogeneze. Zvyšuje se hladina toxicky působícího intermediátu metabolismu methioninu – homocysteinu.

V současné době jsou v klinickém užívání pouze dvě skupiny látek, jejichž použití je založeno na důkazech (evidence-based). Od podání farmak z těchto dvou skupin očekáváme zpomalení progrese demence, oddálení těžkých stadií demence, oddálení doby, kdy jsou postižení pacienti umisťováni do léčebných zařízení nebo do zařízení sociální péče. Přehled současné farmakoterapie je uveden v tab. 1.

První skupinu reprezentují tzv. kognitiva – inhibitory mozkových acetyl- i butyrylcholin-esteráz. Tyto látky zlepšují acetylcholinergní transmisi tím, že blokují enzymy, které acetylcholin odbourávají. Tyto látky jsou určeny pro lehké až střední demence na podkladě AD (Alzheimerova demence), ale studie prokázaly účinky i u těžších alzheimerovských demencí. Zdravotní pojišťovny ČR hradí z větší části tato farmaka, pokud se hodnota testu MMSE (Mini-Mental State Examination, celosvětově nejužívanější orientační test kognitivních funkcí) pohybuje mezi 20–13 body. V mnoha zemích jsou tyto látky hrazeny již při hodnotě testu 24 bodů, což je výhodné pro pacienty – čím dříve se začne léčit, tím lépe.

V případech, kdy pacient netoleruje jeden z inhibitorů cholinesteráz nebo je léčba málo účinná, je možné převedení na jiný typ inhibitoru, ale účinnost by měla být hodnocena nejdříve po 3 měsících podávání. Ke kontraindikacím užívání inhibitorů acetylcholinesteráz patří aktivní vředová choroba gastroduodenální a těžší převodní poruchy srdce, opatrnosti je zapotřebí i u sinusové bradykardie. Hlavní nežádoucí účinky jsou gastrointestinální – nechutenství, dyspepsie, nauzea, výjimečně zvracení, obvykle na počátku podávání a v průběhu titrace [2–4, 10, 11, 14]. Druhou skupinu představují slabí antagonisté NMDA-glutamátergních receptorů. Klinicky je používána zatím jediná látka – memantin. Podává se perorálně v denní dávce 20 mg (jednorázově nebo rozděleně do dvou denních dávek), titruje se tak, že se podává první týden 5 mg a každý další týden se 5 mg přidává. Memantin je obecně dobře tolerovanou látkou. Výjimečně může obvykle na počátku podávání působit poruchy vnímání – halucinace, iluze [3, 10, 11, 14, 15, 18].

Memantin je hrazen zdravotními pojišťovnami ČR při hodnotě testu MMSE 17–6 bodů, je tedy určen pro střední až těžké, ale nikoli nejtěžší demence.

Léčba inhibitory mozkových cholinesteráz a memantinem se může s výhodou kombinovat, ale tato léčba je finančně nákladná.

Dále jsou podávána farmaka, jejichž účinnost je podepřena nižší silou důkazů než u předešlých dvou skupin, nebo důkazy chybí zcela.

• Extractum gingko biloba představuje směs řady účinných látek působících různými mechanismy (antioxidační působení, antiagregační efekt, zlepšení neuronálního metabolismu aj.). Některé klinické studie přinesly data o zlepšení výkonu v některých testech u pacientů s AD. Extractum ginkgo biloba se hodí jako přídatný lék k inhibitorům mozkových cholinesteráz a k memantinu.
• Nicergolin zlepšuje mozkovou mikrocirkulaci a má slabší efekty na zesílení acetylcholinergního přenosu.
• Antioxidanty (vitamin E, β-karoten, kyselina lipoová a další) i navzdory teoretickým předpokladům úspěšnosti nevykazují dostatečné klinické účinky. Je však předpokládán určitý preventivní efekt, jinak tyto látky slouží jako přídatná farmaka k inhibitorům cholinesteráz a memantinu, většinou formou volně prodejných přípravků.
• Nootropní farmaka (např. piracetam, pyritinol) nevykazují v léčbě Alzheimerovy choroby dostatečnou účinnost, jejich podávání je neracionální.
• Cerebrolysin, hydrolyzát vepřových mozků obsahující aminokyseliny a velmi krátké peptidy, slouží jako prekurzor pro tvorbu nervových růstových faktorů. Nutné je parenterální podání, používají se infuzní kúry. Klinické studie však nepřinesly dostatečné důkazy o účinnosti.
• Inhibitory monoaminooxidázy typu B (především selegilin) by měly snižovat tvorbu volných kyslíkových radikálů a zlepšovat volněmotivační stránku učení, ale přesvědčivé důkazy efektivity nebyly podány.
• Estrogeny u postklimakterických žen: estrogeny zlepšují jednak prokrvení mozku přímým vlivem na hladkou svalovinu mozkových cév, jednak mají příznivé trofické efekty na mozkovou tkáň, které jsou zprostředkovány přímou stimulací estrogenních receptorů v mozku. Terapeutické efekty u postklimakterických žen však prokázány nebyly a preventivní účinnost je sporná.
• Další látky, např. w-3 nenasycené mastné kyseliny, koenzym Q10 aj., potřebují klinické studie k ověření účinku. Nesteroidní antirevmatika zatím neprokázala dostatečný terapeutický efekt, ale některá z nich působí spíše jako inhibitory gamma-sekretázové aktivity [19].

Farmaka, která jsou u Alzheimerovy choroby zkoušena a mají naději na klinické uplatnění V prvé řadě je ověřována účinnost látek blokujících tvorbu a ukládání Aβ, ale i látek, které blokují oligomeraci Aβ, likvidují již uložená depozita Aβ, inhibují degradaci tau-proteinu, zlepšují mitochondriální funkce a další.

• Inhibitory enzymů β-sekretáz: zkoušeno je více látek, které se jeví bezpečné, ale v klinickém testování jsou málo účinné [9, 13].
• Inhibitory enzymů gamma-sekretáz: látky se jeví účinné, ale jsou toxické (ovlivnění informačního systému NOTCH s poruchami imunity, krvetvorby aj.) [5, 9].
• Modulátory gamma-sekretáz: tyto látky ovlivňují pouze tu část gamma-sekretázy, která je odpovědná za štěpení APP. Zkoušeno je několik nadějných látek s nízkou toxicitou, např. tarenflurbil (R-flurbiprofen, flurizan) [1, 9].
• Aktivátory a-sekretáz: zatím nebyla nalezena výrazněji účinná látka, zkoušeny jsou např. statiny [9].
• Blokátory oligomerace solubilního beta-amyloidu: nadějný je např. tramiprosat, zkoušen je colostrinin a jiné látky [9, 17].
• Imunoterapie zaměřená vůči Aβ: velmi perspektivní přístup. Imunizace Aβ 42 působila asi v 6 % případů postvakcinační encefalitidy. Nyní jsou zkoušeny především monoklonální protilátky proti Aβ, např. bapineuzumab. Imunoterapie vede k odstraňování již uložených depozit Aβ. Zkoušejí se také imunoglobuliny [7, 9 ,12, 20].
• Blokátory enzymu GSK-3β: tyto látky brání hyperfosforylaci a následné polymeraci intraneuronálního tau-proteinu. Zkoušeno je více látek, mezi jinými lithium. Požadovaný efekt má mj. memantin [8, 22].
• Látky ovlivňující mozkový metabolismus nebo působící více různými mechanismy: dimebolin byl původně používán jako neselektivní antihistaminikum. Nyní tato látka prochází 3. stadiem klinického zkoušení v léčbě demencí. Ukázalo se, že pozitivně ovlivňuje neuronální funkce více způsoby, např. zlepšením mitochondriálního metabolismu, modulací ionotropních glutamátergních receptorů, inhibicí některých subtypů kalciových kanálů a dalšími mechanismy. Dosavadní výsledky ukazují příznivé ovlivnění kognitivních funkcí u lehkých až středních typů demence [6]. Aktivátor PPAR-gamma (peroxisome proliferator activated receptor – jádrový transkripční faktor) působí příznivě u demencí především tím, že zvyšuje citlivost mozkové tkáně k inzulinu. Zlepšuje se neuronální metabolismus, snižuje se zánětlivá reakce a tvorba beta-amyloidu. Jako aktivátory těchto receptorů jsou zkoušena některá antidiabetika ze skupiny thiazolidindionů, např. rosiglitazon.

Výčet farmak zkoušených v současné době u ACH zdaleka není úplný, je např. ověřován efekt látky obsažené v koření curry (curcumin) a další látky [16, 21].