Farmakoterapie arteriální hypertenze u pacientů s diabetes mellitus 2. typu

Pro diabetiky má zásadní význam snížení krevního tlaku. Léčba hypertenze má být vždy iniciována u diabetiků s krevním tlakem ≥ 140/90 mm Hg. U pacientů s vysokým normálním krevním tlakem (130–139/85–89 mm Hg) lze léčbu hypertenze doporučit, pouze pokud je přítomna mikroalbuminurie. Ve světle současných poznatků lze tedy doporučit cílovou hodnotu systolického krevního tlaku v rozmezí 130–139 mm Hg, pokud možno spíše k dolní hranici tohoto rozmezí. Pokud se cílových hodnot krevního tlaku nedosáhne režimo-vými opatřeními, je indikována farmakoterapie. Většina diabetiků potřebuje k dosažení cílových hodnot kombinaci antihypertenziv, jejíž součástí by měly být inhibitory ACE nebo AT1-blokátory. Součástí komplexní terapie je agresivní ovlivňování ostatních rizikových faktorů, zejména lipidů. Nízká dávka kyseliny acetylsalicylové není v současné době doporučována diabetikům bez manifestního kardiovaskulárního onemocnění.

Úvod

Diabetes mellitus je nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění u obou pohlaví. American Heart Association uznala již v roce 1999 vysoké riziko diabetu a prohlásila diabetiky za osoby se stejným absolutním rizikem koronární příhody jako osoby bez diabetu s prokázanou ischemickou chorobou srdeční [1]. Stejný přístup byl uplatněn i v našich společných doporučeních Prevence ischemické choroby srdeční v dospělém věku [2] a Prevence kardiovaskulárních onemocnění v dospělém věku [3]. Kardio-vaskulární riziko spojené s diabetem je
vyšší u žen, u nichž přítomnost diabetu eliminuje jejich nižší náchylnost ke kardiovaskulárním chorobám.
Hypertenze se častěji vyskytuje zhruba 1,5–2krát u diabetiků než u nediabetické populace. Prevalence hypertenze i diabetu výrazně stoupá s věkem, neboť s věkem také stoupá zastoupení tukové tkáně, zejména viscerálního tuku, a u většiny osob značně klesá i fyzická aktivita. Přítomnost hypertenze u diabetiků významně zvyšuje riziko kardiovaskulárních komplikací.

Výskyt hypertenze u diabetes mellitus

Výskyt a přirozený průběh hypertenze se výrazně liší podle typu diabetu. V době, kdy je diabetes 1. typu diagnostikován, je krevní tlak obvykle normální a pohybuje se v rozmezí normálních hodnot i dalších 5–10 let. Diabetes mellitus 1. typu je provázen hypertenzí nejčastěji tehdy, objeví-li se nefropatie. Naproti tomu prevalence hypertenze u diabetiků 2. typu i v nepřítomnosti mikroalbuminurie je velmi vysoká (71 %) a výrazně stoupá až na 90 %, objeví-li se mikroalbuminurie. Vzestup krevního tlaku u diabetiků 2. typu má vztah k obezitě, snížené fyzické aktivitě a stárnutí. Velmi často se vyskytuje izolovaná systolická hypertenze. V patogenezi arteriální hypertenze u diabetu 2. typu se velmi pravděpodobně uplatňuje hyperinzulinemie.

Riziko hypertenze a diabetu

Současný výskyt hypertenze a diabetu (1. a 2. typu) významně zvyšuje riziko cévních mozkových příhod, ICHS, srdečního selhání a ischemické choroby dolních končetin, a v důsledku toho i riziko úmrtí. Mi-kroalbuminurie je časnou známkou renálního postižení i indikátorem zvýšeného kardiovaskulárního rizika. Hypertenze také akceleruje rozvoj diabetické retinopatie. Hodnoty krevního tlaku při léčbě významně ovlivňují prognózu diabetiků. Progresivní snižování ledvinných funkcí u diabetiků s hypertenzí, zvláště při současně přítomné proteinurii, může být zpomaleno léčbou hypertenze.

Většina diabetiků umírá na makrovas-kulární komplikace a nepřítomnost hypertenze je spojena s lepším dlouhodobým přežíváním.

Léčebné cíle

Základním cílem léčby hypertenze je snížení kardiovaskulární morbidity a mortality. To vyžaduje kromě snížení krevního tlaku i agresivní ovlivnění všech reverzibilních rizikových faktorů, jako je kouření, dyslipidemie a diabetes, a odpovídající léčbu v případě poškození cílových orgánů nebo při přítomnosti manifestních kardiovaskulárních či renálních onemocnění. Současná doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi a Evropské kardiologické společnosti pro léčbu arteriální hypertenze [4] uvádějí při stanovení celkového kardiovas-kulárního rizika diabetes jako samostatné kritérium, jehož přítomnost je spojena s vysokým kardiovaskulárním rizikem, a to již v rozmezí hodnot vysokého normálního krevního tlaku (130–139/85–89 mm Hg).

Snížení krevního tlaku má u diabetiků zásadní význam. Studie HOT nalezla u diabetiků s cílovým diastolickým tlakem
< 80 mm Hg poloviční výskyt velkých kardiovaskulárních příhod ve srovnání se skupinou s cílovým diastolickým krevním tla-kem < 90 mm Hg (graf 1) [5]. Tento nález je i v souladu se studií UKPDS, která rovněž prokázala nižší výskyt makro- i mikrovas-kulárních komplikací u diabetiků s agresivněji léčenou hypertenzí [6]. Studie UKPDS také prokázala, že diabetici mají větší přínos z léčby hypertenze než z ovlivňování glykemie.

Cílové hodnoty krevního tlaku a prahové hodnoty pro zahájení farmakologické léčby

Poslední americká [7] a evropská doporučení pro hypertenzi se shodují v cílovém krevním tlaku pro diabetiky < 130/80 mm Hg. U pacientů s proteinurií > 1 g/den je podle těchto doporučení žádoucí dosažení ještě nižších hodnot krevního tlaku.

Evropská společnost pro hypertenzi uveřejnila v roce 2009 své stanovisko týkající se přehodnocení některých aspektů léčby arteriální hypertenze [8]. V případě diabetu je v tomto dokumentu konstatováno, že chybí důkazy pro zahajování antihypertenzní léčby u pacientů s vysokým normálním krevním tlakem. Léčba hypertenze má být vždy iniciována u diabetiků s krevním tlakem ≥ 140/90 mm Hg. Léčbu hypertenze u pacientů s vysokým normálním krevním tlakem lze doporučit, pokud je přítomna mikroalbuminurie, kterou může antihypertenzní léčba příznivě ovlivnit.

Rovněž tradičně doporučovaná cílová hodnota krevního tlaku < 130/80 mm Hg není podložena důkazy z velkých klinických studií a uvedených cílových hodnot nebylo ve většině těchto studií dosaženo. Nedávno byla dokončena studie ACCORD-BP (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-Blood Pressure) [9], ve které byli pacienti s diabetem 2. typu náhodným způsobem zařazeni do skupiny s cílovým systolickým krevním tlakem < 120 mm Hg (intenzivní léčba), nebo do skupiny standard-ně léčené s cílem dosáhnout systolického krevního tlaku < 140 mm Hg. Intenzivní léčba hypertenze nebyla provázena větším snížením počtu sledovaných kardiovaskulárních příhod. Závažné nežádoucí účinky v souvislosti s antihypertenzní léčbou se naopak vyskytovaly častěji v intenzivně léčené skupině.
Ve světle současných poznatků lze tedy doporučit cílovou hodnotu systolického krevního tlaku v rozmezí 130–139 mm Hg, pokud možno spíše k dolní hranici tohoto rozmezí [10]. Přesná cílová hodnota krevního tlaku však zatím nebyla definována.

Nefarmakologická léčba

Základem léčby hypertenze při diabetu jsou režimová opatření, která lze doporučit všem diabetikům 2. typu bez
ohledu na výši krevního tlaku. Důsledně prováděná režimová opatření mohou vést k normalizaci hodnot krevního tlaku u diabetiků s vysokým normálním tlakem (STK 130–139 mm Hg nebo DTK 85–89 mm Hg) nebo s hypertenzí 1. stupně (STK 140–159 mm Hg nebo DTK 90–99 mm Hg). U pacientů léčených antihypertenzivy přispívají režimová opatření k lepší kontrole hypertenze, eventuálně ke snížení dávek či počtu antihypertenziv.
Podle amerických směrnic pro léčbu diabetu, vydávaných každoročně American Diabetes Association [11], je zahájení me-dikamentózní léčby hypertenze, navíc k režimovým opatřením, doporučováno již při hodnotách STK ≥ 140 mm Hg nebo DTK ≥ 90 mm Hg.

Farmakoterapie

Naprostá většina diabetiků s hypertenzí potřebuje k dosažení cílových hodnot krevního tlaku kombinaci antihypertenziv, je možno použít všechny účinné a dobře tolerované látky. Metaanalýza velkých klinických studií u diabetiků [12] ukazuje, že všechny základní skupiny antihypertenziv zabraňují vzniku kardiovaskulárních komplikací, a lze je tedy doporučit pro léčbu. Pokud jsou v kombinaci použity menší dávky dvou léků, je menší pravděpodobnost nežádoucích účinků. Blokátor systému renin-angiotenzin by měl být vždy součástí kombinace vzhledem k jeho výjimečnému nefroprotektivnímu účinku. Praktický návod pro kombinaci antihypertenziv je uveden na obr. 1. Kombinace inhibitoru ACE a AT1-blokátoru není standardně doporučována, protože nebylo prokázá-no další snížení kardiovaskulárního rizika a naopak tato duální blokáda systému renin-angiotenzin byla spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků, zejména renálních komplikací [13].

Studie ADVANCE [14] prokázala, že rutinní podávání fixní kombinace perin-doprilu (2–4 mg denně) a indapamidu (0,625–1,25 mg denně) diabetikům 2. typu snižuje riziko úmrtí, mikro- a makrovaskulárních komplikací o 9 %. Rozdíly v krevním tlaku mezi aktivně léčenou a placebovou skupinou činily 5,4/2,2 mm Hg.

Studie ACCOMPLISH (Avoiding Cardio-vascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension), do které bylo zařazeno 60 % diabetiků, ukázala, že léčba fixní kombinací benazeprilu a amlodipinu byla spojena s výrazně větším snížením rizika kardiovas-kulárních příhod ve srovnání s léčbou fixní kombinací benazeprilu a hydrochlorothiazidu [15].

Význam blokády systému renin-angiotenzin-aldosteron

Nefroprotektivita u diabetiků 2. typu byla nejprve prokázána pro inhibitory ACE, blokátory kalciových kanálů nebo pro jejich kombinaci, později pro AT1-blokátory (sar-tany).

Studie HOPE prokázala výrazný přínos léčby ramiprilem u diabetiků [16].
Ravidova studie [17] ukázala, že diabetici s proteinurií mají i při normálních hladinách krevního tlaku výrazný přínos z dlouhodobé léčby enalaprilem.

Blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron má zásadní význam v léčbě hypertenze u diabetiků se zvlášť vysokým kardiovaskulárním rizikem. Ve studii LIFE [18], která zahrnula hypertoniky s hyper-trofií levé komory, byla u podskupiny diabetiků zjištěna vyšší účinnost losartanu (ve srovnání s atenololem) na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality. Výsledky studie BENEDICT [19] dokumentují vyšší účinnost inhibitoru ACE než blokátoru kalciových kanálů v prevenci nebo zpomalení progrese mikroalbuminurie u hypertoniků s diabetem.

Byla publikována řada studií, které nalezly nižší incidenci diabetu u hypertoniků léčených novějšími antihypertenzivy
(nejčastěji inhibitory ACE nebo AT1-blokátory, event. blokátory kalciových kanálů) ve srovnání s placebem nebo s konvenční léčbou, nejčastěji představovanou diuretiky nebo betablokátory, případně v kombinaci (tab. 1).
Některé studie také prokázaly, že léčba hypertenze inhibitory ACE nebo AT1-blokátory snižuje riziko fibrilace síní, zejména u pacientů po infarktu myokardu a se srdečním selháním, příp. u pacientů s EKG hyper-trofií levé komory.
Na základě výsledků studie ONTARGET [13] byla schválena nová indikace pro podávání telmisartanu, kterou je kardiovas-kulární prevence u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a prokázaným orgánovým poškozením. Preventivní podávání telmi-sartanu je rovněž indikováno u pacientů s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza ischemické choroby srdeční nebo cévní mozkové příhody nebo onemocnění periferních tepen).

Diuretika

Podávání malých dávek thiazidových diuretik (tj. 12,5–25 mg hydrochlorothia-zidu či chlorthalidonu) je spojeno pouze s určitým malým rizikem metabolických odchylek (zásah do metabolismu glycidů, lipidů, hypokalemie, hypomagnezemie). Studie SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) [20] prokázala, že dia-betici s izolovanou systolickou hypertenzí léčení chlorthalidonem (12,5–25 mg denně) měli přínos z léčby dokonce větší než hypertonici bez diabetu. V neposlední řadě thiazidová diuretika výrazně potencují účinek inhibitorů ACE.
Nethiazidová chlorosulfamoylová diuretika (metipamid, indapamid) nezasahují do lipidového ani glycidového metabolismu a lze je s výhodou použít rovněž u diabetiků.

Betablokátory

Betablokátory jsou látky s prokázanou kardioprotektivitou. Kardioselektivní beta-blokátory jsou lékem volby u diabetiků s ICHS, kteří mají z této léčby dokonce větší přínos než nediabetici. Léčba beta-blokátory je ovšem provázena určitými negativními metabolickými účinky, mohou maskovat hypoglykemii a u osob s ICHDK mohou zhoršit klaudikace tím, že snižují periferní průtok.

Betablokátory mohou maskovat některé příznaky hypoglykemie, jako jsou palpitace, tremor a anxieta. Naproti tomu pocení, jako další symptom hypoglykemie, může být dokonce zvýrazněno. Hypoglykemie se vyskytuje velmi vzácně u nemocných s diabetem 2. typu. Může se vyskytovat u některých diabetiků 1. typu. Maskování hypoglykemie je však méně časté při léčbě kardioselektivními betablokátory.

Inzulinová rezistence a hyperglykemie jsou potenciálními nežádoucími účinky uváděnými v souvislosti s podáváním beta-blokátorů. V dříve citované studii UKPDS [6] nebyl rozdíl v hladinách HbA1c mezi atenololovou a kaptoprilovou větví po devíti letech sledování.

Betablokátory navozují mírné zvýšení sérové koncentrace triglyceridů a snížení hladiny HDL cholesterolu. Tyto negativní vlastnosti jsou opět více vyjádřeny u neselektivních betablokátorů.
Postavení betablokátorů jako jedné z pěti základních skupin antihypertenziv pro iniciaci léčby hypertenze se v posledních letech výrazně oslabilo. Kromě výsledků studie LIFE a ASCOT [21] k tomu přispělo i několik metaanalýz, které ukázaly, že beta-blokátory nebyly schopny účinně zabránit komplikacím hypertenze, zejména cévním mozkovým příhodám.

Přes všechny tyto výhrady by betablokátory rozhodně neměly být odpírány diabetikům s manifestní ischemickou chorobou srdeční. Mohou být kontraindikovány u některých velmi labilních diabetiků 1. typu. Podle současných evropských doporučení jsou betablokátory indikovány u všech diabetiků s akutními koronárními syndromy [22].

Blokátory kalciového kanálu

Blokátory kalciového kanálu jsou výhodné díky své metabolické neutralitě, v kombinaci s inhibitory ACE dokonce zlepšují inzulinovou senzitivitu. Obavy z vyšší kardiovaskulární morbidity a mortality při podávání blokátorů kalciových kanálů u diabetiků zcela rozptýlily studie SYST-EUR [23] a INSIGHT [24]. Studie INVEST [25] prokázala, že u hypertoniků s ICHS je léčba založená na kombinaci verapamilu SR a trandolaprilu srovnatelná s léčbou kombinující atenolol a hydrochlorothiazid. Kardiovaskulární morbidita a mortalita byla srovnatelná v obou léčených skupinách i u diabetiků.

Alfablokátory

Z metabolického hlediska jsou pro léčbu hypertenze u diabetiků velmi výhodné alfablokátory, protože jsou buď metabolicky neutrální, nebo je jejich účinek dokonce pozitivní. Postavení doxazosinu bylo silně otřeseno předčasným ukončením doxazosinové (9067 pacientů) a chlorthalidonové větve (15 268 pacientů) studie ALLHAT [26], do níž bylo zařazeno celkem 42 448 hypertoniků. Na základě výsledků studie ALLHAT není doxazosin doporučován v monoterapii jako antihypertenzivum prvé linie, rozhodně by neměl být podáván nemocným s manifestním nebo latentním srdečním selháním. I nadále je doxazosin indikován při benigní hypertrofii prostaty. Zůstává však velmi užitečným lékem v kombinaci antihypertenziv, zejména jako čtvrtý nebo pátý lék do kombinace u nemocných se závažnou nebo rezistentní hypertenzí.

Hypolipidemická a protidestičková léčba

Hlavním cílem léčby hypertenze u diabetiků je snížení kardiovaskulárních komplikací. Součástí komplexního přístupu k těmto vysoce rizikovým nemocným je protidestičková a hypolipidemická léčba. Podle našich současných doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze [27] by statiny měly být podávány hypertonikům s manifestní ICHS, ICHDK, po proběhlé CMP nebo TIA a diabetikům (všem diabetikům 2. typu, diabetikům 1. typu s mikroalbuminurií), u kterých není nefarmakologickou léčbou dosaženo cílové hodnoty ani hladiny celkového cholesterolu < 4,5 mmol/l a LDL cholesterolu < 2,5 mmol/l. U pacientů s velmi vysokým rizikem (např. při přítomnosti manifestního kardiovaskulárního onemocnění a diabetes mellitus) je žádoucí dosáhnout ještě nižších hodnot (LDL cholesterol < 2,0 mmol/l [3], eventuálně < 1,8 mmol/l [28]).

Protidestičková terapie (zejména kyselinou acetylsalicylovou – ASA – v nízkých dávkách) je indikována u pacientů s již prodělanou kardiovaskulární příhodou (pokud u nich nehrozí zvýšené riziko krvácivých komplikací), neboť bylo prokázáno, že snižuje riziko cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. Podávání nízkých dávek ASA je u hypertoniků vhodné zahájit až po dosažení uspokojivé kontroly krevního tlaku.

Závěr

Pro diabetiky má zásadní význam snížení krevního tlaku. Léčba hypertenze má být vždy iniciována u diabetiků s krevním tlakem ≥ 140/90 mm Hg. Léčbu hypertenze u pacientů s vysokým normálním krevním tlakem lze doporučit, pokud je přítomna mikroalbuminurie. Ve světle současných poznatků lze tedy doporučit cílovou hodnotu systolického krevního tlaku v rozmezí 130–139 mm Hg, pokud možno spíše k dolní hranici tohoto rozmezí. Přesná cílová hodnota krevního tlaku však zatím nebyla definována. Pokud se cílových hodnot krevního tlaku nedosáhne režimovými opatřeními, je indikována farmakoterapie. Většina pacientů potřebuje k dosažení cílových hodnot kombinaci antihypertenziv, jejíž součástí by měly být inhibitory ACE nebo AT1-blokátory.

Součástí komplexní terapie hypertoniků s diabetem je agresivní ovlivňování ostatních rizikových faktorů, zejména lipidů. Protidestičková léčba (zejména kyselinou acetylsalicylovou v nízkých dávkách) je indikována u pacientů s již proběhlou kardiovaskulární příhodou, pokud u nich nehrozí zvýšené riziko krvácivých komplikací. Nízká dávka kyseliny acetylsalicylové není v současné době doporučována diabetikům bez manifestního kardiovaskulárního onemocnění.