Farmakoterapie chronického srdečního selhání ve stáří

Souhrn

Veselý J. Farmakoterapie chronického srdečního selhání ve stáří. Remedia 2023; 33: 126–130.

Kombinace sakubitril/valsartan představuje dle stávajících doporučení jeden ze základních pilířů léčby pacientů s chronickým srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí levé komory. Subanalýza výsledků studie PARADIGM‑HF prokázala vliv léčby přípravkem sakubitril/valsartan v porovnání s enalaprilem na redukci výskytu primárního cílového ukazatele (kombinace kardiovaskulárního úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání) i dalších sledovaných cílových ukazatelů (kardiovaskulární mortalita, celková mortalita, hospitalizace pro srdeční selhání, funkční kapacita) napříč širokou škálou věkových skupin pacientů zařazených do studie. I ve vyšších věkových kategoriích byla léčba dobře tolerována. Klíčová slova: srdeční selhání – stáří – sakubitril/valsartan – PARADIGM‑HF.

Klíčová slova: srdeční selhání – stáří – sakubitril/valsartan – PARADIGM‑HF.

Summary

Vesely J. Pharmacotherapy of chronic heart failure in senescence. Remedia 2023; 33: 126–130.

According to current guidelines, the combination of sacubitril and valsartan is a mainstay of treatment in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular ejection fraction. Sub‑analysis of the PARADIGM‑HF trial results has shown a superior effect of sacubitril/valsartan compared to enalapril concerning reduction of both primary endpoint (cardiovascular deaths and hospitalizations for heart failure combined) and other evaluated endpoints (cardiovascular mortality, overall mortality, hospitalizations for heart failure, functional capacity) across a wide range of age groups recruited. The above treatment has been tolerated well even in higher age groups.

Key words: heart failure – senescence – sacubitril/valsartan – PARADIGM‑HF.

Úvod

Srdeční selhání patří k nejčastěji se vyskytujícím srdečním onemocněním ve vyšším věku, přičemž ve věku nad 75 let činí prevalence srdečního selhání až 8,4 % [1]. Významná morbidita a mortalita pacientů s tímto onemocněním jsou poměrně dobře ovlivnitelné celou řadou terapeutických postupů, mezi nimiž dominují možnosti farmakoterapeutické. Recentní doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti pro léčbu srdečního selhání z roku 2021 [2,3] definují čtyři základní pilíře farmakologické léčby ovlivňující prognózu pacientů s chronickým srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí levé komory: inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu/inhibitory receptoru pro angiotenzin II a neprilysinu (ACEI/ARNI), betablokátory (BB), antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA) a inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), všechny s jasnou evidencí z rozsáhlých klinických studií. Oproti starším doporučením je posílena role ARNI, konkrétně kombinace sakubitril/valsartan, jejíž efektivita byla potvrzena ve studii PARADIGM‑HF [4]. Subanalýza výsledků této studie v závislosti na věku pacientů publikovaná Jhundem a kol. v roce 2015 má pro postavení přípravku sakubitril/valsartan v léčbě starších pacientů zásadní význam [5].

Do celé studie PARADIGM‑HF bylo zařazeno 8 399 pacientů ve věku 18–96 let a autoři je pro další analýzy rozdělili do čtyř věkových skupin: méně než 55 let (n = 1 624), 55–64 let (n = 2 655), 65–74 let (n = 2 557) a 75 let a více (n = 1 563). Z pohledu evidence jsou pro geriatrické pacienty zásadní skupina časného stáří (65–74 let) a skupina vlastního stáří (nad 75 let), které společně zahrnují 49 % pacientů zařazených do celé studie.

Charakteristika pacientů ve studii PARADIGM‑HF

Detailní charakteristiky pacientů v uvedených vyšších věkových skupinách při vstupu do studie jsou shrnuty v tabulce 1  [5].

Oproti mladším pacientům byly mezi staršími častěji zastoupeny ženy (ani ve skupině nad 75 let sice nepřevýšil jejich podíl 30 %, ale u pacientů ve věku pod 65 let netvořily ani pětinu zařazených). Starší pacienti měli oproti mladším vyšší systolický krevní tlak, vyšší koncentraci sérového kreatininu a nižší odhadovanou glomerulární filtraci. Ejekční frakce levé komory byla u starších pacientů mírně vyšší než u mladších, ale vyšší byly i hodnoty natriuretických peptidů a větší podíl starších pacientů oproti mladším trpěl srdečním selháním ve funkční třídě dle NYHA (New York Heart Association) III nebo IV. Funkční kapacita dle dotazníku KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) byla u pacientů ve věku 64–75 let obdobná jako u nemocných mladších 65 let, avšak ve věku nad 75 let již byla statisticky významně nižší. Mezi staršími pacienty byl menší podíl těch, kteří byli pro srdeční selhání před zařazením do studie hospitalizováni, naopak častější byla mezi staršími ischemická etiologie srdečního selhání, stejně jako výskyt infarktu myokardu či srdeční revaskularizace v anamnéze. Starší pacienti rovněž častěji trpěli hypertenzí, diabetes mellitus a fibrilací síní (mezi pacienty ve věku nad 75 let ji mělo více než 50 %) a častěji měli v ana­mné­ze prodělanou cévní mozkovou příhodu. Před zařazením do studie měli starší pacienti velice účinnou léčbu srdečního selhání (z pohledu evidence dostupné v době zahájení studie). Prakticky všichni byli léčeni ACEI/blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB), přičemž zastoupení ARB bylo ve skupině nad 75 let mírně vyšší než v ostatních skupinách; obdobně jako v mladších věkových skupinách více než 90 % starších pacientů užívalo BB a přibližně 80 % diuretika. Starší pacienti však méně často užívali MRA a digoxin, naopak častěji u nich byla zavedena perorální antikoagulační léčba [5].

Použité dávky studijní medikace

Pacienti ve studii byli randomizováni k léčbě enalaprilem či kombinací sakubitril/valsartan dle výše uvedeného protokolu. Přestože byl v obou léčebných ramenech patrný trend pro použití nižší dávky studijního léku ve vyšším věku, numericky se dávky příliš nelišily, jak je patrno z tabulky 2 [5]. Lze předpokládat, že na toleranci obdobných dávek napříč věkovými skupinami mělo vliv uspořádání studie, kdy randomizováni byli pouze pacienti, kteří tolerovali po dobu dvou týdnů jak enalapril v dávce 10 mg dvakrát denně, tak po minimálně stejnou dobu i kombinaci sakubitril/valsartan v dávce 200 mg dvakrát denně.

Účinnost léčby

Primárním hodnoceným cílovým parametrem ve studii PARADIGM‑HF byl kombinovaný ukazatel zahrnující výskyt hospitalizace pro srdeční selhání a kardiovaskulárního úmrtí. V celé studii vedla léčba kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s léčbou enalaprilem k 20% redukci tohoto ukazatele (p < 0,001), přičemž výsledky byly konzistentní napříč definovanými věkovými skupinami (p pro interakci 0,94). Léčba kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s enalaprilem vedla i k ovlivnění dalších hodnocených cílových ukazatelů – výskyt kardiovaskulárních úmrtí v celé studii byl redukován o 20 % (p < 0,001), první hospitalizace pro srdeční selhání o 21 % (p < 0,001) a celková mortalita o 16 % (p < 0,001). Všechny tyto jednotlivé ukazatele byly rovněž příznivě ovlivněny konzistentně napříč definovanými věkovými skupinami (p pro interakci 0,92 pro kardiovaskulární úmrtí, 0,81 pro hospitalizaci pro srdeční selhání a 0,99 pro celkovou mortalitu). Vliv zvolené léčby na výskyt primárního cílového ukazatele a sekundárních cílových ukazatelů u starších pacientů detailněji zobrazuje tabulka 3 [5], porovnání s efektem u mladších pacientů pak demonstruje graf 1A–D [5].

Kombinace sakubitril/valsartan dokázala i ve vyšších věkových skupinách bránit výskytu kardiovaskulárních příhod, redukce počtu hospitalizací pro srdeční selhání však odráží její vliv na kvalitu života. Dalším sledovaným parametrem podstatným pro tuto oblast bylo ve studii PARADIGM‑HF také hodnocení funkční kapacity za využití KCCQ. Léčba kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s enalaprilem vedla k nižšímu výskytu zhoršení funkčního stavu, které bylo definováno jako pokles o 5 bodů ve skóre KCCQ v průběhu osmi měsíců od zahájení studie. Graf 2 ukazuje konzistentní ovlivnění poklesu funkční kapacity napříč věkovými skupinami (p pro interakci 0,90, po adjustaci na rozdíly v základních charakteristikách souboru 0,67) [5].

Bezpečnost léčby

Obdobně jako v jiných studiích byla i ve studii PARADIGM­‑HF horší tolerance studijní medikace u starších pacientů než u pacientů mladších. Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytovala symptomatická hypotenze, která byla ve všech věkových skupinách častější v léčebné větvi s kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s enalaprilem. K nutnosti přerušení léčby však vedla u méně než 1 % pacientů ve věkové kategorii 65–74 let a u méně než 2 % pacientů ve věkové kategorii nad 75 let. Oproti tomu byl napříč věkovými kategoriemi při léčbě kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s enalaprilem pozorován nižší výskyt poškození ledvin a hyperkalemie. I ve věkové kategorii nad 75 let vedly hyperkalemie i poškození ledvin ve větvi s kombinací sakubitril/valsartan k méně než 1% přerušení podávání studijní medikace. Detailní výskyt sledovaných nežádoucích účinků ve starších věkových kategoriích ukazuje tabulka 4 [5].

Závěr

Obdobné výsledky jako v celé studii byly pozorovány i v podskupině pacientů starších 75 let. V uvedené podskupině byla léčba poměrně dobře tolerována, přičemž ve skupině s kombinací sakubitril/valsartan v porovnání se skupinou s enalaprilem bylo i v kategorii pacientů starších 75 let pozorováno více symptomatických hypotenzí a méně často se vyskytlo zhoršení renální funkce a hyperkalemie.

Literatura

[1]   Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al.; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37: 2129–2200.
[2]   McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al.; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021; 42: 3599–3726.
[3]   Málek F, Veselý J, Pudil R, et al. Souhrn Doporučených postupů Evropské kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání z roku 2021. Cor Vasa 2022; 64: 121–162.
[4]   McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin‑neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371: 993–1004.
[5]   Jhund PS, Fu M, Bayram E, et al. Efficacy and safety of LCZ696 (sacubitril‑valsartan) according to age: insights from PARADIGM‑HF. Eur Heart J 2015; 36: 2576–2584.