Farmakoterapie psoriázy

Psoriáza je chronické autoimunitní onemocnění zprostředkované T lymfocyty, jehož prevalence se v evropských zemích pohybuje mezi 2–3 %. Volba léčebného postupu by měla být založena na etiopatogenezi, klinické klasifikaci, znalosti provokujících faktorů. Léčebné metody zahrnují terapii lokálními léčivy, systémovými léčivy a fototerapii. Z lokálních léčiv jsou používány kortikosteroidy, tazaroten, ditranol, analoga vitaminu D a různá adjuvancia (dehet, emoliencia, kys. salicylová apod.). Těžší formy psoriázy jsou léčeny systémově cyklosporinem A, etretinátem, acitretinem, methotrexátem. Alternativou vyhrazenou pro nejtěžší případy atopické dermatitidy jsou biologické léky – infliximab, etanercept, efalizumab.

Úvod

Psoriáza je chronické často se vyskytující onemocnění, jehož prevalence se v evropských zemích pohybuje mezi 2–3 %. Je to autoimunitní onemocnění zprostředkované T lymfocyty. Předpokládá se existence mnoha autoantigenů v epidermis a papilární dermis, jejichž expresivita koreluje se stupněm zánětu a hyperproliferace ve smyslu pozitivní zpětné vazby. V etiopatogenezi se uplatňuje jak lokální aktivace autoreaktivních T lymfocytů – zřejmě zprostředkovaná antigen prezentujícími buňkami, tak následná sekrece prozánětlivých cytokinů.

Pro volbu léčebného postupu je nezbytná klasifikace klinických forem psoriázy (tab. 1). Obecně platí, že dráždivé, nestabilní formy psoriázy nelze léčit antipsoriatiky se známým možným iritačním účinkem.

Klinické formy psoriázy

Typ I

Představuje asi 75 % všech pacientů, u nichž se psoriáza manifestuje poprvé do 40 let věku. U této skupiny nemocných je silná vazba na HLA antigeny (Cw6, A30, B13, B57/17), výskyt v rodině, zvýšená rezistence ke kožním infekcím, častější výskyt Koebnerova fenoménu.

Typ II

Tento typ psoriázy se poprvé manifestuje po 40. roce věku, není u něj vazba na HLA antigeny ani se nevyskytuje v rodinách.

Z jiného klinicko-morfologického hlediska lze psoriázu rozdělovat na „typickou psoriázu", jež postihuje asi 95 % všech nemocných, a „exsudativní psoriázu" (erytrodermickou a pustulózní), jež představuje formu velmi dráždivou.

Psoriasis vulgaris tak lze dělit na:

a) chronicky stacionární, kdy základní eflorescencí je plak;

b) eruptivně-exantématickou, častou zejména u dětí a adolescentů.

Volba léčebného postupu záleží dále na tom, v jaké lokalizaci se kožní projevy nacházejí (kštice, trup, dlaně, plosky, nehty, obličej, genitál atd.) a zda není postižen i jiný systém (psoriatická artritida).

Vzhledem k multifaktoriální imunopatogenezi tohoto onemocnění bude součástí léčby všech klinických forem pátrání po jakýchkoliv provokujících faktorech a jejich odstranění. Proto je zásadně důležitá anamnéza onemocnění.

Provokující faktory mohou být zevní – fyzikální (tření, tlak, trauma), chemické (iritace kůže detergenty), jsou známy dermatózy, které mohou vést ke vzniku lupénky (alergická kontaktní dermatitida na rukou a nohou). Vnitřní provokující faktory mohou zahrnovat infekční nemoci (tonzilitida, faryngitida, osteomyelitida, infekce HIV), metabolické vady (obezita, hyperlipidémie, hypokalcémie), vnitřně podávané léky (antagonista b-receptorů, soli lithia, chlorochin, interferony, inhibitory ACE), dále alkohol, nikotin, některé lokální faktory (otoky na dolních končetinách) a stres.

Obecné zásady léčby

Volba léčebného postupu by měla být založena na etiopatogenezi, klinické klasifikaci, znalosti provokujících faktorů. Léčebné metody lze rozdělit do tří skupin (tab. 2):

1. lokální léky

2. systémové léky

3. fototerapie.

Dnes se doporučuje kombinace všech těchto metod, která je považována za nejefektivnější a minimalizující nežádoucí vedlejší účinky léčby.

Lokální farmakoterapie

Adjuvancia – emoliencia a léčebné koupele, kyselina salicylová, urea, dehet, jiné

Emoliencia a koupele. Vzhledem k tomu, že u psoriázy je porušená kožní bariéra (je výrazně zvýšena transepidermální ztráta vody), je samotná okluze pomocí emoliencií účinná.

Kyselina salicylová se využívá zejména pro své keratolytické účinky hlavně při zahájení terapie, její pomocí lze odstranit šupiny a zvýšit efekt antipsoriatik. Užívá se v koncentracích 3–10 % (podle lokalizace kožních změn). Rizikem je možnost vstřebání a následná intoxikace, jež hrozí zejména u dětí a pacientů s renální insuficiencí.

Urea má keratolytické, protisvědivé a mírně antiproliferativní působení, užívá se obvykle v koncetraci 10 % u dospělých a 5 % u dětí.

Dehet má silný účinek antiproliferativní a protizánětlivý, proto je účinným lékem při monoterapii. Jeho užití je limitováno jeho vlastnostmi – je barevný a zapáchá. Závažný je ale hlavně efekt mutagenní, karcinogenní a teratogenní vzhledem k obsahu polyaromatického uhlovodíku.

Jiné lokální látky s antipsoriatickým efektem jsou seleniumdisulfid, zinečnatá sůl pyrithionu, tioxolon a bituminosulfonát sodný, které se používají do kštice a kombinují se často s lokálními antimykotiky.

Vitamin D a jeho analoga

Analoga vitaminu D prokázala svou účinnost teprve v posledním desetiletí. Prvním z nich byl kalcipotriol, následoval takalcitol a kalcitriol. Tato analoga působí cestou specifických receptorů pro vitamin D, mají nejen antiproliferativní a diferenciační účinek na úrovni keratinocytů, ale i efekt protizánětlivý a imunosupresivní. Analoga vitaminu D se vstřebávají kůží v závislosti na dávce, která interferuje se systémovým metabolismem kalcia.

Ditranol

Doklady o úspěšném užití ditranolu se datují od roku 1916. Ditranol je relativně stabilní v lipofilním základu (např. bílá vazelína), ale stává se nestabilní v kontaktu s kyslíkem a vodou. Ditranol se považuje za účinné a bezpečné antipsoriatikum, ale jeho iritační potenciál a vlastnost zbarvit oděv i předměty (vana, sprcha) jsou limitující. Proto se používá při hospitalizaci. Obvykle je předepisován ve vazelínovém základu spolu s kyselinou salicylovou (2%) k aplikaci 1–2krát denně. Iniciální koncentrace ditranolu je 0,05 %, zdvojnásobuje se každý 3.–4. den. Druhou možností je užití ditranolu ke krátkodobé terapii (doba aplikace 10–30 minut) ve vyšších koncentracích (0,5 %, 1 % a 2 %). Ve studiích porovnávaná účinnost prvního postupu vedla ke zhojení v průměru za 30 dnů, u druhého (krátkodobá, minutová terapie) tomu bylo průměrně za 37 dnů. Inovací je ditranol v mikrokrystalech, jenž se při teplotě nad 30 °C uvolňuje na povrchu kůže. Zbarvení předmětů je tak minimální.

Kortikosteroidy

Antipsoriatické působení kortikosteroidů je dáno jejich antiproliferativním, imunosupresivním, protizánětlivým a vazokonstrikčním efektem. Třebaže jsou kortikosteroidy na světě v léčbě psoriázy nejčastěji používány, problémem jsou jak lokální, tak systémové vedlejší nežádoucí reakce: atrofie kůže (ztenčení kůže, hypopigmentace, jizvení, ulcerace, zpožděné hojení ran, teleangiektazie), akné, hypertrichóza, imunosuprese (infekce kůže), katarakta, glaukom, cushingoidní reakce. Vstřebávání kortikosteroidů závisí na lokalizaci, nejvíce hrozí na obličeji a skrotu. Naopak i dlouhodobá léčba kůže ve kštici k atrofii kůže nevede. Systémové užití kortikosteroidů nemá místo v léčbě lupénky vůbec. Zkušený dermatolog také nikdy neužívá ani lokální kortikosteroidy v monoterapii, ale kombinuje je s ditranolem, deriváty vitaminu D nebo s tazarotenem, a to zejména při zahájení terapie. Pro léčbu chronicky stacionární psoriázy se využívají hlavně kortikosteroidy III. třídy (betamethason 17, 21-dipropionát 0,05 % nebo mometason furoát 0,1 %). Kortikosteroidy IV. třídy (klobetasol 17 propionát 0,05 %) lze doporučit jen pro krátkodobou léčbu. Je však spíše doporučováno užití kortikosteroidů II. třídy v kombinacích (např. methylprednisolon aceponát 0,1 %). Obecně se kortikosteroidy používají v lokalizacích intertriginózních a palmoplantárních, ve kštici a na nehtech.

Tazaroten

Tazaroten patří do nové generace retinoidů charakterizované selektivní afinitou k receptorům kyseliny retinové. Tazaroten je používán v koncentraci 0,1 % a 0,05 % v gelu. Měl by být aplikován jednou denně nejvýše na 10–20 % povrchu těla. Okolí plaků by mělo být chráněno emolienciem. Je kontraindikován v graviditě. Efekt tazarotenu se zvyšuje v kombinaci s kortikosteroidy III. třídy nebo s fototerapií UVB zářením (které má být aplikováno před použitím tazarotenu).

Celková farmakoterapie

Cyklosporin A

V roce 1979 Müller a Herrmann referovali o účinku cyklosporinu v léčbě revmatoidní a psoriatické artritidy včetně efektu na kožní změny. Následně se stal cyklosporin nejen převratem v transplantační medicíně, ale také v porozumění etiopatogenezi psoriázy jako autoimunitního onemocnění zprostředkovaného T lymfocyty. Cyklosporin působí hlavně inhibici IL-2 vazbou na cytoplazmatický cyklofilin a supresi aktivace receptoru pro T lymfocyty. V léčbě psoriázy je cyklosporin podáván v dávce 2,5–3,5 mg/kg dvakrát denně, dávku lze zvýšit až na 5 mg/kg hmotnosti. Účinek léčby je možné pozorovat za 2–4 týdny, výjimečně dříve. Po 16 týdnech léčby je redukováno PASI skóre o více než 85 %. Vedlejší reakce zahrnují renální insuficienci a hypertenzi.

Retinoidy

Monoaromatické retionidy druhé generace etretinát a acitretin mají systémový antipsoriatický efekt. Acitretin se užívá nejen v léčbě psoriázy, ale také v při ichtyóze, palmoplantárních keratózách, m. Darier, keratosis lichenoides chronica, lichen planus, ekzému rukou. Acitretin ovlivňuje proliferaci, keratinizaci a diferenciaci epiteliálních buněk, buněčnou a humorální imunitní odpověď, má protizánětlivý efekt. U nemocných s chronicky stacionární psoriázou se acitretin, ev. etretinát, využívá v kombinaci s ditranolem, deriváty vitaminu D, PUVA či UVB. V případě erytrodermické formy psoriázy a těžké pustulózní psoriázy je monoterapie systémovými retinoidy lékem volby. Retinoidy jsou také vhodnou variantou dlouhodobé léčby po dosažení remise. Standardní dávky acitretinu jsou 0,25–0,6 mg/kg/den, maximální do 1 mg/kg/den. Maximální terapeutický účinek se projeví do 2–3 měsíců, poté je nutné udržovat dávky na 0,125–0,4 mg/ kg/den po dobu 3–6 měsíců. Vzhledem k imunomodulačnímu, nikoli imunosupresivnímu působení se acitretin hodí i k léčbě těžké psoriázy u pacientů s imunodefekty (např. HIV). Spektrum vedlejších účinků odpovídá hypervitaminóze A (cheilitida, suchost kůže a sliznic, iritace, pruritus, pálení kůže, výpad vlasů a lámavost nehtů) a vymizí po ukončení léčby. Laboratorní změny zahrnují zvýšení hladiny triglyceridů, ev. cholesterolu a jaterních enzymů a jsou obvykle tranzientní. Pokud je léčba retinoidy používána po mnoho let (např. u relapsů pustulózní psoriázy), je třeba provést rtg vyšetření páteře na začátku terapie a poté tehdy, dostaví-li se bolesti zad. Důvodem je syndrom difuzní idiopatické skeletální hyperostózy. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je teratogenita. Antikoncepce musí být používána jeden měsíc před započetím léčby a dva roky po jejím skončení. Interakce retinoidů jsou známé s tetracykliny, fenytoinem, barbituráty, nesteroidními antirevmatiky, ketokonazolem a cyklosporinem. Kombinace s methotrexátem je zakázána.

Deriváty kyseliny fumarové

V roce 1994 byl popsán antipsoriatický efekt perorálně podávaných fumarátů, které jsou používány zatím pouze v Německu.

Methotrexát

Methotrexát představuje klasickou systémovou léčbou těžké psoriázy včetně pustulózní, erytrodermické a artritické. Methotrexát je hepatotoxický, jeho kontraindikacemi jsou těžká jaterní a ledvinná nedostatečnost, leukopenie, trombocytopenie, porucha imunity, gravidita. Methotrexát může interferovat s nesteroidními antirevmatiky, fenytoinem, barbituráty, tetracykliny, chloramfenikolem, sulfonamidy a metamizolem. Před zahájením léčby musí být vyšetřeny následující laboratorní testy: krevní obraz s diferenciálem, transaminázy, g-glutamyl transferáza, alkalická fosfatáza, albumin, kreatinin, clearance kreatininu, urea, moč, sérologie hepatitid a HIV.

V léčbě psoriázy se používají tři léčebná schémata: a) aplikace 3krát týdně ve 12hodinovém intervalu, kumulativní dávka je 15–22,5 mg/týden; b) aplikace 1krát týdně v dávce 10–25 mg (nejvýše 30 mg); c) aplikace intramuskulární injekce 1krát týdně 12,5–15 mg (nejvýše 25 mg). V případě předávkování je možné užít jako antidota folinát vápníku (calcium folinate). U rizikových pacientů se doporučuje provést před zahájením léčby biopsii jater, u ostatních nemocných se biopsie indikuje při kumulativní dávce 1,5 g, dále při 3–4 g. Dále je možné provést scintigrafii jater a vyšetření sérového propeptidu prokolagenu. Asi 75–80 % pacientů odpovídá dobře na léčbu, u zbývajících je efekt mírný nebo i žádný. Zlepšení nastává mezi 2.–8. týdnem léčby a úplné zhojení po 8–12 týdnech. Nežádoucí účinky spojené s dlouhodobou terapií zahrnují poruchu jaterních funkcí, nauzeu, bolesti břicha, únavu, bolesti hlavy, vertigo, supresi krvetvorby, effluvium a zvýšený výskyt infekcí.

Biologická léčba psoriázy

Biologika („biological response modifiers") jsou proteiny modifikující imunitní reakce: a) aktivaci lymfocytů, b) interakci s antigen prezentujícími a endoteliálními buňkami (adhezi a migraci) nebo c) produkci a působení cytokinů a chemokinů. Jedná se o monoklonální protilátky chimérické (-ximab), humanizované (-zumab) či humánní (-umab) nebo o fúzní proteiny (-cept). Jsou to imunomodulátory, které působí stimulaci či supresi imunitního systému. V dermatologii jsou využívány jednak nově v léčbě zánětlivých kožních chorob (psoriázy, atopické dermatitidy) a nádorů (kožních T lymfomů), jednak i historicky např. v léčbě alopecia areata (dinitrochlorbenzen).

V loňském roce byly v ČR registrovány první dva preparáty pro biologickou léčbu psoriázy, efalizumab (Raptiva) a etanercept (Enbrel), jež jsou cíleny na různé kroky imunitní reakce, tak aby bylo dosaženo dlouhodobé remise, a jež mají příznivý profil vedlejších účinků v porovnání s jinými systémovými léky a PUVA terapií. Letos přibyl další biologický lék, infliximab (Remicade).

Efalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka určená k léčbě psoriázy, podává se subkutánně v dávce 1 mg/kg 1krát týdně. Etanercept je fúzní protein, je používán již více než 10 let v léčbě revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy. Podává se také subkutánně v dávce 25 mg 2krát týdně. Infliximab je chimérická monoklonální protilátka používaná v gastroenterologii i revmatologii, která se aplikuje intravenózně v intervalech 0, 2, 6 a 8 týdnů. Indikací k podání biologik je středně těžká a těžká chronicky stacionární (plaková) psoriáza u pacientů, u nichž byla systémová léčba nebo foto/chemoterapie neúčinná, je kontraindikovaná nebo netolerovaná. Biologika umožňují krátkodobou a snad i dlouhodobou remisi psoriázy spojenou s bezpečností, tolerancí a zlepšením kvality života. Biologická léčba psoriázy v ČR je určena pro pacienty s těžkou psoriázou (postihující více než 10 % povrchu těla), kdy je současně jiná systémová léčba kontraindikována, systémová terapie včetně fototerapie je neúčinná nebo onemocnění nebylo zhojeno po dobu 3 let či nová vzplanutí choroby přicházejí do 3 měsíců od zhojení. Tato indikace byla schválena s tím, že léčba pacientů byla povolena jen centrům pro biologickou léčbu psoriázy, která jsou při všech fakultních a krajských lůžkových odděleních (dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN Praha, 2. LF UK a FN Na Bulovce Praha, 3. LF UK a FN Král. Vinohrady, LF UK a FN Hradec Králové, LF UK a FN Plzeň, MU a FN Brno-Bohunice, MU a FN u svaté Anny v Brně a LF PU a FN Olomouc; krajské nemocnice Ústí nad/Labem, České Budějovice, Ostrava).

Fototerapie

Helioterapie v léčbě dermatóz je známa po staletí. V terapii psoriázy se využívá ultrafialové světlo o vlnové délce 290–320 nm (UVB), 320–400 nm (UVA) a jeho kombinace a modifikace. Hlavní zásady bezpečnosti léčby UV světlem jsou dány nutností stanovení fototypu, minimální erytémové dávky, příp. minimální fototoxické dávky v případě tzv. PUVA terapie, před zahájením fototerapie a kontroly pacienta před každým dalším ozářením. Současné podávání fotodynamických léků (např. tetracykliny) nebo konzumace fotodynamicky působící stravy (celer, některé koření, cyklamát) musí být vyloučeny po dobu léčby. Nejúčinnější vlnová délka, při níž je možné dosáhnout zhojení psoriázy, se pohybuje v rozmezí 308–314 nm, tzv. úzkopásmové UVB. Fotochemoterapie (PUVA) využívá kombinace UVA záření s lokálním nebo celkovým fotosenzibilizátorem – 8-methoxypsoralenem. Při systémovém podání se užívá dávka 0,3–0,6 mg/kg 1–2 hodiny před fototerapií, světloléčba se opakuje 2–4krát týdně. U většiny nemocných je dosaženo zhojení po 19–25 ošetřeních představujících kumulativní dávku záření 100–245 J/cm2. Po celý den musí pacient nosit brýle s UV filtrem. Vzhledem k tomu, že systémová fotochemoterapie koreluje se zvýšeným rizikem vzniku kožních karcinomů, jsou nyní doporučovány tyto postupy: menší dávky UVA záření, užití PUVA v kombinaci s další terapií, ukončení PUVA po zhojení a zejména náhrada systémového ozařování lokálním. Při lokálním ošetření PUVA je roztok 8-methoxy-psoralenu natírán na psoriatické plaky, které jsou následně ozářeny, nebo se používá tzv. bath PUVA, kdy je pacient ponořen na 20 minut do vany s vodou s rozpuštěným psoralenem a poté ozářen. Riziko vzniku kožních karcinomů je potom menší. Podobně se doporučuje aplikovat fototerapii UV zářiči lokálně, přímo na kožní projevy, nikoli na zdravou kůži.

Kombinovaná a rotační terapie

Vzhledem k tomu, že různé léky působí na různých úrovních etiopatogeneze, jejich kombinace umožní využít synergického efektu vedoucího k rychlejšímu uzdravení a delšímu intervalu bez příznaků, je využívána kombinovaná a rotační léčba. Hlavní výhodou je možnost minimalizovat vedlejší nežádoucí účinky snížením dávek léků. Topická antipsoriatika (deriváty vitaminu D, ditranol, tazaroten a dehet) je vhodné podávat s kortikosteroidy. Naopak kombinace systémových léků (cyklosporinu, acitretinu, fumarátů a methotrexátu) je kontraindikována. Kombinace dehtu, ditranolu a fototerapie, tzv. Goeckermanova a Ingramova metoda, se vzhledem k riziku kancerogeneze již v Evropě nedoporučuje.

Další možnosti terapie

Psychoterapie má efekt individuální, využívají se autosugesce pacienta, relaxační techniky (jóga, autogenní trénink, hypnóza, meditace, skupinová psychoterapie). Dieta má význam u obézních pacientů (redukční), u akutních stavů (nedráždivá), u generalizovaných stavů (důraz na bylinné čaje, minerální vody, rybí tuk, pupalkový olej, vhodná nízkokalorická, dočasně vegetariánská strava), u pacientů s přidruženými chorobami (cukrovka aj.).

Průběh psoriázy je nepředvídatelný, obvykle chronický, s velkou tendencí k recidivám po působení provokačních faktorů. Méně často se může u někoho lupénka objevit jednou za život nebo naopak jsou projevy přítomny trvale.

Prevence

Primární prevence, tj. snaha zabránit vzniku lupénky, znamená nedoporučit rodičovství tam, kde oba rodiče trpí genetickou zátěží – riziko pro potomky je až 75%; je-li postižen pouze jeden rodič, riziko pro potomky je 25–30%. Sekundární prevence, tj. snaha zabránit vzniku recidiv, zahrnuje tzv. udržovací terapii (promazávání kůže, užívání léčebné kosmetiky) a prevenci vzniku provokujících faktorů – zdravý životní styl (dieta, pravidelný životní rytmus, dostatek spánku, žádný stres, alkohol a kouření, duševní hygiena aj.), předcházení vzniku infekcí a jejich důsledná léčba.

Vzhledem k tomu, že lupénka je chronické onemocnění, jež významně ovlivňuje kvalitu života, je třeba k pacientům přistupovat individuálně a snažit se nalézt nejvhodnější léčebný postup. Ve srovnání s ostatním chronickými nemocemi se totiž ukazuje, že psoriáza má negativnější vliv na kvalitu života než astma, ischemická choroba srdeční, diabetes mellitus i nádorové onemocnění. Léčba psoriázy patří výhradně do rukou dermatologa.