Farmakoterapie srdečního selhání v těhotenství

Souhrn:
Pažourková E, Poloczková H. Farmakoterapie srdečního selhání v těhotenství. Remedia 2022; 32: 131–133.
Kardiovaskulární onemocnění jsou po komplikacích v těhotenství nejčastější příčinou úmrtí těhotných žen ve vyspělém světě a postihují 1–4 % těhotenství. Během těhotenství nastává v organismu řada fyziologických změn. Mezi ty nejvýznamnější patří hemodynamické změny kardiovaskulárního systému, ke kterým dochází již v časných fázích gravidity a svého vrcholu dosahují kolem 32. týdnu těhotenství. Pro zdravé ženy nepředstavují tyto změny výrazné riziko, ale pro pacientky s již známým či doposud asymptomatickým srdečním onemocněním mohou mít závažný dopad. Diagnostika srdečního selhání v těhotenství bývá ovšem často obtížná, protože klinické projevy kardiální dekompenzace mohou být zaměňovány za obtíže spojené s graviditou a na diagnózu srdečního selhání se ne vždy pomýšlí. Pacientky s již diagnostikovaným srdečním selháním by měly svůj záměr otěhotnět konzultovat se svým kardiologem, který by měl rizika gravidity pro matku i plod zhodnotit a zajistit optimální podmínky pro průběh těhotenství i samotného porodu. Těhotné ženy s kardiovaskulárním onemocněním vždy patří do péče multioborového týmu, jehož nedílnou součástí by měl být i kardiolog. Klinický stav těchto pacientek je nutné velmi pečlivě monitorovat a včasně reagovat na jeho změny odpovídající úpravou farmakoterapie.

Summary:
Pazourkova E, Poloczkova H. Pharmacotherapy of heart failure during pregnancy. Remedia 2022; 32: 131–133.
Cardiovascular disease is the most common cause of death in pregnant women in developed countries after complications in pregnancy, affecting 1–4% of pregnancies. During pregnancy, several physiological changes occur in the body. Among the most important are the haemodynamic changes in the cardiovascular system, which occur in the early stages of pregnancy and reach their peak around the 32nd week of pregnancy. These changes do not pose a significant risk for healthy women but can seriously impact patients with known or asymptomatic heart disease. However, the diagnosis of heart failure in pregnancy is often difficult because the clinical manifestations of cardiac decompensation may be mistaken for pregnancy‑related difficulties. The diagnosis of heart failure is not always considered. Patients already diagnosed with heart failure should consult their cardiologist about their intention to become pregnant. They should assess the risks of pregnancy for both the mother and the fetus and ensure optimal conditions for the pregnancy and delivery. Pregnant women with cardiovascular disease should always be cared for by a multidisciplinary team, of which the cardiologist should be an integral part. The clinical condition of these patients must be monitored very closely, and changes in their clinical condition must be responded to promptly by appropriate adjustment of drug therapy.


Key words: heart failure, pregnancy, pharmacotherapy.

Úvod

Srdeční selhání je stav, kdy srdce při dostatečném plnění komor není schopno zajistit dostatečnou perfuzi tkání a tím pokrýt jejich metabolické nároky. Typickými příznaky srdečního selhání jsou dušnost, otoky, nechutenství, únava, nevýkonnost, slabost. Většina těchto příznaků v těhotenství však může být připsána samotné graviditě, a proto mohou být ženou i lékaři dlouho opomíjeny. Při vyšetření pacientky s kardiální dekompenzací můžeme nalézt zvýšenou náplň krčních žil, poslechový nález na plicích (nepřízvučné chrůpky či oslabené dýchání v důsledku přítomnosti pleurálního výpotku), hepatomegalii (v pozdějších fázích gravidity je toto těžko hodnotitelné), otoky dolních končetin. V laboratorních výsledcích se můžeme opřít o zvýšenou koncentraci natriuretických peptidů, ty jsou během fyziologické gravidity v normě, ovšem jejich hodnoty mohou být zvýšené v případě preeklampsie. Dalším krokem je pak echokardiografické vyšetření, které je nezbytné k posouzení strukturálního či funkčního postižení srdce [1,2].

Etiologie srdečního selhání v graviditě

Příčiny srdečního selhání v těhotenství zahrnují širokou škálu kardiovaskulárních onemocnění, jako jsou vrozené srdeční vady, chlopenní vady, hypertenze či preeklampsie [3]. Důležitou skupinou asociovanou se srdečním selháním jsou kardiomyopatie (KMP). Jedná se o heterogenní skupinu onemocnění charakterizovanou strukturálními a funkčními abnormitami srdečního svalu, které nejsou způsobeny ischemickou chorobou srdeční (ICHS), vrozenými či chlopenními vadami nebo hypertenzí.

Podle klasifikace Evropské kardiologické společnosti dělíme kardiomyopatie na základě fenotypového vyjádření na hypertrofické, dilatační, restriktivní a arytmogenní, další skupinu tvoří tzv. neklasifikované kardiomyopatie. Dále mohou být kardiomyopatie rozděleny podle dědičnosti na geneticky vázané neboli familiární a na získané [4]. Podle některých dat je nejčastější příčinou srdečního selhání v těhotenství peripartální kardiomyopatie [5]. Jedná se o srdeční selhání vznikající v závěru těhotenství nebo častěji v prvních měsících po porodu bez jiné zjevné vyvolávající příčiny (diagnosis per exclusionem). Mezi rizikové faktory patří multiparita, africké etnikum, kouření, diabetes mellitus, pre­eklamp­sie, vyšší věk nebo naopak těhotenství ve věku nižším než 20 let. Pacientky s kardiomyopatiemi jsou ohroženy jednak zvýšeným rizikem srdečního selhání, jednak vznikem závažných arytmií a náhlé smrti [3,6,7].

Ischemická choroba srdeční, která si v běžné populaci drží první příčku mezi příčinami srdečního selhání, nehraje u těhotných takovou roli, neboť se týká spíše vyšších věkových skupin, i když s rostoucím věkem prvorodiček je i na tuto příčinu potřeba myslet. V těhotenství má většina koronárních příhod jiný patofyziologický mechanismus a není způsobena aterosklerózou. Až 43 % příhod vzniká na podkladě spontánní koronární disekce, 17 % je způsobeno koronární trombózou a u 18 % případů je zjištěn normální koronarografický nález. V těchto případech se nejspíše jedná o přechodnou trombotickou okluzi nebo protrahovaný spasmus koronární tepny [3,6].

Farmakoterapie v těhotenství

Farmakoterapie obecně představuje v období těhotenství a laktace velice svízelnou disciplínu. V první řadě se mění farmakodynamika a farmakokinetika léčiv vlivem fyziologických změn, které v průběhu těhotenství nastávají. Nejdůležitějším faktorem je v tomto ohledu zvýšení cirkulujícího objemu krve, zvýšení průtoku krve ledvinami a samozřejmě vznik uteroplacentárního oběhu a působení placentárních hormonů. Dále je nutné brát v úvahu schopnost některých léčiv pronikat placentární bariérou a jejich případné účinky na plod a na samotný průběh těhotenství. Při výběru léku bereme v potaz jeho teratogenní potenciál, toxicitu pro vyvíjející se plod a schopnost placentární bariérou pronikat. Dále nás zajímá expoziční dávka, celková doba podávání léku, poločas účinku, vazba na plazmatické bílkoviny, rozpustnost v tucích či vodě, kumulace léku v plodové vodě a potenciál placenty lék z organismu plodu odstranit. Zásadním faktorem je také fáze těhotenství, ve které chceme lék podávat [8–11].

Z tohoto hlediska rozdělujeme těhotenství na preimplantační a implantační období (prvních 14 dnů od oplodnění), kde platí pravidlo vše, nebo nic. Vajíčko poškozením buď zanikne, nebo se dalším dělením dokáže lékového poškození bezezbytku zbavit.

Následuje fáze organogeneze – 3.–9. gestační týden (z důvodu bezpečnosti a možné chyby při výpočtu gestačního stáří se o 2 týdny prodlužuje), jež je vzhledem k případné teratogenitě léku nejcitlivějším obdobím, proto je v této fázi těhotenství nutná maximální opatrnost a zdrženlivost při podávání léků.

Další období, tzv. období fetálního vývoje, je z hlediska teratogenního působení léků nejbezpečnější. Farmaka však mohou být pro plod toxická, a může tedy dojít k závažnému pokození funkce některých orgánů nebo k ovlivnění funkce placenty s důsledkem buď růstové restrikce plodu, nebo až intrauterinní smrti. V posledním měsíci gravidity je nutné věnovat zvýšenou pozornost dlouhodobě působícím lékům, které mohou ovlivňovat novorozence i po porodu, kdy již novorozenec nemá možnost eliminovat metabolity placentou [8–10].

Farmakoterapie srdečního selhání v těhotenství

Pokud v těhotenství dojde k akutnímu srdečnímu selhání, ať už vzniklému de novo, či dekompenzací chronického srdečního selhání, závisí léčba na klinickém stavu pacientky.

U hemodynamicky stabilních pacientek se akutní/subakutní selhání řeší obdobně jako u jiných pacientů se srdečním selháním, je ovšem nutné se vyhnout teratogenním léčivům. Mezi tato farmaka se řadí inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (dále jen ACEi), sartany (dále ARB), inhibitor angiotenzinových receptorů a neprilysinu (ARNI), blokátory mineralokortikoidních receptorů (MRA) a atenolol. ACEi a ARB způsobují u plodu renální dysplazii, hypoplazii plic a poruchy osifikace lebky. U MRA, konkrétně u spironolaktonu, byl zjištěn antiandrogenní účinek. U eplerenonu při studiích na zvířatech antiandrogenní efekt prokázán nebyl, nicméně pro dosavadní nedostatek humánních dat by se měl eplerenon užívat pouze tehdy, je li to nezbytné. Atenolol v prvním trimestru způsobuje hypospadii, dále pak nízkou porodní hmotnost, bradykardie a hypoglykemie plodu. Výše zmíněné léky je nutné před plánovaným otěhotněním vysadit. Pokud po této redukci dojde ke zhoršení funkce levé komory, těhotenství nelze doporučit [3,6,12–16].

Nejčastěji užívanými léky v těhotenství u pacientek s kardiovaskulárním onemocněním jsou betablokátory (s výjimkou atenololu). Ty se používají jak u pacientek se srdečním selháním, hypertenzí, tak i v případě arytmií či plicní hypertenze. Preferují se β₁ selektivní betablokátory, především metoprolol, bisoprolol či labetalol. Při užívání betablokátorů je nutná důkladná monitorace vývoje plodu, protože tato léčba může být komplikována nižší porodní hmotností. Důležitá je i observace novorozence po porodu, protože u něj v poporodní době hrozí bradykardie, hypotenze a/nebo hypoglykemie [3,6,12–15]. Při plicní kongesci ordinujeme kličková diuretika a případně thiazidy. Diuretika je třeba podávat s opatrností, neboť může dojít ke zhoršení fetoplacentární perfuze a tím k růstové restrikci dítěte. Dále může v důsledku podávání diuretik vzniknout oligohydramnion a elektrolytová dysbalance u plodu, proto je opět nutná jeho důkladná monitorace stran vývoje [3,6,12,14].

Dalšími léčivy, která lze v těhotenství použít, jsou nitráty či hydralazin. Ty je vhodné podávat u pacientek s dekompenzovaným srdečním selháním s hypertenzí, těžkou dysfunkcí levé komory a/nebo městnáním [3,6,14]. Bezpečným lékem pro těhotné je i digoxin. Indikován je u žen s přetrvávajícími příznaky srdečního selhání i přes terapii betalokátory, diuretiky, případně nitráty/hydralazinem. Léčba je přínosná i pro pacientky s fibrilací síní. Digoxin dosahuje v séru novorozence stejných sérových koncentrací jako v séru matky, čehož se využívá i při transplacentární léčbě supraventrikulárních tachyarytmií plodu. Je potřeba pouze důkladněji monitorovat sérové koncentrace, které nejsou v těhotenství zcela stabilní [6,12,14,17].

Pokud je indikace k antikoagulační terapii, např. u pacientek s fibrilací síní, po náhradě chlopní apod., je lékem volby nízkomolekulární heparin (low molecular weight heparin, LMWH). Možné je použít také nefrakciovaný heparin (unfractionated heparin, UFH). U pacientek s mechanickou chlopní přicházejí do úvahy i antagonisté vitaminu K (VKA), především warfarin; při léčbě warfarinem je doložen nižší výskyt trombózy chlopně, nicméně jeho podávání v prvním trimestru vede k poškození embrya (pozorovány byly defekty končetin či hypoplazie nosu v 0,6–10 %). Při užívání VKA je navíc kontraindikován vaginální porod pro riziko intrakraniálního krvácení plodu. Warfarin je tedy řadou autorů doporučován v průběhu druhého trimestru, kdy je riziko trombózy mechanické chlopně nejvyšší, v průběhu třetího trimestru se doporučuje přejít opět na hepariny. UFH a LMWH neprocházejí placentární bariérou, čímž je výrazně sníženo riziko poškození plodu. Riziko potratu a krvácivých komplikací, včetně poporodního krvácení a retroplacentárního krvácení, ovšem provází podávání všech antikoagulancií [6,12,18].

Antiagregační terapie kyselinou acetylsalicylovou, je li třeba, je v těhotenství v nízkých dávkách (do 100 mg denně) bezpečná. Využívána je jak u ischemické choroby srdeční, tak např. v případě preeklampsie. Pro inhibitory P2Y₁₂ je zatím k dispozici málo dat [6,12].

U hemodynamicky nestabilních pacientek je indikována léčba za hospizalizace na jednotce intenzivní péče, kde je potřeba úzké spolupráce porodníka, kardiologa, anesteziologa a neonatologa. Na prvním místě je snaha o optimalizaci preloadu, v případě retence tekutin podáváme kličková diuretika a/nebo thiazidová diuretika v co nejnižších účinných dávkách. Opět se snažíme vyhnout se zhoršení fetoplacentární perfuze. Při systolickém tlaku krve převyšujícím 110 mm Hg podáváme vazodilatační látky, lze použít nitráty nebo hydralazin. Pokračujeme v terapii betablokátory, pokud je pacientka užívala před kardiální dekompenzací. Pokud léčbu betablokátory zahajujeme, začínáme minimální dávkou s opatrnou titrací. Z dalších dostupných přípravků lze použít také digoxin [6,19]. Vzhledem k vysokému riziku tromboembolických komplikací by měla být tromboprofylaxe LMWH nebo UFH samozřejmostí [3,20].

Dojde li k hyposaturaci, zahajujeme oxygenoterapii s cílem saturace kyslíkem nad 95 %. Nedaří-li se této hodnoty dosáhnout oxygenoterapií, přichází na řadu neinvazivní ventilace (dále jen NIV). V případě selhání NIV je nutná umělá plicní ventilace [6].

V případech, kdy dojde k rozvoji kardiogenního šoku, zavádíme inotropní a/nebo vazopresorickou podporu. Z ino­tro­pik je preferován levosimendan, s dobutaminem jsou u těhotných pouze omezené zkušenosti, proto se nedoporučuje [6,12]. Katecholaminy musejí být podávány s opatrností, protože zvyšují metabolické nároky myokardu [21]. Jestliže je pacientka závislá na oběhové podpoře, je indikován urgentní císařský řez bez ohledu na gestační věk plodu. Při pokračující hemodynamické nestabilitě i přes veškerou zavedenou medikamentózní léčbu zvažujeme zavedení mechanické srdeční podpory. Mechanická podpora buď umožní zlepšit klinický stav pacientky a podpora může být odpojena (bridge to recovery), nebo pomocí mechanické podpory překleneme dobu k transplantaci srdce (bridge to transplantation) [6,20]. U pacientek s peripartální kardiomyopatií doporučují někteří autoři zvážit podání bromokriptinu, který blokuje produkci prolaktinu a je používán k zástavě laktace a společně se standardní léčbou srdečního selhání podporuje zlepšení funkce levé komory. Nicméně tato léčba není dosud podpořena daty z dostatečně velké randomizované studie kontrolované placebem a nese s sebou riziko významných tromboembolických komplikací. Proto by měl být bromokriptin podáván s profylaktickou a nebo terapeutickou antikoagulační terapií [5,6].

Závěr

Srdeční selhání v těhotenství je poměrně raritní záležitostí, nicméně se zvyšujícím se věkem prvorodiček lze očekávat i zvyšující se počet těhotných s kardiovaskulárními problémy, a tedy i s projevy srdečního selhání. Je proto nezbytné na tuto diagnózu v diferenciální diagnostice dušnosti v těhotenství pomýšlet. Vzhledem k relativně nízkému počtu těchto pacientek jsou obecně omezené i zkušenosti s jejich léčbou, která je navíc limitována nutností volby intervencí a farmakoterapie bezpečnými pro plod. U mnoha léků používaných k léčbě kardiovaskulárních onemocnění nejsou bohužel údaje o bezpečnosti a účinnosti během těhotenství dostatečné. U každé pacientky se srdečním selháním je před plánovanou graviditou nezbytné pečlivé kardiologické zhodnocení jejího stavu a stratifikace rizika. Pokud je těhotenství doporučeno, je nezbytná úprava terapie před početím a následně důkladný monitoring klinického stavu s případnou úpravou léčby v průběhu celého těhotenství, během porodu i v poporodním období. Tato péče by měla být vedena ve specializovaných centrech multioborovými týmy, které by měly sestávat z porodníka, kardiologa, neonatologa, anesteziologa. Součástí komlexní péče by měla být i prekoncepční konzultace genetika, zejména v případech onemocnění s jasně prokázanou dědičností.