Farmakoterapie úzkostných poruch

Úzkostné poruchy patří mezi nejčastější psychické poruchy vůbec. Vedou k výraznému funkčnímu postižení a distresu. Nejvýznamnějšími úzkostnými poruchami jsou panická porucha, generalizovaná úzkostná porucha, smíšená úzkostně depresivní porucha, agorafobie, sociální fobie a specifické fobie. Farmakologická intervence může použít různých postupů. Vysoce potentní benzodiazepiny, jako je alprazolam, clonazepam nebo lorazepam, mohou pomoci snížit úzkost spojenou se zákroky, pomoci se spánkem a umožnit krátkodobé zvládání úzkosti po akutním stresu, ale nejsou vhodné k podávání po delší dobu pro riziko rozvoje tolerance, závislosti a syndromu z vysazení po přerušení podávání. Selektivní inhibitory reuptake serotoninu a další novější antidepresiva jsou dnes pokládány za léky první volby u úzkostných poruch.

Co jsou to úzkostné poruchy

Úzkostné poruchy jsou skupinou psychických poruch, u kterých je úzkost dominantním fenoménem. Vyznačují se záchvatovými nebo kontinuálně fluktuujícími stavy, při kterých se bez vázanosti na reálné nebezpečí objevují tělesné a psychické projevy úzkosti nebo strachu. Úzkost i strach mají pro organismus adaptivní funkci. Problém začíná tam, kde se úzkost či strach objevují příliš často, trvají příliš dlouho a jejich intenzita je vzhledem k situaci, která je spustila, příliš velká nebo když se objevují v nepřiměřených situacích. V těchto případech zpravidla negativně zasahují do života jedince. Úzkost může „volně plynout" bez omezení na zvláštní okolnosti nebo se projevit v záchvatech. Pokud se objeví náhle a bez zjevné příčiny, mluvíme o spontánní úzkosti, případně spontánním záchvatu paniky. Pokud se týká konkrétních situací (jde tedy o strach), kterých se běžně lidé nebojí, jde o fobii. Pokud se rozvine při očekávání ohrožující situace, mluvíme o anticipační úzkosti. Mezi úzkostné poruchy patří (tab. 1) [111]:

Panická porucha

Hlavním rysem jsou opakované záchvaty masivní úzkosti (paniky), které nejsou omezeny na žádnou určitou situaci a pacient je neumí předvídat. Při záchvatu dochází k rozvoji intenzivního strachu, dojmu, že se něco hrozného přihodí, a pocitu ztráty kontroly. Ataka je spojena s řadou intenzivních tělesných příznaků: bušením srdce, bolestí na hrudi, pocity dušení, závratěmi a pocity neskutečnosti (depersonalizace, derealizace). V úzkostných myšlenkách se objevuje strach z omdlení, ze smrti, ze ztráty sebeovládání nebo ze zešílení. Jednotlivé ataky obvykle trvají 5–20 minut (výjimečně déle).

Generalizovaná úzkostná porucha

Typickým projevem této poruchy je nadměrné zaobírání se starostmi a stresujícími myšlenkami týkajícími se často běžných každodenních starostí, obav o zdraví svoje i rodiny, obav o finanční záležitosti, strachu ze selhání v práci, obav z budoucnosti. To vede k úzkostnosti, únavě a nepříjemným tělesným pocitům. Příznaky se objevují nenápadně a pozvolna. Z tělesných příznaků dominuje svalové napětí, roztřesenost, závratě, nevolnost, bolesti hlavy, bušení srdce, nadměrné pocení apod. Většinou je zhoršen spánek, zejména večer. Stav je měnlivý a většinou trvá léta. U řady lidí se potíže zhoršují, když nemají co dělat, např. o dovolené nebo o víkendu.

Smíšená úzkostně depresivní porucha

U smíšené úzkostně depresivní poruchy se mísí příznaky úzkosti s příznaky deprese, nicméně ani příznaků deprese ani příznaků úzkosti není tolik, aby zdůvodňovaly diagnózu depresivní poruchy či některé z úzkostných poruch. Typická je trvalá nebo vracející se dysforická nálada, obtížná koncentrace nebo pocit „prázdna v hlavě", obtíže s usínáním nebo udržením spánku, neklidný spánek, pocit únavy, nedostatku energie, podrážděnost, nadměrná ostražitost, tendence k plačtivosti po nepatrných podnětech, pesimistická očekávání do budoucna, anticipace horšího, nízké sebevědomí nebo pocity méněcennosti.

Agorafobie

Agorafobie se projevuje strachem z otevřených prostranství, přeplněných míst, z opuštění domova, z obchodů, cestování dopravními prostředky, z jízdy výtahem, z uzavřených prostor, apod. Úzkost je vyvolána jak přítomností fobického podnětu, tak vzdálením se z místa bezpečí.

Sociální fobie

Sociální fobie se projevuje strachem ze situací a vyhýbáním se situacím, v nichž může být člověk pozorován a posuzován druhými. Tato fobie může mít formu strachu z jedení a pití před lidmi, strachu z psaní před druhými, ze setkání s neznámými lidmi nebo z mluvení na veřejnosti apod.

Specifické fobie

Jako specifickou fobii označujeme nerozumný a přehnaný strach z určitého konkrétního objektu nebo situace. Strach je obvykle omezen na tuto situaci nebo objekt a postižený netrpí příznaky úzkosti, pokud se nesetká nebo se neobává setkání s fobickým podnětem. Mezi nejčastější specifické fobie patří fobie ze zvířat, zvláště ze psů, hadů, hmyzu a myší. Dalšími běžnými fobiemi jsou klaustrofobie (strach z uzavřených prostor) a akrofobie (strach z výšek), z bouřky.

Rozsáhlá epidemiologická studie, která se uskutečnila ve Spojených státech, ukázala, že někdy během svého života takřka polovina obyvatel trpí nějakou duševní poruchou (Epidemiological Catchment Area Study, [92]). Nejčastěji se jedná o závislosti na návykových látkách (26,6 %), na druhém místě jsou úzkostné poruchy (24,9 %) a na třetím afektivní poruchy (19,3 %). Bodová prevalence (tj. kolik lidí trpí danou poruchou v určitém čase) úzkostných poruch je podle této studie 7,3 % populace.

Diagnostický postup, vyšetření a hodnocení u úzkostných poruch

Do diagnostického postupu u úzkostných poruch patří kompletní psychiatrická anamnéza (tab. 2), anamnéza tělesných nemocí, podrobné tělesné vyšetření a základní laboratorní vyšetření (krevní obraz, moč a sediment, jaterní enzymy, urea, kreatinin) a EKG [129–134].

Vhodné je EEG vyšetření. Při podrobném psychiatrickém vyšetření se kromě obvyklé psychiatrické anamnézy ptáme na:

1. ‑typické situace, které vyvolávají úzkost nebo strach;

2. ‑charakter úzkostných stavů (atak); kdy, kde, jak, s kým a s kým nikoliv se úzkostné projevy objevují, čeho se pacient nejvíce obává, jaké tělesné reakce se objevují, jak se při tom chová, jak reaguje na druhé lidi; jaká jsou typická témata (obsahy) úzkostných myšlenek nebo strachů;

3. ‑čemu se kvůli úzkostným příznakům vyhýbá (např. cestování, mluvení s cizím člověkem apod.) a jak se proti úzkosti zabezpečuje (např. nosí s sebou léky, láhev s pitím apod.), zda se naučil nějaké strategie, jak si sám pomoci;

4. ‑jaké jsou projevy anticipační úzkosti;

5. ‑co stavy úzkosti, strach, obavy a starosti modifikuje (aktivity, léky, menstruace, přítomnost druhých osob apod.);

6. ‑jak je to s užíváním kofeinových nápojů, silného čaje, jaké užívá léky (např. antiastmatika);

7. ‑v čem jej úzkostné stavy, strach, obavy, starosti a úzkostnost omezují v životě (pracovně, v rodinném životě, ve volném čase).

Důležité je získat detailní popis úzkostných epizod, kde, kdy a jak se objevují, jak dlouho trvají, jakou mají frekvenci, co je modifikuje ve smyslu zmírnění i zvýraznění, zda do toho zasahuje přítomnost jiných osob a v jakém smyslu. Charakter úzkostných fenoménů je důležité popsat včetně všech relevantních fenoménů (myšlenky, hodnocení, emoce, tělesné reakce, chování), které jsou s úzkostí spojeny. Pak je potřebné zjistit okolnosti rozvoje úzkostné poruchy, zejména životní události a stresující situaci s důrazem na to, co se dělo v blízkých vztazích, a popsat, jakým způsobem úzkostná porucha dále ovlivňuje interpersonální vztahy. Následně je důležité zjistit důsledky úzkostné poruchy, zejména konsekvence zabezpečovacího (např. užívá preventivně benzodiazepiny) a vyhýbavého chování (vyhýbá se tělesnému pohybu, sexuální aktivitě apod.), které mohou působit jako udržovací faktor, stejně jako druhotné zisky (manžel si našel práci, kterou může vykonávat doma). K upřesnění je možné použít dotazníků, nicméně jejich přínos je spíše v hodnocení míry postižení a závažnosti příznaků než v upřesnění diagnostických rozvah.

K hodnocení závažnosti může být použito sebeposuzovacích dotazníků a posuzovacích stupnic. Sheehanova, Hamiltonova nebo Beckova posuzovací stupnice úzkosti hodnotí množství a intenzitu jednotlivých úzkostných příznaků, nerozlišují však mezi jednotlivými úzkostnými poruchami a nejsou vhodné pro stanovení diagnózy [168]. Pro stanovení diagnózy je vhodné MINI [96].

K základnímu vyšetření patří u fobií vytvoření hierarchie strachů a vyhýbavého chování, která je založena na detailním popisu okolností spouštějících strach. Terapeut s pacientem vytvářejí stupnici (obvykle o 10 položkách), na níž pacient hodnotí zvlášť strach a míru vyhýbavého chování (většinou v procentech nebo na stupnici o škále 0–8). Je také důležité získat detailní popis katastrofických kognicí (myšlenek a představ) a tělesných reakcí, které jsou se strachem spojeny [152].

Vyhýbavé chování může být hodnoceno v termínech omezení fungování od lehkého přes střední po těžké. Např. lehká agorafobie může znamenat, že daný člověk se obává cestovat sám na delší vzdálenost, ale je schopen dojet do práce, dává přednost sezení v kině na kraji řady, ale do kina chodí apod. Středně těžká agorafobie může znamenat, že daný pacient je schopen pohybovat se cca v 10km okruhu kolem svého bydliště, avšak pouze v doprovodu, nakupuje mimo špičku v menších obchodech, ale vyhýbá se supermarketům, vyhýbá se použití letadla nebo cestování vlakem. Těžká agorafobie znamená, že daný člověk už neopouští domov a jeho nejbližší okolí. Pro některé trpící osoby stupeň strachu a vyhýbání se zůstává relativně stejný v průběhu času. U jiných je situace v průběhu času různá, dochází k samovolnému zlepšování i zhoršování. Vyšší stupeň vyhýbání bývá u žen.

Rozhodovací strom pro hodnocení pacienta, který má panické ataky, je uveden na obr. 1 [9].

Diferenciální diagnóza úzkostných poruch

Obraz úzkostné poruchy může připomínat celou řadu psychických i tělesných onemocnění. Situaci dále komplikuje fakt, že úzkostné poruchy mají výraznou komorbiditu téměř se všemi psychickými poruchami, zejména pak s depresivní poruchou, a mohou se také objevovat v komorbiditě se kteroukoliv tělesnou chorobou, zejména pak s chronickými onemocněními. Diferenciální diagnózu uvažujeme u následujících skupin onemocnění [76, 129–134]:

Organické nemoci

Na možnost organické nemoci musíme vždycky myslet. Diagnóza by měla vycházet z anamnézy, somatického vyšetření a přítomnosti specifických příznaků. Úzkostnými příznaky se může již od počátečních stadií projevovat řada nemocí: mozkové příhody, Parkinsonova choroba, epilepsie, neuroborrelióza, nádorová onemocnění, systémová onemocnění, endokrinopatie, malnutricie apod. U některých žen může přinést řadu úzkostných a depresivních příznaků menopauza. V tab. 3 jsou uvedeny důležité organické nemoci, které se mohou projevovat úzkostnou symptomatologií.

V průběhu depresivní epizody se může objevit nadměrný strach z určitých konkrétních objektů, je však založen na depresivním přesvědčení, že postižený není schopen situaci zvládnout. Například má obavu z výšek, protože je přesvědčen, že by neodolal nutkání z výšky skočit. Tento strach je však součástí obrazu deprese a po zlepšení nálady mizí. V depresi je také typické vyhýbání se sociálním situacím imitující sociální fobii [137].

Psychotické poruchy

Počáteční stadia psychotického onemocnění se mohou projevovat úzkostně depresivní symptomatologií. Proto musíme vždy pátrat po specifických psychotických příznacích, na které si pacient nemusí spontánně stěžovat. U schizofrenie se někdy objeví strach ze specifických situací, který připomíná fobii. Důvod strachu však bývá bludný. Další příznaky, jako je bludné myšlení, poruchy vnímání, kognitivní změny a rozvolnění asociací, ukazují na závažnější poruchu. Při specifické fobii má postižený náhled a vždy si uvědomuje, že jeho strachy jsou přehnané nebo nesmyslné.

Závislosti

Upozornit nás na možnost závislosti na alkoholu nebo jiných látkách může anamnéza, informace od blízkých, ale také zvýšené hodnoty jaterních enzymů v krvi. Dlouhodobý abúzus návykových látek může vést k úzkostně depresivní symptomatologii, rovněž se mohou úzkostné příznaky objevit v rámci syndromu z vysazení. U pacientů s úzkostnou poruchou může dojít druhotně k rozvoji závislosti, když se snaží „sebeléčením" – pitím alkoholu nebo užíváním trankvilizérů – zmírnit příznaky. Někdy je těžké odlišit od sebe příčinu a následek.

Obsedantně-kompulzivní porucha

Může se projevit nadměrným strachem a vyhýbáním se situacím nebo místům s možností nákazy. Ovšem kromě vyhýbavého chování a obavy z některých míst a situací se objevují typické obsese a kompulze, které u specifické fobie chybí [95].

Následky po traumatu

Důsledkem traumatické události může dojít u zranitelných jedinců k rozvoji poruchy adaptace, posttraumatické poruchy, depresivní poruchy nebo úzkostné poruchy. Podobně po ztrátě blízkého člověka. Diferenciálnědiagnosticky je obtížné odlišení mezi poruchou adaptace se smíšenou úzkostně depresivní symptomatologií a smíšenou úzkostně depresivní poruchou. Často rozhodne teprve průběh – poruchy adaptace v průběhu času odeznívají, zatímco smíšená úzkostně depresivní porucha perzistuje léta [135, 134]. Relativně nenápadná anamnéza až do kritické události u adaptačních poruch svědčí spíše pro reaktivní stav.

Posttraumatická stresová porucha

S vyhýbáním se situacím a předmětům připomínajícím trauma; kromě zjevné souvislosti s traumatickou událostí se objevují další typické příznaky PTSD, jako jsou flashbacky, noční můry [68, 135].

Poruchy příjmu potravy

S vyhýbáním se jídlu mohou někdy zpočátku imponovat jako úzkostná porucha, zejména pak specifická fobie. Ovšem důvod vyhýbání spočívá u poruch příjmu potravy v přání snížit váhu, a navíc jsou zde zpravidla přítomny další příznaky, jako je zvracení, bulimické záchvaty, užívání projímadel apod.

Jiné psychické poruchy

U dalších psychických poruch, jako jsou somatoformní poruchy [136], poruchy spánku, sexuální dysfunkce [197] a chronická schizofrenie [124], se mohou objevovat příznaky úzkosti nebo dysforie, nicméně intenzita specifických příznaků je vyšší [130, 132–134].

Cíle léčby úzkostných poruch

Terapie se zpravidla „šije na míru" pacientovým potřebám. Faktory, které se při tom berou v úvahu, zahrnují závažnost úzkostné poruchy, míru vyhýbavého chování, anamnézu předchozí léčby, ochotu spolupracovat a komorbidní onemocnění. Hlavním cílem léčby úzkostných poruch je zmírnit či odstranit úzkostné příznaky, odstranit vyhýbavé a zabezpečovací chování a snížit úzkost v situacích, kterých se pacient obává, a zvýšit schopnost fungovat v práci i v rodině [86, 87]. V dalším sledu je pomoci pacientovi změnit životní situaci, pokud je úzkostnou poruchou postižena nebo s ní souvisí [129].

Z dlouhodobého hlediska je cílem zabránit novému vzniku situační úzkosti a vyhýbavého chování, ale i sekundárních důsledků, jako je abúzus alkoholu, benzodiazepinů nebo jiných návykových látek, a prevence deprese. K dosažení těchto cílů je ovšem nejdříve potřebné vytvořit dobrý terapeutický vztah, který umožní kvalitní spolupráci pacienta, ať je léčen psychoterapií či farmakoterapií. Schematicky jsou všeobecné cíle léčby uvedeny v tab. 4.

Řada pacientů trpí potížemi již léta a zpravidla se léčili u několika somatických odborníků a někdy i psychiatrů či psychologů. Proto mohou zpočátku ke každému dalšímu odborníkovi přicházet se značnou nedůvěrou a opatrnými postoji. Zejména pokud byli dosud léčeni jen somatickými odborníky, kteří je opakovaně značkujícím způsobem odkazovali k psychiatrovi. Pacienti pak mají pocit, že jejich příznaky jsou podceněny, nebo se stydí za to, že je sami nedokážou potlačit nebo překonat. Proto je důležité pacientovi poskytnout vysvětlení, že porucha není pod volní kontrolou, je zdravotním problémem, a nikoliv osobní slabostí. Od počátku je třeba vytvořit dohodu o léčbě, cílech léčby a léčebném plánu. Cíle léčby by měly explicitně směřovat k fungování v práci a v rodině, a nikoliv jen k odstranění příznaků. V počáteční fázi léčby je nejdůležitějším úkolem kontrolovat příznaky. Než je tohoto cíle dosaženo, může proběhnout 2–6 měsíců léčby. Proto je potřebné pacienta posilovat v trpělivosti, vysvětlit mu, že příznaky budou odeznívat pozvolna a že je potřebné, aby i v průběhu léčby pozvolna zvyšoval nároky na sebe. Cílem není úplné odstranění příznaků, ale kvalitní fungování v životě.

Postoj k psychofarmakům je potřebné důkladně probrat a uvést na pravou míru mýty o psychofarmakách, kterými trpí jak pacient, tak jeho příbuzní, jinak hrozí, že pacient nebude předepsané léky užívat. Dále je potřebné vysvětlit, za jak dlouho mohou pacienti čekat, že se účinek objeví, a jaké se mohou objevit vedlejší účinky, event. co s nimi dělat. Z vedlejších účinků jmenujeme jen ty nejdůležitější. Protože pacient si zpravidla přečte příbalový letáček u léků, kde jsou uvedeny i nejvzácnější vedlejší účinky, vysvětlíme mu to.

V průběhu následující fáze léčby, která by měla trvat nejméně 12 měsíců, je potřeba dosažené změny konsolidovat. Tato udržovací fáze léčby je důležitá k zábraně relapsu. U mnoha pacientů bude toto období daleko delší (tab. 5).

Terapeutické možnosti u úzkostných poruch – všeobecné zásady

Úzkostné poruchy lze léčit jak psychoterapeuticky (individuální, skupinová, kognitivně behaviorální terapie), tak farmakoterapeuticky (antidepresiva nebo anxiolytika). Psychofarmaka zpravila působí dříve. Psychoterapie je náročnější, její výsledek je však trvalejší. Léčba lehčích forem úzkostných poruch může být vedena psychoterapeuticky nebo farmakoterapeuticky, přednost by však měla mít psychoterapie, pokud je dostupná. Z dlouhodobého hlediska je vhodnější psychoterapie. Pacient ji však může odmítat nebo systematická psychoterapie pro něj nemusí být dostupná (v okolí není vycvičený terapeut) nebo vhodná (např. při intelektové nedostatečnosti). U těžších forem úzkostných poruch je však optimální kombinace obou přístupů. Vzhledem k tomu, že úzkostné poruchy vesměs mívají chronický průběh, léčba anxiolytiky benzodiazepinové řady (alprazolam, clonazepam, diazepam, oxazepam, chlordiazepoxid a další) není vhodná, protože vůči nim snadno vzniká tolerance a závislost na nich. Výhodnější je podávání nebenzodiazepinových anxiolytik (buspiron u GAD) nebo antidepresiv (clomipramin, citalopram, escitalopram, fluvoxamin, fluoxetin, paroxetin, sertralin, venlafaxin) [86, 87, 76, 129–134]. Platí zásada začínat první jeden až dva týdny nízkou dávkou antidepresiva (zpravidla poloviční, než jaká je uvedena na příbalovém letáku), až poté dávku zvýšit. Důvodem je zvýšená citlivost pacientů s úzkostnými poruchami na nežádoucí účinky léčiv (zejména pacienti s panickou poruchou a generalizovanou úzkostnou poruchou) [87, 138, 139, 129–132].

Základní zásady farmakoterapie úzkostných poruch jsou uvedeny v tab. 6.

Léčba úzkostných poruch bývá zpravidla dlouhodobá. První známky zlepšení stavu po užívání léčiv se neobjevují dříve než za 3 až 6 týdnů. Ústup potíží je pomalý, u většiny pacientů trvá 8–12 týdnů. Po ústupu příznaků je vhodné pokračovat v léčbě alespoň 12–18 měsíců. Vysazování antidepresiv je zpravidla postupné, trvá nejméně měsíc (tab. 7).

Pokud se však příznaky objeví znovu, je na místě se k lékům vrátit a v terapii pokračovat. Závislosti se není třeba bát, protože u antidepresiv ani buspironu nevzniká. Benzodiazepinová anxiolytika by se neměla podávat déle než 4 měsíce. Vzhledem k možné závislosti je lepší vyvarovat se jejich dlouhodobého užívání. Jejich vysazování musí být pomalé, o 1/8 dávky za týden.

První volba při farmakoterapii

První volbou u úzkostných poruch jsou SSRI (obr. 2) [28, 14, 129–134].

Tyto přípravky mají kromě vysoké účinnosti minimum vedlejších účinků, jsou bezpečné, nemají potenciál k rozvoji závislosti a dají se podávat v jedné denní dávce. Je důležité podávat na počátku velmi nízkou dávku, tj. u paroxetinu, citalopramu nebo fluoxetinu 10 mg (u fluoxetinu jsou doporučovány ještě nižší dávky, tj. 2,5 mg), u escitalopramu 5 mg, u sertralinu a fluvoxaminu 25 mg, (u clomipraminu a imipraminu 10 mg). Po týdnu až dvou je možné velmi pomalu stoupat na plnou dávku léčiva. Terapeutický efekt je možné očekávat po 4–6 týdnech. Pokud pacient zareaguje jen částečně na základní dávku během 4–6 týdnů, je vhodné postoupit na maximální dávku a u ní vytrvat alespoň 2 týdny. Pokud se po 6 týdnech nedostaví žádný efekt, zvažujeme výměnu léku. Proti tomuto doporučení však lze namítnout, že ve studii Lepoly a kol. [100] se počet respondérů zvyšoval i po 2 měsících léčby citalopramem i clomipraminem.

Důkazy o účinnosti jednotlivých léčiv

V následující části uvedeme nejdůležitější studie, které svědčí o účinnosti jednotlivých léčiv v terapii úzkostných poruch.

Panická porucha a agorafobie

Antidepresiva

Nejvíce informací o účinnosti tricyklických antidepresiv při léčbě panické poruchy máme ze studií imipraminu a clomipraminu. Ve většině studií byly tyto preparáty účinnější než placebo. Celkem 13 dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií bylo provedeno s imipraminem (např. [196, 109]). Podle metaanalýzy Matuzase a Jacka [108] deset z těchto studií ukázalo, že imipramin je efektivnější než placebo. Ovšem Boyer [28], který revidoval 12 dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií s imipraminem, uzavírá, že imipramin byl lepší než placebo pouze u 6 z nich.

Výrazný terapeutický efekt clomipraminu byl prokázán ve 2 otevřených a 8 dvojitě slepých studiích [80–82, 84, a další]. Clomipramin je zjevně účinnější než placebo a stejně či více účinný než imipramin [32, 112, 59], fluvoxamin [43], diazepam [61] a lofepramin [52]. Velmi dobrou terapeutickou odpověď na clomipramin má kolem 60–75 % pacientů, často již ve druhém až čtvrtém týdnu užívání, i při relativně nízkém dávkování (40–50 mg/den) [60]. Ve většině studií však byla užita dávka od 100 mg do 150 mg/den. U některých pacientů je však účinný i v nižším dávkování (25–50 mg/den) [93].

Desipramin se ukázal jako účinný ve 2 otevřených a 1 dvojitě slepé placebem kontrolované studii [85, 105, 106].

Nespecifické ireverzibilní inhibitory monoaminoxydázy (phenelzin, iproniazid, tranylcypromin) byly kliniky pokládány za nejúčinnější léky v této indikaci [78]. Ovšem většina kontrolovaných studií (jedna s iproniazidem a pět s tranylcyprominem) byla provedena před rokem 1982, takže zobecnění výsledků dle nových diagnostických kritérií je problematické. Moclobemid se dle názoru kliniků při léčbě panické poruchy úspěšně používá, nicméně poslední studie (u které byla neobvykle vysoká efektivita placeba) nedokázala rozlišit jeho účinek od účinku placeba [150].

Prvním z antidepresiv, které v roce 1995 získalo licenci na léčbu panické poruchy, byl paroxetin. Jeho efektivita byla prokázana v řadě dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií, v účinnosti je srovnatelný s clomipraminem, a má méně nežádoucích účinků [120, 47, 170, 99]. Sertralin byl studován ve dvou dvojitě slepých placebem kontrolovaných multicentrických studiích [17, 192], kde se ukázal účinným v léčbě panické poruchy. I když zatím nejsou důkazy pro to, že by určitá dávka byla lepší než jiná, zdá se, že ideální dávka sertralinu je mezi 100 mg a 150 mg na den [64].

Citalopram se ukázal být v dávce 20 mg a 30 mg stejně účinný jako 40 mg nebo 60 mg clomipraminu a oba léky byly významně účinnější než placebo [185]. Citalopram byl snášen lépe než clomipramin. U pacientů, kteří byli dále sledováni po dobu 12 měsíců, se ukázalo, že citalopram měl rovněž významný profylaktický efekt [100]. Fluvoxamin byl významně účinnější než placebo v 5 dvojitě slepých studiích [10, 73, 75, 194, 24, 25, 22]. Ukázal se stejně účinný jako clomipramin [43] a imipramin [10], více účinný než maprotilin [44] a ritanserin [45]. Účinné dávky jsou mezi 200 mg až 250 mg na den s dobrou terapeutickou odpovědí u 2/3 pacientů ve 3. týdnu podávání.

Otevřená studie [154] a dvojitě slepé srovnání s desipraminem [31] ukázaly dobrý terapeutický efekt fluoxetinu u panické poruchy. Pacienti však mohou být velmi citliví na aktivující účinky fluoxetinu, proto je potřebné začít nízkými dávkami. Největším problémem je vysoká incidence počáteční hyperstimulační reakce, a to i při 10 mg na den. Abychom se vyhnuli tomuto nepříjemnému vedlejšímu účinku, je vhodné začít s dávkou 2,5 mg až 5,0 mg na den a až postupně po dvou týdnech stoupat na dávku 10 mg až 30 mg na den.

Pollack a kol. publikovali výsledky 10týdenní multicentrické dvojitě slepé placebem kontrolované studie s escitalopramem [128]. Přípravek se ukázal v léčbě panické poruchy jako vysoce účinný už v dávce 10 mg, ve 20 mg byl významně více účinný než 20 mg paroxetinu.

Venlafaxin v nízkých dávkách (50–75 mg/ den) byl u panické poruchy účinnější než placebo [125].

V placebem kontrolované dvojitě slepé 8týdenní studii byl reboxetin v dávce 6–8 mg účinnější než placebo [184].

Anxiolytika

Alprazolam byl prvním vůbec, který získal v USA registraci pro léčbu panické poruchy. Protože jeho účinek je krátkodobý a docházelo ke kolísání hladin s fluktuací úzkosti, zájem se přesunul ke clonazepamu, který má protrahovanější účinek; až později se začaly vyrábět tablety alprazolamu s prodlouženým vylučováním. Přes počáteční přesvědčení o tom, že vysoce potentní benzodiazepiny (alprazolam, clonazepam) jsou účinnější než ostatní, zdá se dnes, že všechny benzodiazepiny, např. diazepam a lorazepam, jsou podobně účinné, pokud jsou podány v ekvivalentní dávce [116]. V pěti kontrolovaných studiích byl alprazolam účinnější než placebo a srovnatelný s imipraminem [13, 32, 5, 159, 101].

Spier a kol. [164] publikovali otevřenou studii o dobrém efektu clonazepamu. V další dvojitě slepé kontrolované studii byl clonazepam v průměrné dávce 2,5 mg na den srovnáván s alprazolamem v průměrné dávce 5,3 mg na den a s placebem. Obě farmaka byla po 6 týdnech signifikantně účinnější než placebo [173]. Vzhledem k delšímu poločasu clonazepamu ve srovnání s alprazolamem je možné jej podávat pouze jednou denně bez rizika kolísání úzkosti mezi dávkami [70].

Kontrolované studie s diazepamem ukázaly, že jeho účinnost je srovnatelná s alprazolamem, pokud použijeme dostatečně vysoké dávky [115, 48]. Průměrné účinné dávky se v těchto studiích pohybovaly od 43 do 56 mg na den (což překračuje doporučenou dosis maxima pro die, která je 30 mg). V největší kontrolované studii [116] po 8 týdnech bylo bez panických záchvatů 62,8 % pacientů užívajících diazepam a 71,4 % léčených alprazolamem; pouze 37,5 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo, nemělo po 8 týdnech panické záchvaty.

Antikonvulziva

Carbamazepin byl v léčbě panické poruchy neúčinný [176]. Naopak kyselina valproová se v několika menších studiích ukázala být účinnou [90, 103, 193]. Podobně byl účinný v placebem kontrolované studii gabapentin v dávce 600–3600 mg na den [123].

Další léčiva

U novějších preparátů se objevují zprávy o účinnosti trazodonu [33, 34, 125] a mirtazapinu [26]. Tyto studie jsou však otevřené a na nevelkém počtu pacientů. Inositol, izomer glukózy v dávce 12 g/den, byl efektivnější než placebo jak v redukci panických záchvatů, tak ve snížení agorafobického vyhýbání ve dvojitě slepé studii [19]. Mirtazapin byl podobně účinný jako fluoxetin [142], nebyl však kontrolován placebem. I když buspiron se nezdá být účinný [161], zdá se, že by mohl být používán jako přídatný preparát zvyšující účinnost antidepresiv či benzodiazepinů [56]. Proti panickým záchvatům byl zkoušen také propranolol. Kontrolované výzkumy však jeho účinnost neprokázaly. Dosud se přidává k medikaci u nemocných s palpitacemi při záchvatu paniky. Při přidání pindololu k fluoxetinu byla však kombinace účinnější než samotný fluoxetin u rezistentních pacientů [71]. Bupropion se ukázal v jedné starší studii jako neúčinný [160]. Ovšem klinická zkušenost a jedna novější studie [51] ukazují na dobrý antipatický účinek.

Generalizovaná úzkostná porucha

Akutní exacerbace úzkostných příznaků u chronicky úzkostných pacientů nejlépe reaguje na podání anxiolytické medikace, zejména na benzodiazepiny [76, 169]. Protože krátkodobá terapie zpravidla nevede k plné remisi (dosáhne jí v tříměsíčním období méně než 50 % léčených), je nutno většinu pacientů léčit léta [147, 169], pro což nejsou benzodiazepiny ideální. Benzodiazepiny při dlouhodobém užívání vedou k sedaci, somatické závislosti a může se objevit dezinhibice agresivních impulzů. Léčivy volby u dlouhodobé terapie GAD jsou antidepresiva a buspiron [131, 139].

Antidepresiva

Studie z 80. a 90. let zjistily, že úzkostní pacienti se subsyndromální úrovní deprese lépe reagují na tricyklická antidepresiva než na benzodiazepiny [79, 83]. Další studie z 90. let [146] potvrdila tyto nálezy; porovnáním imipraminu, trazodonu, a diazepamu u GAD se ukázalo, že diazepam je nejvíce účinný první dva týdny, ale imipramin je významně účinnější po 6 a 8 týdnech léčby. Navíc analýza pacientů se subsyndromálními depresivními příznaky ukázala ještě větší rozdíl mezi skupinami. Nejčastěji studovanými klasickými antidepresivy byly amitriptylin, imipramin a clomipramin [74, 146, 190]. Ve srovnání s diazepamem je účinek TCA menší za 2 týdny léčby, stejný za 4 týdny a dokonce lepší za 6 a 8 týdnů. Účinek je vyšší u psychických příznaků GAD a většinou nižší u somatických příznaků, než tomu bývá po benzodiazepinech.

Paroxetin byl účinný u pacientů s GAD ve dvojitě slepé 8týdenní studii. Rocca a kol. [141] zjistili, že paroxetin 20 mg/den má podobný efekt jako imipramin a benzodiazepiny. V rozsáhlejší dvojitě slepé 8týdenní studii s pevným dávkováním byl paroxetin v dávce 20 mg/den i 40 mg/den účinnější než placebo, přičemž u dvou třetin pacientů se výrazně zmírnily příznaky [18]. Navíc v další dvojitě slepé studii s flexibilním dávkováním se ukázal být paroxetin v dávce 20–50 mg/den významně účinnější než placebo v průběhu 8týdenního období [127]. V této studii se rovněž ukázalo, že přibližně dvě třetiny pacientů nereagovaly dostatečně na dávku 20 mg/ den, ale až na vyšší dávkování 30, 40 nebo 50 mg/den [110]. S escitalopramem se uskutečnily 3 multicentrické 8týdenní placebem kontrolované studie s podobným designem [62, 128, 41]. Escitalopram byl významně lepší než placebo a v dávce 10 mg srovnatelný s paroxetinem 20 mg, 20 mg escitalopramu bylo významně účinnější než 20 mg paroxetinu.

Venlafaxin je účinný u GAD v dávce 75 mg až 150 mg na den. Výsledky pěti dvojitě slepých studií porovnávajících jeho efekt ve srovnání s buspironem a placebem ukazují na jeho vysokou účinnost [46, 69, 40, 58, 149]. Efekt léčby se objevuje relativně časně, již v průběhu druhého týdne léčby. Podávání začínáme dávkou 25–37,5 mg/den, pak titrujeme do dávky 75 mg/den. Počátek terapeutického efektu se objevuje mezi 2.–4. týdnem podávání. Z vedlejších účinků se objevuje zpočátku nauzea, pocení, sucho v ústech, rozmazané vidění, diastolická hypertenze, sexuální dysfunkce. Jsou většinou závislé na výši dávky a v průběhu podávání slábnou nebo mizí.

Rickels a kol. [146] porovnávali u pacientů s GAD účinek imipraminu (do 143 mg/den), trazodonu (do 225 mg/den) a diazepamu (do 26 mg/den). Během 8 týdnů léčby nastalo dostatečné až výrazné zlepšení u 2/3 pacientů ve všech skupinách. První dva týdny však byl rychlejší ústup somatických příznaků úzkosti po diazepamu.

Mirtazapin byl úspěšně zkoušen u pacientů s GAD s komorbidní depresí v jedné otevřené studii [63].

Anxiolytika

V několika klinických studiích se ukázala dobrá účinnost buspironu u GAD [113, 188], je podobně účinný v porovnání s benzodiazepiny [39]. Metaanalýza kontrolovaných studií s buspironem u GAD ukázala, že buspiron je efektivní i u pacientů s GAD s depresivními příznaky [55]. Ovšem existují i studie, které jeho dostatečnou efektivitu u GAD nepotvrdily [40]. Samotní pacienti si myslí, že je méně účinný než benzodiazepin. Jeho výhodou je odlišný profil vedlejších účinků oproti benzodiazepinům, kdy nedochází k sedaci, rozvoji tolerance ani příznaků z vysazení. Nevýhodou proti benzodiazepinům je pomalejší nástup účinku [145].

Benzodiazepiny byly proto po mnoho let pokládány u GAD za léčiva první volby. Studovány byly zejména často podávané benzodiazepiny, jako je diazepam, chlordiazepoxid [83], alprazolam [30], clorazepat, clonazepam a lorazepam [76]. Kontrolované studie ukazují, že chronicky úzkostní pacienti na benzodiazepiny reagují dobře (přehledy viz např. [65, 147]). Zdá se, že všechny benzodiazepiny mají přibližně podobný účinek [143, 151, 76]. Jejich účinek se dostavuje relativně rychle s maximem efektu během 1–2 týdnů po zahájení léčby [119]. Jsou dobře tolerovány, i když sedace, ochablost svalstva a poruchy paměti mohou dělat problémy. Zhoršují pozornost a omezují schopnost řízení. Zdá se, že benzodiazepiny jsou více účinné při potlačení somatických příznaků úzkosti, zatímco antidepresiva jsou více účinná při potlačení psychické komponenty GAD [74, 141].

Jiné přípravky

Clonidin, který inhibuje pálení (firing rate) v noradrenergním jádře locus coeruleus, by teoreticky mohl být dobrým protiúzkostným léčivem. Ovšem to, že postupně ztrácí terapeutický účinek a má nepříjemné vedlejší účinky, omezuje jeho použití v léčbě. V jedné kontrolované studii však byl účinný jak u panické poruchy, tak u GAD [72]. Zlepšení však bylo jen přechodné.

Antagonista histaminového H₁-receptoru hydroxyzin se ukázal jako velmi účinný nejméně ve dvou dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích (v dávce 50 mg pro die) [38, 54]. Při porovnání účinku hydroxyzinu s lorazepamem měly oba léky podobný anxiolytický efekt, hydroxyzin však byl rychlejší a účinnější ve zmírnění kognitivních příznaků [53]. Jeho účinek proti placebu se projevuje již v druhém týdnu, efekt se udržuje v době, kdy je podáván, jeho vysazení nevede k rozvoji syndromu z vysazení. Hydroxyzin nevyvolává závislost a jeho užívání nevede k rozvoji tolerance.

Pro léčbu úzkosti se někdy podávají malé dávky antipsychotik. Studie o jejich účinnosti však chybějí. Podle Rickelse a kol. [146] se jejich efektivita pohybuje někde mezi účinkem benzodiazepinu a placeba. Příkladem takových léčiv jsou z klasických antipsychotik thioridazin (25–50 mg 2x denně), chlorprothixen (15–50 mg 2x denně) a flupenthixol (1–3 mg/den) a trifluoperazin (1–2 mg 2x denně) [187], fluspirilen (1,5 mg týdně ), z moderních sulpirid (150 mg pro die nejlépe večer) a melperon (50–150 mg denně). Musíme si u nich však uvědomit, že jsou méně účinné než benzodiazepiny i antidepresiva a přinášejí u pacientů s GAD zvýšené riziko akatizie při akutním podávání a tarditivních dyskinezí při dlouhodobém podávání [195]. O efektu nové generace atypických antipsychotik u GAD zatím nejsou zprávy, víme však z řady kazuistik a otevřených studií, že u OCD mohou pomáhat k prolomení farmakorezistence.

Sociální fobie

Antidepresiva

Účinnost paroxetinu u sociální fobie byla prokázána v několika studiích [165, 166, 12, 3]. Placebem kontrolovaná studie s fluoxetinem dosud publikována nebyla. Malé úspěšné otevřené studie publikoval Schneier a kol. [155], Black a kol. [23] a van Ameringen a kol. [177].

O fluvoxaminu byly publikovány 2 dvojitě slepé placebem kontrolované studie, které ukázaly vysokou účinnost preparátu u sociální fobie [179, 167].

Účinnost sertralinu byla ověřena ve dvou placebem kontrolovaných studiích [89, 178]. Sertralin byl významně účinnější než placebo (53 % versus 29 % významně zlepšených).

Provedena byla pouze jedna otevřená studie ukazující dobrý efekt citalopramu v léčbě generalizované sociální fobie [27].

Escitalopram se ukázal být proti placebu účinný ve dvou mezinárodních 12týdenních multicentrických dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích s flexibilním dávkováním [86, 128]. Třetí mezinárodní multicentrická studie porovnávala pevné dávkování escitalopramu (5, 10 a 20 mg) s paroxetinem (20 mg) a placebem ve dvojitě slepém 24týdenním pokusu [94]. Escitalopram 20 mg byl pak po 24 týdnech signifikantně účinnější než paroxetin 20 mg. V období 14 dnů po vysazení po 24 týdnech léčby měl escitalopram významně méně příznaků z vysazení, než tomu bylo u paroxetinu.

Phenelzin byl studován ve čtyřech dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích. Liebowitz a kol. provedli kontrolovanou studii srovnávající phenelzin, atenolol a placebo u pacientů se sociální fobií [102]. Přibližně dvě třetiny pacientů výrazně reagovaly na 45–90 mg phenelzinu na den, zatímco atenolol nebyl lepší než placebo. Studie Gelerntera a kol. [58] srovnávala skupinovou KBT s phenelzinem, alprazolamem a placebem. U všech aktivně léčených skupin došlo ke zlepšení, nejvýraznější efekt však byl po phenelzinu. Přes vysokou účinnost není phenelzin pokládán u sociální fobie za lék první volby, protože vyžaduje dietní restrikce a má řadu nebezpečných interakcí s jinými léky. Tranylcypromin v dávce 40–60 mg na den byl rovněž účinný přibližně u 80 % pacientů se sociální fobií, kteří byli v otevřené studii léčeni jeden rok [181].

Čtyři dvojitě slepé studie s moclobemidem, které byly publikovány, uvádějí rozporuplné výsledky. Ve studii Versianiho a kol. [183] byl moclobemid lepší než placebo ve většině měření a stejný jako phenelzin kromě subškály sociálního vyhýbání u Liebowitzovy stupnice sociální úzkosti. Ve větší multicentrické studii Katschniga a kol. [88] srovnávající dvě dávkování moclobemidu (300 mg a 600 mg) byla vyšší dávka ve všech měřeních lepší než placebo. Celková účinnost léku však byla nižší než ve studiích užívajících phenelzin, clonazepam nebo SSRI. Noyes a kol. [117, 118] srovnávali různé dávkování moclobemidu s placebem. Žádná dávka moclobemidu nevyšla statisticky významně účinněji než placebo. Schneier a kol. [158] ve dvojitě slepé studii s flexibilním dávkováním moclobemidu proti placebu po 8 týdnech nedosáhli významných výsledků.

b-blokátory

U specifické sociální fobie – strachu z vystupování – se v sérii několika studií ukázala účinnost b-blokátorů, když jsou podány před vystoupením [29, 67, 114]. Řada vystupujících umělců a řečníků používá b-blokátory, většinou hodinu před vystoupením, k zamezení palpitací, tremoru a tlaků v žaludku. Nejčastěji je užíván propranolol 20 mg nebo atenolol 50 mg, nejlépe 45 minut před vystoupením. Jsou v této situaci účinnější a mají méně nežádoucích účinků než benzodiazepiny, které sice sníží subjektivní úzkost, ale nezlepší vystupování.

Benzodiazepiny

Placebem kontrolovaná studie, která srovnávala clonazepam s placebem, ukázala vysokou účinnost clonazepamu u 78 % respondérů versus 20 % užívajících placebo [39]. Rovněž alprazolam byl v jediné dvojitě slepé studii shledán účinnějším než placebo, srovnatelně účinný s phenelzinem a skupinovou KBT [58]. Ovšem za dva měsíce po ukončení léčby bylo na alprazolamu nejvíce relapsů. Otevřená 8týdenní studie s 10 pacienty ukázala účinnost bromazepamu [182]. Benzodiazepiny relativně rychle působí, jsou však zatíženy rizikem rozvoje tolerance a závislosti, syndromu z vysazení. V dnešní době nejsou pokládány za léky volby u sociální fobie, ale mohou se podávat jako adjuvancia k SSRI na počátku léčby sociální fobie nebo jsou rezervovány pro rezistentní pacienty nebo pacienty, kteří netolerují antidepresiva.

Jiné skupiny léčiv

Buspiron se zdál být zpočátku nadějný v otevřené studii [156], ale následující kontrolovaná studie neukázala podstatnější účinnost [180]. Otevřená studie s nefazodonem ukázala určitou efektivitu [198], nefazodon může být dobrou možností pro pacienty, kteří špatně tolerují SSRI. Podobně dva malé otevřené experimenty byly provedeny s venlafaxinem – u pacientů, kde SSRI byla bez účinku – a přinesly klinický efekt [4, 91]. Dalším studovaným přípravkem, který v jedné menší studii ukázal účinnost u sociální fobie, je bupropion [50]. Z jiné kategorie léčiv se ukázal být účinný gabapentin, který byl studován za kontrolovaných podmínek proti placebu. V dávce 2900 mg pro die měl poměr respondérů 40 % [122]. Je pokládán za přípravek druhé linie v případě, že SSRI nejsou dostatečně účinná.

Specifické fobie

Antidepresiva

Byla provedena velká kontrolovaná studie, která srovnávala kombinaci behaviorální terapie s imipraminem, behaviorální terapie s placebem a podpůrné dynamické psychoterapie s imipraminem [196]. Autoři zjistili, že imipramin po dobu 26 týdnů významně nezvyšuje účinnost žádné z těchto psychoterapií. Problém výsledků výzkumu je v tom, že nebraly v úvahu různé typy specifických fobií. Např. klaustrofobie a další fobie situačního typu vykazují více společných znaků s panickou poruchou než jiné typy specifických fobií [6]. Takže preparáty účinné u panické poruchy (např. imipramin, alprazolam) se mohou ukázat jako účinné u situačních fobií. I když existuje jenom několik studií, které zkoumají tuto hypotézu, předběžné výsledky napovídají, že benzodiazepiny mohou být krátkodobě účinné, ale vedou k většímu množství relapsů při dlouhodobém sledování a možná i narušují terapeutickou účinnost expozic během terapeutického sezení [189].

Jedna kazuistická studie popisuje účinek fluvoxaminu při léčbě fobie z bouřky u 11letého chlapce, který také trpěl depresí, školní fobií a obsedantně-kompulzivními příznaky [15]. Abene a Hamilton [1] popsali u dvou pacientů vymizení fobie z létání po podávání fluoxetinu. Pacienti však zároveň trpěli depresivní poruchou. Jediná dvojitě slepá pilotní studie kontrolovaná placebem (ale pouze s 11 pacienty) ukázala, že paroxetin (v dávce 20 mg pro die) byl za 4 týdny účinnější než placebo při snižování úzkosti a hladiny strachu u pacientů s různými typy specifických fobií [20]. Existuje také několik kazuistických studií ukazujících na účinnost SSRI.

Benzodiazepiny

Studie pacientů s fobií ze zubařského zákroku zjistila, že psychoterapie i podání benzodiazepinů vedly ke snížení strachu během zákroků u zubaře, ovšem léčba benzodiazepiny byla spojena s větším rizikem relapsu během follow-up periody, zatímco stav pacientů léčených psychoterapií se ještě dále zlepšoval [174]. Několik studií ukázalo, že diazepam usnadňuje vystavení se fobickým situacím a může podpořit terapeutickou účinnost expozice [191]. Celkově však benzodiazepiny nepředstavují významnou výhodu ve srovnání s expoziční terapií samotnou [21, 66]. V úvahu je potřeba vzít riziko vzniku lékové závislosti, zvláště u pacientů se zneužíváním léků nebo alkoholu v anamnéze. Ovšem pro pacienty, kteří mají obtíže se zahájením expoziční léčby, může terapie benzodiazepiny v mírných dávkách usnadnit spolupráci [152]. Benzodiazepiny mohou také urychlit návrat k normálnímu fungování těch pacientů, u nichž vyhýbání významně narušuje normální život. Mohou být účinnou léčbou u pacientů se závažnými fobiemi ze situací, se kterými se setkají zřídkakdy nebo u kterých je obtížnější nebo drahé dělat expozice in vivo (např. u fobie z létání). Není neobvyklé u pacientů s fobiemi příležitostně předepisovat nízké dávky benzodiazepinů, které by užívali v situacích vyvolávajících fobii, např. během letu [8].

b-blokátory

b-blokátory u pacientů se specifickými fobiemi snižují reakci sympatiku při očekávání a během expozice, ale zdá se, že nesnižují subjektivní strach ani nenapomáhají urychlit léčbu [21], review [7]. Jejich role je spíše podpůrná.

Rezistence na léčbu

U pacientů, kteří zůstávají symptomatičtí po iniciální léčbě, je důležité zvažovat, čím byla rezistence způsobena. Faktory, které vedou k perzistenci příznaků, se velmi často týkají komorbidní symptomatologie. Často je to u komorbidity s depresí způsobeno další úzkostnou poruchou, těžkou agorafobií, poruchou osobnosti. Častým důvodem jsou také nežádoucí účinky. U tricyklických antidepresiv se vyskytly u 27 % pacientů [36]. Dalším důvodem může být abúzus návykových látek, nespolupráce, neadekvátní dávka léků nebo nedostatečně dlouhé podávání, komorbidní tělesné onemocnění [163].

Vždy se musíme zamyslet nad tím, zda jde o pravou rezistenci, nebo jen léčba nepokračuje, jak by měla. Kontrolujeme, zda jsme použili dostatečnou dávku léčiv po dostatečně dlouhou dobu a zda je pacient doopravdy užívá. V případě čisté rezistence na přípravek je možné jej zaměnit nebo pracovat s kombinací léčiv.

Druhý krok při farmakoterapii – změna přípravku

Pokud byl první krok neúspěšný, protože přípravek byl neúčinný (přes účinnou dávku a dostatečnou dobu podávání), nebo jej pacient nedokázal tolerovat, je na místě zvážit jeho změnu. O účinnosti tohoto kroku chybí kontrolované studie u jednotlivých úzkostných poruch. Vezmeme-li v úvahu údaje u depresivní poruchy, zdá se, že pokud je jedno SSRI málo účinné, druhé účinné být může. Zda tento princip platí také u jednotlivých úzkostných poruch, nevíme. Alternativním přístupem však může být přechod na léčivo jiné skupiny, tj. tricyklické antidepresivum, jako je např. clomipramin [86], některé z novějších antidepresiv, jako je venlafaxin, mirtazapin, reboxetin či nefazodon, nebo vysoce potentní benzodiazepin, alprazolam nebo clonazepam [172]. Přítomnost či nepřítomnost přidružené depresivní symptomatologie nám pomůže při rozhodování. Počáteční dávka alprazolamu bývá mezi 0,75–1,5 mg/den a u clonazepamu 0,25–0,5 mg/den v rozdělených dávkách a během týdne může být titrována na efektivní dávku, která vede ke kontrole nad úzkostnou symptomatologií či záchvaty paniky (mezi 3–4 mg alprazolamu nebo 1–2 mg clonazepamu/den) [86]. Pokud nebyla paralelně použita, je vždy potřebné v tomto kroku zvážit kognitivně behaviorální terapii [87].

Pozitivní i negativní vlastnosti protiúzkostných léčiv souhrnně ukazuje tab. 8,

psychofarmaka obvykle předepisovaná u úzkostných poruch ukazuje tab. 9.

Alternativní druhý krok při farmakoterapii – augmentace

Dostatečná empirická data, která by nám pomohla v rozhodnutí, zda změnit léčivo, nebo provádět augmentaci, nejsou u úzkostných poruch k dispozici. Předběžné nálezy naznačují, že u panické poruchy přidání léčiv, jako je valproat [121], gabapentin [126], b-blokátory a buspiron [56], může zvýšit účinnost původního přípravku. Přidání tricyklického antidepresiva k SSRI může být další užitečnou strategií [175]. Jedna malá dvojitě slepá studie u pacientů s panickou poruchou rezistentní na léčbu ukázala účinnost přidání pindololu [71].

Doporučení autorit se různí, některá říkají, že lék měníme v případě, že pacient na předchozí léčbu nereagoval do 6 týdnů žádným zlepšením, zatímco k augmentaci přistupujeme, když se jeho stav zlepšil, ale zlepšení po 12 týdnech léčby není dostatečné. Měřítko, co je a co není dostatečné, není dáno. Bohužel, podobně jako u změny léků, důkazy svědčící pro účinnost jednotlivých augmentačních strategií u úzkostných poruch chybí. Nejčastější strategií bývá přidání vysoce potentních benzodiazepinů [175]. Dalšími možnými, ale neověřenými léky k augmentaci jsou b-blokátory [162], antikonvulziva, buspiron, bupropion, lithium a antipsychotika (nízké dávky chlorprothixenu či atypických antipsychotik druhé generace).

Třetí krok při farmakoterapii

U velmi rezistentních pacientů je indikována kombinace SSRI s tricyklickými antidepresivy (musíme plně zvážit možné interakce mezi léčivy a potenciaci nežádoucích účinků) nebo převedení na IMAO [77, 14]. V současné době však tyto přípravky na trhu nemáme. Podle Janicaka [77] je vhodné zkusit podávání antikonvulziva.

Léčba pacienta s komorbiditou

Léčebně nejsložitější komorbiditou bývá závislost na návykových látkách anebo alkoholu. Všeobecně závislost, byť vznikla druhotně, se stává základním problémem a měla by být léčena jako první. Až po dosažení abstinence je možná přiměřená léčba panické poruchy.

Léčba komorbidní jiné úzkostné poruchy nebývá obtížná. Jak antidepresiva, tak kognitivně behaviorální terapie jsou schopny pomoci pacientům s těmito komorbidními poruchami. Obtížná bývá komorbidita s depresí, protože deprese většinou pacienta nemotivuje k provádění expoziční léčby. Navíc komorbidní deprese výrazně zvyšuje riziko suicidia. Při komorbiditě s depresí je vždy na místě léčba, ať provádíme zároveň specifickou psychoterapii či nikoliv. Depresivní paničtí pacienti nejlépe odpovídají na podávání IMAO [14]. Komorbidita s poruchou osobnosti může znamenat obtíže a někdy i rezistenci v léčbě. Je potřeba trpělivosti a laskavé shovívavosti, ale přitom pevné důslednosti při vedení pacienta. Při komorbiditě s poruchou osobnosti je vždy lepší se vyhnout benzodiazepinům. Naproti tomu antidepresiva kromě úzkosti mohou ovlivnit i impulzivitu, a tak mohou velmi dobře pomoci.

Kombinovaná léčba

Řada odborníků věří, že optimální léčba by měla sestávat z kombinace léků s nějakou formou psychosociální léčby [2, 52]. Toto přesvědčení vychází z předpokladu, že jak léky, tak KBT jsou velmi účinné přístupy, ovšem žádný z nich nevyléčí všechny pacienty, ale jejich kombinace by mohla účinnost posílit. Ovšem výsledky studií to zatím nepotvrzují. Kombinace KBT s alprazolamem nebo diazepamem není účinnější než samotná KBT [66, 186]. Dokonce některé studie ukazují, že přidání benzodiazepinu zhoršuje účinnost expoziční léčby [49, 107]. Několik studií porovnávalo KBT s KBT kombinovaným s imipraminem u panické poruchy s agorafobií. Výsledky jsou rovněž různorodé. Přidání imipraminu v dávce 150–300 mg pro die k expozicím zlepšilo terapeutické výsledky z krátkodobého hlediska [16, 171], ovšem v katamnézách se rozdíl mezi KBT a kombinovanou léčbou neukázal. Kombinace KBT s SSRI (fluvoxamin nebo paroxetin) v jedné studii neukázala lepší výsledky než KBT samotná [153], ve dvou však byla úspěšnější [22, 120].

Podpořeno projektem CNS, č. 1M0002375201 MŠMT ČR.