Farmakoterapie vybraných situací v diabetologii

Diabetes mellitus postihuje v čR více než 6 % obyvatel a je provázen závažnými pozdními komplikacemi. Spektrum léčiv používaných v jeho terapii je nyní velmi široké, zahrnuje minimálně 5 skupin perorálních antidiabetik s odlišnými farmakodynamickými i farmakokinetickými vlastnostmi, inzulin a jeho analoga, hypolipidemika, antihypertenziva a farmaka užívaná v léčbě chronických komplikací. Jejich použití bylo v Remediích věnováno několik přehledu. Na rozdíl od nich je nyní předkládán kritický pohled na řešení některých pro diabetologickou praxi typických situací, které často nabízejí několik možností. Vedle zavedených postupu jsou zmíněny také možnosti zatím testované nebo ty, které se sice používají, ale jejich příznivý účinek nebyl dostatečně prokázán. Jedná se o zahajování léčby diabetu 1. a 2. typu, opatření vhodná u asymptomatických osob s prokázanou poruchou glukózové tolerance, o sekundární selhání léčby perorál-ními antidiabetiky, úpravu dekompenzovaného diabetu před chirurgickým výkonem, o terapii iniciálních stadií diabetické mikroangiopatie, postup při podezření na inzulinovou alergii aj.

Úvod

Diabetes mellitus patří k nejběžnějším onemocněním a jeho prevalence stále stoupá. V roce 1995 bylo na celém světě zhruba 135 milionu nemocných s diabetem a odhaduje se, že tento počet do roku 2025 stoupne na 300 milionu [1]. V české republice bylo v roce 2001 evidováno celkem 653 418 osob s diabetem. I když je nutno přihlédnout ke kvalitnějším metodám záchytu, je to více než dvojnásobek oproti roku 1980 [2]. Protože zvláště diabetes mellitus 2. typu probíhá často latentně s pomalým a nenápadným rozvojem, až 1/4 z celkové prevalence muže zustávat neodhalena [3].

Diabetes nepusobí jenom bezprostřední zdravotní obtíže, ale je příčinou závažných pozdních komplikací. Podle American Diabetes Association [4] přítomnost diabetu 2–4x zvyšuje výskyt ischemické choroby srdeční a iktu. Diabetická retinopatie zustává hlavní příčinou slepoty u dospělých v rozvinutých zemích. Diabetická nefropatie je nejčastější příčinou chronické nedostatečnosti ledvin v dospělosti [5]. Více než polovina diabetiku je postižena určitým stupněm diabetické polyneuropatie a riziko amputace dolních končetin je u nemocných s diabetem zvýšeno 15–40x [4].

Podle výkazu provedených v roce 2001 bylo v české republice onemocnění diabetem klasifikováno jako 1. typ asi u 44 000 osob a jako 2. typ u téměř 600 000 osob [2]. Počet osob léčených inzulinem se proti roku 1985 více než ztrojnásobil a činil v roce 2001 přibližně 98 000. Asi 241 000 osob bylo léčeno pouze dietou a 280 000 perorálními antidiabetiky.

I když patogeneze obou typu je zcela odlišná, základní terapeutický přístup – co nejvíce se přiblížit normálním hodnotám glykémie – je podobný. V prvé řadě je nutné odstranit nebo zmírnit bezprostřední symptomy onemocnění a odstranit hrubé metabolické odchylky, jež jsou nemocí zpusobeny. Z dlouhodobého hlediska je však obtížnější a pro pacienta významnější fáze druhá. Jejím cílem je zamezit rozvoji nebo zpomalit rozvoj pozdních orgánových komplikací, jež u obou typu diabetu souvisejí se stupněm dlouhodobé hyperglykémie a mohou být příznivě ovlivněny těsnou metabolickou kontrolou, ať už jí je dosaženo jakýmikoliv prostředky [6,7].

Dosažení dlouhodobé normoglykémie zustává však i při dnešních terapeutických možnostech neuskutečnitelným cílem. Chybějící B-buňky pankreatu jsou příčinou úplné ztráty autoregulace glykémie u diabetu 1. typu i u části nemocných s diabetem 2. typu. Limitujícím faktorem pro udržování normálních hodnot glykémie je zejména riziko hypoglykémie [8].

Význam tohoto problému je znázorněn na obr. 1, který vychází ze závěru studie The Diabetes Control and Complications Trial [6,9]. Na příkladu rizika diabetické retinopatie je patrné, že pravděpodobnost jejího vzniku nebo další významné progrese výrazně stoupá se zvyšující se hladinou glykosylovaného hemoglobinu a zaniká teprve při dosažení normálních hodnot. Zároveň je však patrné, že se snižující se hodnotou glykosylovaného hemoglobinu prudce narustá riziko závažných hypoglykémií, které vyžadují zásah lékaře nebo pomoc další osoby.

Inzulinová rezistence a s ní související porucha funkce B-buněk při diabetu

2. typu je ve své podstatě onemocnění progresivní, takže řada opatření muže v pruběhu let selhávat. Typický metabolický pruběh diabetu 2. typu je znázorněn na obr. 2. V iniciálním stadiu zpravidla dominuje snížená citlivost vuči inzulínu, která muže vyvolat jeho nadprodukci. Teprve v okamžiku, kdy stoupající inzulinová sekrece již nestačí čelit narustající inzulinové rezistenci, dochází ke vzniku hyperglykémie a později diabetu. Farmakologicky je proto možné se zaměřit na obě poruchy glukózového metabolismu odděleně, přičemž podíl porušené účinnosti a nedostatečné sekrece inzulinu se muže v pruběhu onemocnění měnit [10].

Prukaz, že duslednou komplexní léčbou hyperglykémie, hypertenze, hyperlipoproteinémie, inzulinové rezistence a obezity lze chronickým komplikacím diabetu předcházet, má zásadní význam pro její provádění. I když se jedná o opatření nákladná, cena prostředku vynaložených na samotnou terapii diabetu představuje jen zlomek nákladu vynaložených na léčbu rozvinutých komplikací. Například hypoglykemizující léky a prostředky k aplikaci inzulinu a monitorování glykémií představovaly v roce 2002 v USA celkem 13 % nákladu vynaložených na léčbu diabetu a jeho komplikací [11]. V Evropě činily náklady na samotnou farmakoterapii u diabetiku 2. typu v roce 1999 jenom 7 % celkových nákladu [12].

Spektrum léčiv používaných v diabetologii je nyní velmi široké a zahrnuje minimálně 5 skupin perorálních antidiabetik s odlišnými farmakodynamickými i farmakokinetickými vlastnostmi, inzulin a jeho analoga, hypolipidemika, antihypertenziva a farmaka užívaná v léčbě chronických komplikací. Jejich použití bylo v Remediích věnováno několik přehledu [13,14,15]. Na rozdíl od nich se nyní pokusíme předložit kritický pohled na řešení některých pro diabetologickou praxi typických situací, které často nabízejí několik možností. Vedle zavedených postupu budou zmíněny také možnosti, které jsou zatím testovány, nebo ty, které se sice používají, ale jejich příznivý účinek nebyl dostatečně prokázán.

Nově zjištěný diabetes mellitus 1. typu

24letý pacient zhubl za 2 měsíce z 80 na 74 kg, má žízeň a močí 4 l denně. V moči je přítomen aceton a glykémie činí 18 mmol/l; pH krve je 7,2.

Manifestace diabetu 1. typu u dospělého člověka bývá dnes jen málokdy natolik prudká, aby vedla ke vzniku metabolického rozvratu. Pomalý rozvoj symptomu, respektive spíše náhodně zjištěné vyšší glykémie u dospělého člověka připouští někdy také diagnózu diabetu 2. typu, případně některé z forem MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) [16]. Ve středním či pozdějším věku připadá v úvahu také obzvláště pomalá manifestace autoimunitně zprostředkovaného diabetu 1. typu, označovaného jako LADA (Late Autoimmune Diabetes in Adult). Tyto ruzné formy diabetu se od sebe liší svým pruběhem a prognózou, ale ini-ciální léčba se zpravidla řídí klinickými symptomy a stupněm metabolické poruchy, takže nemusí být na škodu, je-li diagnóza upřesněna teprve později.

Vzhledem k věku, stupni hyperglykémie, přítomnosti ketolátek v moči a úbytku hmotnosti v krátké době je však v našem případě diagnóza diabetes mellitus 1. typu nasnadě. Onemocnění zpravidla předchází několikaměsíční i víceleté latentní období, kdy by případně bylo možné ve většině případu prokázat jednu či více autoprotilátek, zejména proti inzulinu (AIA), Langerhansovým ostruvkum (ICA), proti dekarboxyláze kyseliny glutamové (anti-GAD), tyrozinfosfatáze (IA2) či jiných. Statistické riziko vzniku onemocnění lze také posoudit podle detailní typizace leukocytárních antigenu oblasti DR a DQ. Při manifestaci diabetu 1. typu také rychle klesá produkce C-peptidu a inzulinu, a, jsou-li stále ještě detekovatelné v signifikantním množství, zpravidla chybí jejich výraznější vzestup po stimulaci potravou, glukózou či glukagonem. Provedení všech těchto vyšetření však zpravidla není nutné a slouží spíše výzkumným účelum nebo muže být podkladem pro zařazování do intervenčních studií, které si kladou za cíl autoimunitní destrukci zbývajících

B-buněk zastavit nebo alespoň zpomalit. V současné době neexistuje žádný osvědčený postup, který by se blížil klinické aplikaci i mimo rámec klinických studií [17].

Základním opatřením v léčbě nově zjištěného diabetu 1. typu je dnes beze sporu zavedení intenzifikovaného inzulinového režimu, který spočívá v podrobné edukaci pacienta a aplikaci inzulinu ve 3 a více denních dávkách (nebo inzulinovou pumpou) podle výsledku samostatného monitorování glykémií. Zpravidla se kombinují 3 denní injekce inzulinu s krátkým, respektive ultrakrátkým (inzulin lispro, inzulin aspart) účinkem s inzulinem depotním v jedné (ranní či pozdně večerní) dávce, či ve dvou denních dávkách. Jako depotní se nejčastěji používá inzulin NPH, jehož účinek je prodloužen vazbou na protamin. Inzuliny typu semilente, lente či ultralente, jejichž doba pusobení je dána velikostí krystalu v přítomnosti zinku, jsou nyní na ústupu, zřejmě proto, že jejich účinek je méně pravidelný. Nově se jako bazální inzulin používá analog lidského inzulinu – inzulin glargin, jehož účinek je rovnoměrný a bývá spojen s menším výskytem hypoglykémií [18]. Intenzifikovaný inzulinový režim je vhodný i pro nemocné, kteří mají dosud částečně zachovalou sekreci inzulinu a potřebují relativně nízké dávky, a to jednak proto, že těsná kompenzace diabetu přispívá k uchování reziduální inzulinové sekrece, jednak proto, že má význam edukační.

Nově zjištěný diabetes mellitus 2. typu

65letý duchodce měří 175 cm a váží 98 kg. Při kontrolním vyšetření pro 3 měsíce trvající únavu byla zjištěna glykémie 14 mmol/l, glykosylovaný hemoglobin 9 %, triacylglyceroly 4 mmol/l a cholesterol 6,5 mmol/l.

V uvedeném případě se evidentně jedná o klinickou manifestaci diabetes mellitus 2. typu, který s velkou pravděpodobností trval již delší dobu, jako dusledek syndromu inzulinové rezistence, pro který dále svědčí obezita a hyperlipoproteinémie. Diabetes se manifestuje v okamžiku, kdy zpravidla ještě zvýšená sekrece inzulinu přestává stačit nárokum, které klade snižující se účinek inzulinu ve tkáních. Z hlediska diabetu jsou tedy pravděpodobně přítomny dvě poruchy spočívající v porušeném účinku tak (zpočátku spíše relativně) snížené sekreční kapacity inzulinu. Druhá porucha se sice muže v pruběhu času zhoršovat, ale proti výrazné poruše svědčí nepřítomnost hubnutí, které by také zpravidla provázelo málo pravděpodobný pankreatogenní sekundární diabetes.

Stupeň metabolické dekompenzace není v našem případě natolik výrazný, aby vyžadoval hospitalizaci nebo zahájení inzulinové léčby. Léčbu mužeme zahájit nejprve pokusem ovlivnit metabolický stav režimovým opatřením a hypokalorickou dietou, kterou podložíme podrobnou edukací a motivačním pusobením. Protože však zvýšená hodnota glykosylovaného hemoglobinu svědčí pro již déle trvající stav, bude zřejmě vhodnější zahájit léčbu perorálními antidiabetiky. Zde se nabízí několik možností. Protože předpokládáme spíše poruchu na úrovni účinku inzulinu, považuje se za vhodné dosáhnout redukce hmotnosti a snížení hladiny lipoproteinu, nabízí se jako lék první volby metformin [12]. Při zahajování léčby postupně zvyšujícími se dávkami (500 mg 2x denně až 1 g 2x denně, resp.1 g 3x denně) a respektování kontraindikací je zpravidla dobře snášen. Je ovšem nutné počítat s tím, že plný účinek se zpravidla dostaví až za několik týdnu.

Druhou, klinicky testovanou, možností je nasazení inzulinových senzitizátoru z oblasti thiazolidindionu (rosiglitazon, pioglitazon) [19]. V Evropě, včetně čR, se však thiazolidindiony podávají zpravidla až v kombinaci s jinými léčivy, pokud monoterapie selhává [20]. Duvodem jsou zejména zatím vysoká cena, menší klinické zkušenosti, určitý sklon k retenci tekutin a malý vliv na redukci hmotnosti.

V praxi se také setkáváme se zahajováním terapie derivátem sulfonylurey, který dále potencuje sekreci inzulinu. I když z patofyziologického hlediska se zdá tento postup méně vhodný, bývá zpravidla také účinný. Potenciace sekrece inzulinu však muže komplikovat úsilí o redukci hmotnosti, zpravidla tolik neovlivňuje poruchu metabolismu lipoproteinu a muže zpusobovat hypoglykémie. Nový přístup představuje podávání preprandiálních nesulfonyl-ureových sekretagog, která mají podobný mechanismus účinku, ale pusobí jenom krátkodobě, takže nepotencují interprandiální hyperinzulinémii (repaglinid, nateglinid). V úvahu připadá také podávání acarbosy, která nestimuluje sekreci inzulinu a výrazně napomáhá redukci hmotnosti. Vhodná je spíše v případech mírnější manifestace a při lehčím stupni hyperglykémie. Obě posledně jmenované skupiny léčiv se v čR používají zatím jen omezeně, a to především z ekonomických duvodu.

Náhodně zjištěná porucha glukózové tolerance

Při náhodné zdravotní kontrole byla zjištěna u 60letého muže s BMI (body mass index) 31 kg/m2 glykémie nalačno 6,6 mmol/l, cholesterol 6,5 mmol/l a při orálním glukózovém tolerančním testu byla glykémie ve 120. minutě 9 mmol/l. Vyšetřený je bez obtíží.

Podle kritérií American Diabetes Association [21] byla u pacienta zjištěna porušená glykémie nalačno a při standardním glukózovém tolerančním testu byla zjištěna porucha glukózové tolerance podle evropských kritérií. Pacient je navíc obézní a má hypercholesterolémii. řada studií v nedávné době prokázala, že i lehce zvýšené hodnoty glykémie a lipoproteinu zvyšují riziko komplikací diabetu a jejich úprava zlepšuje dlouhodobou prognózu [20,7]. Protože sama metabolická porucha má většinou progresivní charakter, nedojde-li u zmiňované osoby k terapeutické intervenci, lze očekávat nejen vývoj kardiovaskulárních komplikací, ale také postupný přechod porušené glukózové tolerance v jasný diabetes se všemi jeho dalšími riziky.

První opatření by mělo spočívat v zásadní úpravě životosprávy. Několik rozsáhlých studií prokázalo, že vhodnou dietou a dostatkem pohybu lze vzniku diabetu a kardiovaskulárním komplikacím předcházet [23,24,25]. Například ve studii DPP, která sledovala 3 234 osob po pruměrnou dobu 2,8 roku, kleslo riziko manifestace diabetu při aplikaci režimových opatření na 4,8 % za rok z 11 % u osob bez intervence [34]. Kontroverznější je podávání perorálních antidiabetik u osob s poruchou glukózové tolerance, i když dlouhodobé studie prokazující příznivý účinek např. metforminu [34] či acarbosy [26] již existují a v případě thiazolidindionu zatím pokračují. Ve studii DPP vedlo podávání metforminu v dávce 2x denně 850 mg ke snížení incidence na 7,8 % ročně, což je sice významné, ale méně výrazné než při aplikaci přísných režimových opatření.

Kromě glykémie je však nutné se zaměřit i na další rizika. Ve studiích sledujících vliv terapie hyperlipoproteinémie či hypertenze byl jako vedlejší nález prokázán také příznivý preventivní vliv na vznik diabetu při podávání statinu nebo inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu.

Neuspokojivě léčený diabetes mellitus 2. typu

60letý pacient je 5 let léčen glibenclamidem 5 mg 1x denně a k tomu 2 roky metforminem 500 mg 2x denně. Má glykosylovaný hemoglobin 10 % a hladinu C-peptidu nalačno 0,2 pmol/ml. Váží 70 kg při výšce 175 cm, v posledním roce zhubl o 2 kg.

Uvedený nemocný je štíhlý a evidentně dále hubne. Kompenzace diabetu je velmi neuspokojivá a, i když je hladina C-peptidu ještě v normě, neodpovídá stupni hyperglykémie a svědčí pro selhávající inzulinovou sekreci. I když nejsou použita perorální antidiabetika v maximální dávce (zejména metformin), zvýšení dávek či přidání další látky (např. thiazolidindionu) by zřejmě mělo účinek jen malý a krátkodobý. Měla by tedy být zahájena léčba inzulinem, přičemž nejvhodnější by byl zřejmě intenzifikovaný inzulinový režim s použitím relativně malých dávek. V tomto případě by bylo vhodné perorální antidiabetika postupně, ale i naráz vysadit. Alternativou by mohlo být použití zatím jedné denní dávky intermediárního inzulinu (ráno či večer), nebo dávek dvou (ráno a večer směs normálního a NPH inzulinu). Zvláště při použití jen jedné dávky by mohla pokračovat léčba perorálními antidiabetiky (v tomto případě nejspíše derivátem sulfonylurey).

Pacient s neuspokojivě kompenzovaným diabetem je přijat k operačnímu výkonu

K plánované cholecystektomii je přijat nemocný s diabetes mellitus 2. typu léčený 2 dávkami inzulinu (kombinace normálního a NPH inzulinu v poměru 3 : 7) 24 j. ráno a 20 j. večer. V den operace zjištěna anesteziologem glykémie 21 mmol/l. Kromě biliárních problému je pacient bez obtíží. Chirurg požaduje překlad na interní oddělní k úpravě léčby diabetu.

Obdobnou nejistotu ohledně zpusobilosti nemocného absolvovat úspěšně operační výkon je možné v takových případech pokládat za oprávněnou jen zřídka. Pokud nemocný podstoupil řádná předoperační vyšetření, která neprokázala závažnou kontraindikaci výkonu, není pouhá okamžitá hyperglykémie dostatečným duvodem k odkladum operace. Skutečným duvodem k odkladu, zejména pokud jde o výkony relativně naléhavé, jsou pouze případy závažnější metabolické dekompenzace diabetu, jakými jsou například nastupující ketoacidóza či významná hyper-osmolarita při hyperglykémii a dehydrataci.

Uvedený případ by měl být bez problému zvládnut v pruběhu úvodu do anestezie a vlastního operačního výkonu pomocí aplikace inzulinu. Z tohoto hlediska je zvláště výhodné podávat rychle pusobící inzulin nezávisle na ostatních infuzních roztocích lineárním dávkovačem v koncentraci umožňující rychlou kalkulaci potřebné rychlosti infuze (1 IU inzulinu v 1 ml). Při dané úrovni hyperglykémie by bylo na místě zahájit aplikaci rychlostí mezi 3–5 IU (tedy 3–5 ml) za hodinu s úpravami podle kontrol

glykémie v iniciálně pulhodinových intervalech a k úhradám volumu používat infuzní roztoky bez cukru. Teprve při poklesu glykémie k hodnotám přibližně 8–12 mmol/l je vhodné začínat s obvykle používanými 10 (5)% roztoky glukózy rychlostí přibližně 100 (200) ml za hodinu. Pro pruběžné kontroly glykémie jsou pak postačující zhruba jednohodinové intervaly.

Je samozřejmě možné, že se v pooperačním období ukáže, že nešlo o ojedinělou hyperglykémii zpusobenou pouhým předoperačním stresem, ale o laboratorní projev delší dobu neuspokojivě kompenzovaného diabetu (optimálním ukazatelem v rámci předoperačního laboratorního vyšetření zde není lačná glykémie, nýbrž hodnota  glykosylovaného hemoglobinu). řešením je přechod k některé formě intenzifikovaného inzulinového režimu (3–4 denní dávky inzulinu) minimálně v časném pooperačním období.

První projevy pozdních komplikací u diabetu 1. typu

Při kontrole byla u 35letého pacienta se 14 let trvajícím diabetem zjištěna mikroalbuminurie 60 mg/min. Na očním pozadí jsou známky prosté retinopatie. Krevní tlak je 125/80 mm Hg a  glykosylovaný hemoglobin 8,8 %.

Prevence a léčba  mikro- a makrovaskulárních komplikací patří k hlavním úkolum diabetologické praxe. Klíčovou roli mají v tomto ohledu udržování optimální metabolické kompenzace (glykosylovaný hemoglobin HbA1c do 7 %) a těsná kompenzace krevního tlaku (maximálně do 130/85 mm Hg, v případech manifestní diabetické nefropatie s proteinurií maximálně do 125/80 mm Hg).

Pokud se nález mikroalbuminurie (20–200 mg/min) u nemocného potvrdí opakovaným vyšetřením za standardních podmínek, jedná se již o stadium incipientní diabetické nefropatie. Mikroalbuminurie je však u obou typu diabetu pokládána i za ukazatel všeobecného cévního postižení a vysokého rizika vzniku cévních komplikací. Pravidelně jsou zde zjišťovány změny na očním pozadí, zvýšení krevního tlaku, nebo alespoň změny cirkadiánního profilu s chyběním nočního poklesu tlaku a změny v koagulačních parametrech či lipidovém spektru.

Kromě klíčové úlohy samotné kontroly krevního tlaku se na základě výsledku řady studií ukazuje, že látky zasahující do systému renin-angiotenzin mají ve fázi incipientní i manifestní nefropatie pravděpodobně specifický příznivý účinek na albuminurii i na pokles renální funkce. V daném případě nemocného s diabetem 1. typu je plně indikována léčba některým z inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) i za podmínek normálních hodnot krevního tlaku při ambulantních kontrolách. Pokud pacient nesnáší ACEI, lze zkusit i antagonisty AT1-receptoru (sartany), které se pro svuj účinek v léčbě hypertenze a nízký výskyt nežádoucích účinku pravděpodobně v budoucnu prosadí ještě výrazněji než dosud [27], zejména u diabetes mellitus 2. typu. Existují i předběžná data ukazující na možný příznivý účinek těchto typu antihypertenziv na vývoj diabetické retinopatie [28]. V naprosté většině případu se však pro dosažení cílových hodnot krevního tlaku u diabetických pacientu s nefropatií neobejdeme bez použití většího počtu (nezřídka 3–6) antihypertenziv z ruzných skupin.

Metabolickou kompenzaci nemocného lze pokládat za jednoznačně nedostatečnou a měl by být učiněn pokus o její dlouhodobé zlepšení. K tomuto účelu lze edukovat pacienta o významu intenzifikované inzulinové terapie a zpusobu provádění častých vlastních kontrol glykémií (self-monitoring) s okamžitými úpravami dávek inzulinu. V případě neúspěchu režimu více denních dávek lze zkusit i přechod k léčbě inzulinovou pumpou. V pokročilejších fázích diabetické nefropatie je však nutno počítat i s možnými problémy souvisejícími se zhoršením lability diabetu a vyšším rizikem závažnějších hypoglykémií. Ty jsou zpusobovány jak poruchami kontraregulačních mechanismu, tak i snižováním renální glukoneogeneze při úbytku funkčního parenchymu ledvin.

Nemocný léčený perorálními antidiabetiky s klidovými bolestmi dolních končetin

Pacient s diabetem 2. typu byl 6 let léčen pouze dietou a nyní 2 roky užívá derivát sulfonylurey. Glykosylovaný hemoglobin má 7,6 %. Nyní udává pálivé bolesti prstu a nártu dolních končetin objevující se zvláště v noci.

Příznaky popisované pacientem jsou pravděpodobně zpusobeny periferní diabetickou neuropatií, což by mělo být potvrzeno minimálně klinickým neurologickým, případně i elektrofyziologickým vyšetřením. Vzhledem k tomu, že hlavním patogenetickým faktorem diabetické neuropatie je dlouhodobá hyperglykémie, bylo by vhodné i přes relativně přijatelnou hodnotu HbA1c podle možnosti usilovat o další zlepšení metabolické kompenzace, například redukcí tělesné hmotnosti, přechodem ke kombinační léčbě PAD, či dokonce k aplikaci inzulinu (jiný specifický účinek podávání inzulinu než prostřednictvím snižování úrovně hyperglykémie však nebyl nikdy jednoznačně prokázán).

Při intenzivních obtížích je zcela určitě na místě symptomatická terapie, kde se nabízí několik skupin léčiv, jejichž účinek byl prokázán v kontrolovaných studiích. Z hlediska účinnosti lze jednotlivé látky seřadit zhruba následujícím zpusobem: tricyklická antidepresiva, carbamazepin, tramadol, gabapentin, lokálně účinný capsaicin, selektivní inhibitory reuptaku serotoninu a mexiletin [29]. Na základě příznivých výsledku několika málo krátkodobých studií lze po dobu až několika měsícu zkusit i antioxidant kyselinu thioktovou, i když přesvědčivé studie o dlouhodobé účinnosti nejsou k dispozici [30].

Ústup dosavadních bolestí nemusí být jen známkou příznivého vývoje, ale naopak muže být i projevem pokročilejšího stadia postižení se zánikem nervových vláken. Diabetická neuropatie je jedním z hlavních rizikových faktoru vzniku komplikací typu „diabetické nohy", a proto by screening pokročilejších forem periferní neuropatie například testováním čití nylonovými monofilamenty měl být pravidelnou součástí diabetologických kontrol.

Velmi obézní pacient s dekompenzovaným diabetem

Pacient vážící 115 kg při výšce 175 cm je 2 roky léčen metforminem v dávce 2x denně 500 mg, dále statinem. Před 4 lety prodělal infarkt myokardu. V posledním roce přibral 5 kg. Hodnota postprandiální glykémie je 14 mmol/l,  glykosylovaný hemoglobin 10 % a cholesterol 6,5 mmol/l.

Je velmi pravděpodobné, že pacient hrubě porušuje dietní opatření, což je příčinou narustající obezity a stupňující se inzulinové rezistence. Patří rovněž do velmi rizikové skupiny, takže zlepšení jak hladiny krevního cukru, tak lipoproteinu má pro něho zásadní význam z hlediska prevence makro- i mikroangiopatických komplikací.

I když i pečlivé poučení zustává často málo účinné, představují režimová opatření základ léčby. Nasazení inzulinu by sice mohlo přispět k vyrovnání diabetu, vhodnější je v tomto případě využití plných dávek metforminu. Po vyloučení kontraindikací, zejména nedostatečnosti ledvin, tedy dávky 2,55 až 3 g denně. Protože snaha o redukci hmotnosti při samotné dietě evidentně nepostačuje, stojí u motivovaných pacientu za zkoušku terapie orlistatem, který snižuje vstřebávání tuku ze zažívacího ústrojí, resp. sibutraminem. Pokud by zvýšení dávky metforminu nevedlo k dostatečnému účinku, mohla by být vyzkoušena kombinace s thiazolidindionem (rosiglitazon či pioglitazon). Tato léčiva sice nepřispějí k redukci hmotnosti, ale zpravidla dále příznivě ovlivní účinnost inzulinu [20]. Nasazení inzulinové léčby by mělo být až posledním opatřením, přičemž by lékař měl usilovat o to, aby nedocházelo k nadměrné eskalaci dávek. V extrémních případech obezity po selhání dietních a farmakologických opatření přichází v úvahu i bandáž žaludku, která se provádí na specializovaných chirurgických pracovištích.

Po nasazení léčby inzulinem pacient udává její nesnášenlivost

Nemocné s diabetem 2. typu byl pro neuspokojivou kompenzaci glykémie kombinací perorálních antidiabetik nasazen intenzifikovaný inzulinový režim (ráno, v poledne a večer normální inzulin 8 j., před spaním NPH inzulin 12 j.). Glykémie se sice zlepšily, ale pacientka udává nově vzniklou dušnost nasedající na aplikaci inzulinu a pálení kuže. Fyzikální vyšetření je v tomto směru normální.

Nežádoucí kožní nebo systémové reakce na podání inzulinu jsou nyní při použití lidského rekombinantního inzulinu nebo jeho analog vzácné a objevují se u méně než 1 % nově léčených pacientu [31]. Alergie vzniká bui vuči samotnému inzulinu, ale častěji vuči kontaminujícím proteinum (u přípravku zvířecího puvodu), protaminu (u typu NPH/isophan) nebo aditivum či konzervačním látkám, jako je např. kresol. Muže se jednat i o přecitlivělost na latex, který je obsažen v gumových zátkách ampulí. Při místní reakci pacienti udávají pálení, svědění nebo zarudnutí, které vzniká okamžitě po injekci a většinou ustupuje do několika hodin, výjimečně dnu. Celková reakce je naproti tomu velmi vzácná a, pokud nedochází k vývoji anafylaxe, většinou nezahrnuje dušnost, pocit celkové slabosti nebo kožní projevy mimo oblast aplikace. Od čistě alergických projevu je třeba odlišit lipoatrofii a lipohypertrofii, jež jsou rovněž vzácné při použití moderních inzulinových přípravku a vznikají vždy až po několikaměsíční aplikaci inzulinu. Pálení či prudké bolesti, nejčastěji v oblasti dolních končetin, se mohou vzácně objevit u nemocných s pokročilou neuropatií, u kterých se zahajuje léčba inzulinem a dochází k náhlému zlepšení úrovně kompenzace diabetu, a označují se někdy jako akutní inzulinová neuritis [32].

U naší pacientky nebyly nalezeny v místě vpichu inzulinu žádné přesvědčivé známky zánětu, zarudnutí ani zatvrdnutí. Pálení kuže udávala nemocná i mimo oblast aplikace injekcí a dušnost neměla doprovodné objektivní projevy. Je proto pravděpodobné, že se spíše jednalo o psychogenní reakci na delší dobu očekávanou a do určité míry obávanou změnu léčby. Případnou alergickou etiologii je možné vyloučit, nebo potvrdit kožními testy, kdy se odděleně aplikují ruzné druhy inzulinu či jejich složky a porovnávají se s reakcí na fyziologický roztok. Prukaz přecitlivělosti vuči inzulinu muže také podpořit nález vysokého titru antiinzulinových protilátek. Ten je však dnes při použití rekombinantního lidského inzulinu poměrně vzácný a někdy se pojí s inzulinovou rezistencí. Empiricky je možné testovat ruzné dostupné inzulinové přípravky, respektive analoga inzulinu [33].

Vznik nepříjemných pocitu po aplikaci inzulinu je možné také testovat podáním samotného fyziologického roztoku místo inzulinu. Pokud se alergický puvod nepotvrdí, pomuže zpravidla, když pacientovi vysvětlíme přínos dobré kompenzace diabetu pro další vývoj onemocnění. „Inzulinová neuritis“, jakkoliv je vzácná, zpravidla sama časem ustoupí a není duvodem k přerušování léčby.