Fixní kombinace tegafuru s uracilem a její postavení v léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu

Medikamentózní léčba kolorektálního karcinomu, který je u nás jedním z nejčastějších zhoubných nádorových onemocnění, dosáhla v posledních letech významných úspěchů. Jejím základem je 5-fluorouracil (5-FU), jehož účinek byl zvýšen biomodulací pomocí kyseliny listové ve formě leukovorinu (LV). Od 90. let 20. století se podle zahraničních zkušeností jeví jako velmi perspektivní v léčbě kolorektálního karcinomu kombinační směs tegafuru a uracilu v molárním poměru 1 : 4. Mechanismus působení je stejný jako u 5-FU samotného, výsledky všech studií, které podávaly kombinaci tegafur/uracil samotnou nebo v kombinaci s LV (tegafur/uracil + LV), prokázaly vyšší efektivitu podání společně s biomodulátorem a delší přežití bez progrese i lepší celkové přežití. Porovnání tegafuru/uracilu + LV a 5-FU + LV ukázalo obdobnou účinnost obou typů kombinační léčby při bolusovém podání, avšak příznivější bezpečnostní profil kombinace tegafur/uracil + LV. Další léčebné kombinace (především tegafur/uracil + LV s oxaliplatinou a irinotekanem) čeká fáze ověřování příznivých výsledků studií. Fixní kombinace tegafur/uracil je podávána perorálně, léčba vykazuje signifikantně méně závažných vedlejších účinků než při intravenózním bolusovém podání 5-FU + LV a pacienti ji upřednostňují pro větší léčebné pohodlí. Přímé náklady spojené se snadnou aplikací kombinace tegafur/uracil + LV jsou o třetinu nižší než náklady na léčbu kombinací 5-FU + LV.

Úvod

Medikamentózní léčba kolorektálního karcinomu (CRC) dosáhla během posledních let podstatných úspěchů. Pro pacienty s pokročilým či metastatickým onemocněním jsme měli k dispozici ještě v roce 1986 pouze jedno relativně účinné cytostatikum. V roce 2006 můžeme nabídnout těmto nemocným naději na vyšší léčebnou odpověď a delší přežití, neboť medián přežití se více než zdvojnásobil. Značných úspěchů bylo dosaženo i v léčbě adjuvantní.

Kolorektální karcinom je u nás jedním z nejčastějších zhoubných nádorových onemocnění a představuje 13–14 % všech onkologických chorob. Během posledních 30 let se četnost jeho výskytu takřka zdvojnásobila (7874 nově diagnostikovaných případů v roce 2003 v. 4210 případů v roce 1970). Častěji postihuje muže než ženy a je druhým nejčastějším nádorovým onemocněním (u mužů po bronchogenním karcinomu, u žen po karcinomu mléčné žlázy). Absolutní počty CRC jsou nejvyšší ve věkové kategorii 65–75 let. V celoevropském měřítku jsme ve výskytu CRC u mužů na prvním místě, u žen na místě druhém.

Úmrtnost na CRC je u nás rovněž na předním místě a pozvolna stoupá. Křivka vzrůstu úmrtnosti není tak strmá jako křivka stoupající incidence. Příčinou je časnější diagnostika a zřejmě i úspěšnější léčba. Přesto však asi 10 % nemocných není léčeno a diagnóza je stanovena až při úmrtí.

5-fluorouracil

Tegafur se po perorálním podání mění na metabolit 5-fluorouracil (5-FU), který je stále základním léčebným kamenem u kolorektálního karcinomu.

5-FU byl vyvinut Heidelbergerem v roce 1957 a krátce poté byl uveden do praxe. Po penetraci do buňky je 5-FU metabolizován dvěma základními navzájem kompetujícími cestami – anabolickou cestou, která dává vzniknout aktivním metabolitům, a katabolickou cestou, kdy je 5-FU odbouráván (obr. 1).

Anabolické cesty 5-FU v buňce jsou poměrně komplexní. Zjednodušeně lze konstatovat, že probíhají dvěma základními směry.

První směr vede ve dvou krocích ke tvorbě 5-fluoro-2´-deoxyuridin-5´-monofosfátu (5-FdUMP). Ten nahrazuje přirozený substrát (2´-deoxyuridin-5´-monofosfát – dUMP) enzymu thymidylát syntázy (TS) a tvoří s enzymem a kyselinou tetrahydrolistovou nefunkční ternální komplex. Tím znemožňuje přenos methylové skupiny na dUMP, a v důsledku toho se netvoří thymidin-5´-monofosfát (dTMP), který je po fosforylaci základním stavebním kamenem DNA.

Druhý anabolický proces vede ke tvorbě 5-fluorouridin-5´-monofosfátu (5-FUMP). Ten je fosforylován na 5-fluorouridin-5´-trifosfát (5-UFTP), který je substrátem RNA polymerázy a může být inkorporován do jakéhokoli typu RNA. Předpokládá se, že chybná syntéza proteinů je důsledkem mnoha inkorporovaných 5-UFTP v RNA.

Diskutuje se podíl dalších možných účinků 5-FU v buňce – poruchy syntézy DNA inkorporací metabolitu 5-fluoro-2´-deoxyuridin-5´-trifosfátu (5-FdUTP) nebo poškození funkce buněčných membrán.

Katabolická cesta vede k degradaci 5-FU enzymem dihydropyrimidin dehydrogenázou (DPD) na neúčinné metabolity. Tento enzym je zodpovědný za přirozené odbourávání pyrimidinů (thyminu a uracilu).

5-FU působí převážně v S-fázi. Metabolizuje se v játrech a jeho poločas je 10–25 min. Rychlý pokles koncentrace v plazmě po jednorázovém podání vysvětluje, proč infuzní podání (příp. kontinuální infuze) vykazuje poněkud větší protinádorovou aktivitu. Jeho metabolizace v játrech umožňuje podání vysokých dávek cestou a. hepatica, čehož se používá v léčbě jaterních metastáz. Není bez zajímavosti, že již v 60. a 70. letech minulého století se objevovaly snahy o zavedení perorální formy 5-FU. Preparát, který se pil v grapefruitovém džusu, byl používán i u nás. Měl však nižší účinnost než intravenózní forma.

Účinnost 5-FU v monoterapii přináší relativně nízké procento remisí – asi 10–15 %, proto se zkoušely kombinace s jinými cytostatiky, zejména s nitrosureou, cisplatinou a dalšími. Léčba těmito kombinacemi nebyla účinnější než podávání 5-FU samotného. Důležitým milníkem byl průkaz, že podání 5-FU v monoterapii přináší lepší výsledky než pouhá podpůrná terapie (BSC = best supportive care).

Biomodulace 5-FU

Poměrně nízký účinek 5-FU podnítil snahy o jeho zvýšení. Bylo zjištěno, že hladina fosforibosylfosfátu, který je důležitým kofaktorem pro tvorbu 5-FUMP, se zvyšuje při inhibici purinů methotrexátem (MTX). Proto může MTX nebo jiný blokátor purinové syntézy zvyšovat účinek pyrimidinových antimetabolitů. Další možnosti takovéto modulace skýtá kyselina listová (folinic acid = FA) podávaná ve formě leukovorinu (LV). Kyselina tetrahydrolistová, která je v nadbytku, vytváří s fluorouridinem a thymidylát syntázou komplex, který blokuje další tvorbu thymidinu. Biomodulace pomocí leukovorinu doznala širokého použití a byla velmi podrobně studována. Metaanalýza ACCMA (1992) prokázala u 1381 nemocných, že u pacientů s kombinací 5-FU + LV bylo pozorováno 23 % léčebných odpovědí, zatímco u pacientů léčených samotným 5-FU pouze 11 %. Biomodulace pomocí LV signifikantně zvyšuje objektivní odpověď, prodlužuje dobu do progrese i celkovou dobu přežití. Posléze začaly být (a jsou dosud) používány režimy 5-FU + LV buď v bolusovém podání (Mayo režim), nebo v kontinuálním podání (režim De Gramontův). Lze říci, že v USA je obvyklejší použití režimu bolusového, v Evropě se používá spíše režim De Gramontův (obr. 2).

Tegafur/uracil a jeho charakteristika

Na trh byla uvedena směs tegafuru a uracilu v molárním poměru 1 : 4. Hovoříme-li o 100 mg v léčivém přípravku, znamená to, že v látce je obsaženo 100 mg tegafuru a 225 mg uracilu.

Tegafur, 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoro-uracil, je prodrug fluorouracilu (5-FU). Antitumorózní aktivita tegafuru je dána antitumorózní aktivitou jeho metabolitu, jímž je 5-FU. Takže mechanismus působení je týž jako u 5-FU samotného. Vztah mezi protinádorovou aktivitou a inhibicí thymidylát syntázy (TS) po perorálním podání 5-FU, tegafuru a směsi tegafur + uracil byl zkoumán na zvířecích modelech. Nakaruma a kol. [36] zjistili, že dávky léčiva, které způsobují supresi nádorového růstu, způsobují inhibici TS aktivity v nádorové tkáni. Aktivita ostatních enzymů nutných k syntéze DNA zůstává nedotčena. Stupeň inhibice TS jde ruku v ruce se stupněm inhibice nádorové proliferace. Z řečeného vyplývá, že protinádorová aktivita 5-FU je dána daleko více jeho působením na TS než působením na disrupci funkce RNA.

Tegafur je prvotně metabolizován na 5-FU v játrech. 5-FU je susceptibilní k degradaci jaterním enzymem dihydropyrimidin dehydrogenázou (DPD). Uracil je přirozený substrát pro DPD, kompetuje s 5-FU o tento enzym, a tím způsobuje inhibici degradace 5-FU. Přidají-li se určité koncentrace uracilu k tegafuru a inkubují-li se společně s homogenáty krysích jater, nedojde k transformaci tegafuru v 5-FU, neboť degradace 5-FU je inhibována. Důležité je, že další krok – fosforylace 5-FU – není uracilem nijak narušen. Výsledkem účinku uracilu na metabolismus 5-FU je zvýšení antitumorózní aktivity 5-FU, a tím samozřejmě i tegafuru. Vliv uracilu na protinádorový účinek 5-FU a účinky tegafuru samotného studovala řada autorů na různých zvířecích modelech. V preklinických studiích (nádorem trpící krysy) se zkoušely různé molární poměry tegafuru a uracilu a měřily se koncentrace 5-FU v krvi a v nádorové tkáni. Ukázalo se, že molární poměr tegafuru k uracilu v hodnotě 1 : 4 je nejlepší a jako takový byl testován i u lidí. Klinické studie potvrdily výsledek studií preklinických a molární poměr tegafuru vůči uracilu 1 : 4 byl doporučen jako optimální pro klinické použití [11–21, 25, 26, 48, 49].

Vzhledem ke zkušenostem s léčbou kombinací 5-FU s biomodulátorem leukovorinem (LV) byl tegafur/uracil zkoušen rovněž v této kombinaci. Možný efekt LV na farmakokinetiku tegafuru a 5-FU derivovaného z tegafuru byl zkoumán ve studii I. fáze, do které vstoupilo 21 nemocných, u nichž předtím selhala léčba první linie. Současné podávání tegafuru/uracilu (200 mg) s perorálně podávaným LV (30 mg) nealterovalo nijak významně plazmatickou farmakokinetiku tegafuru, uracilu, ani 5-FU, ani konverzi tegafuru v 5-FU. Rovněž farmakokinetika LV nebyla nijak narušena simultánním podáním UFT [23, 40].

Konverze tegafuru na 5-FU se děje cestou C-5´ oxidace zprostředkované mikrozomálními enzymy a cestou C-2´ hydrolýzy zprostředkované cytosolickými enzymy. Mikrozomální oxidace je mediována lidským cytochromem P-450 2A6. Cytosolické enzymy zodpovědné za metabolismus tegafuru nejsou známé, ale cytosolická přeměna tegafuru na 5-FU se může odehrát v kterékoliv tkáni, počítaje v to tkáň nádorovou. Dalšími metabolickými produkty tegafuru jsou 3´-hydroxy tegafur, 4´-hydroxy tegafur a dihydrotegafur. Tyto metabolity se vylučují močí a jsou podstatně méně cytotoxické než 5-FU.

Použití kombinace tegafur/uracil

Tato kombinace byla prvně vyvinuta firmou Taiho Pharma Co v Japonsku v roce 1984. V roce 1995 byla uvedena na trh mimo Japonsko a byla indikována zejména v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC). Byla použita též v léčbě jiných karcinomů. Až dosud se preparátem obsahujícím uvedenou kombinaci léčilo 30 milionů pacientů pro 8 typů karcinomu.

Tegafur/uracil byl použit v řadě kontrolovaných studií u pokročilého a metastatického CRC, a to v monoterapii, dále v kombinaci s LV a posléze v kombinaci s režimy obsahujícími oxaliplatinu či irinotekan. Ve všech klinických studiích byla denní dávka tegafuru/uracilu rozdělena do tří stejných denních dávek podávaných po osmi hodinách. Pokud přesné třídílné rozdělení není možné, podává se vyšší dávka ráno a dvě stejné dávky jsou podány později v dalších porcích. Výsledky všech studií, které podávaly tegafur/uracil samotný, nebo v kombinaci s LV, prokázaly vyšší efektivitu podání tegafuru/uracilu společně s biomodulátorem a vykázaly delší přežití bez progrese (PFS – progress free survival) i lepší celkové přežití (OS – overall survival). Proto veškerá další doporučení vyzněla zcela jasně ve prospěch kombinace tegafur/uracil + LV [16, 39].

Aplikace je velmi jednoduchá. Dávkování se řídí velikostí tělesného povrchu (< 1,17 – > 1,83 m2) a činí 3–6 kapslí rozdělených do tří denních dávek (tab. 1).

Ke každé denní dávce se přidává 30 mg leukovorinu. V uvedených dávkách se podává 28 dní, které jsou následovány sedmidenní pauzou. Tyto 35denní cykly se opakují. Dávka LV je jednotná a činí 90 mg denně ve třech dílčích dávkách. K minimalizaci toxicity je doporučena určitá úprava dávkování (tab. 2).

 Přípravek by neměl být podáván s jakýmkoliv lékem, který inhibuje dihydropyrimidin dehydrogenázu (DPD), protože zde existuje možnost zvýšené toxicity. Poznatky o nežádoucích účincích kombinace tegafur/uracil + LV vycházejí ze studie III. fáze, v níž bylo sledováno 594 pacientů, kteří se podrobili 3–3,5 cyklům léčby. Výskyt nejčastějších nežádoucích účinků spojených s jaterní a hematologickou toxicitou ukazuje tab. 3 [14].

Léčba kombinací tegafur/uracil byla zkoušena v řadě studií u pokročilého předléčeného kolorektálního karcinomu [1–3, 6, 28, 32, 35, 44–46, 52] a posléze byla úspěšně vyzkoušena v první linii metastatického CRC. Doporučení pro tento typ použití vychází ze dvou velkých multicentrických randomizovaných studií III. fáze [8, 14].

Studie III. fáze porovnávající kombinaci tegafur/uracil + LV s kombinací 5-FU + LV

V první z těchto studií porovnávali Douillard a kol. [14] účinnost a bezpečnost podání tegafur/uracil + LV oproti 5-FU + LV u 816 nemocných s metastatickým CRC v první linii. Z tohoto počtu se 409 nemocných podrobilo léčbě tegafurem/ uracilem (300 mg/m2/den) spolu s LV (75 mg nebo 90 mg). Tato kombinace se podávala 28 dní a poté následovala sedmidenní pauza. Dalších 407 nemocných bylo randomizováno do druhého léčebného ramene, kde dostávali 5-FU v bolusovém podání (425 mg/m2/den) spolu s LV (20 mg/m2/den) po 5 dní každých 28 dní. Přibližně dvě třetiny pacientů tvořili muži, věkový medián byl 64 let, většina ze zařazených nemocných nedostávala v minulosti žádnou adjuvantní léčbu. Celkový počet odpovědí (overall response rate (ORR) = kompletní odpověď (CR) + částečná odpověď (PR)) byl 11 % v rameni tegafur/uracil + LV oproti 14,5 % v rameni 5-FU + LV. Tato diference není signifikantní a ukazuje na efektivitu podání kombinace tegafur/uracil + LV srovnatelnou s bolusovým podáním 5-FU + LV.

Medián doby do progrese (TTP) byl 3,5 měsíce v rameni tegafur/uracil + LV oproti 3,8 měsíce ve skupině 5-FU + LV. Tento vztah byl signifikantní, nicméně skutečná diference činí pouze 9 dní. V rameni tegafur/uracil + LV bylo zjištěno signifikantně méně vedlejších účinků stupně 3–4 (neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, anémie, mukozitidy a infekce). Oproti rameni s 5-FU se též méně často vyvinula anémie (3 % v. 7 %, p < 0,05). Febrilní neutropenie byla zaznamenána u 13 % nemocných v rameni 5-FU + LV, zatímco ve skupině, které byla podávána kombinace tegafur/uracil + LV, se tato příhoda nevyskytla vůbec (p < 0,001).

Incidence průjmu jakéhokoliv stupně byla signifikantně nižší u nemocných léčených kombinací tegafur/uracil + LV. Výskyt téhož vedlejšího účinku stupně 3–4 byl v obou ramenech stejný, ale jeho trvání bylo časově kratší v rameni s tegafurem. Také stomatitida a mukozitida byly častější a jejich trvání bylo delší v rameni s kombinací 5-FU + LV než ve skupině s kombinací tegafur/uracil + LV (1 % v. 19 %, p < 0,001). Incidence „hand-foot syndromu" (HFS) byla pouze 2 % ve skupině s tegafurem/uracilem oproti 5% výskytu ve skupině s 5-FU (p < 0,05).

Uvedené vedlejší účinky vyvolaly nutnost konkomitantní medikace zejména růstových faktorů, antibiotik, antiemetik, a to signifikantně více při léčbě kombinací 5-FU + LV.

Výsledky uvedené studie ukazují, že účinnost kombinace tegafur/uracil + LV je ekvivalentní účinnosti kombinace 5-FU + LV v bolusovém podání. Naproti tomu profil bezpečnosti je podstatně příznivější u kombinace tegafur/uracil + LV, a to jak v incidenci hematologické, tak v incidenci nehematologické toxicity.

Druhou multicentrickou randomizovanou studii III. fáze zkoumající rozdíly mezi kombinacemi tegafur/uracil + LV a 5-FU + LV v bolusovém podání uspořádal Carmichael a kol. [8], a to v první linii léčby metastatického a pokročilého CRC. Tato studie zahrnuje podstudii, která mapuje kvalitu života zařazených nemocných (QoL). Do studie vstoupilo 380 nemocných, kteří byli randomizováni do dvou ramen. V prvním rameni se podával tegafur/uracil (300 mg/ m2/den) s LV (90 mg/den ) po 28 dní – každých 35 dní, ve druhém pak 5-FU (425 mg /m2/den) a LV (20 mg/m2/den) po 5 dní – každých 35 dní. Většinu nemocných tvořili muži (asi dvě třetiny), věkový medián byl 62 let. Medián trvání léčby byl 17,2 týdnů pro nemocné léčené kombinací tegafur/uracil + LV oproti mediánu trvání léčby 15,1 týdnů ve skupině s terapií 5-FU + LV. Doba do progrese byla u kombinace tegafur/uracil + LV 3,4 měsíce, u kombinace 5-FU + LV 3,3 měsíce. Celkový počet odpovědí byl v rameni s tegafurem/uracilem + LV 10,5 %, v rameni s 5-FU 9,0 %. Podobné byly i výsledky týkající se celkové doby přežití. Z uvedeného faktu vyplývá, že účinnost léčby oběma kombinacemi je obdobná (graf 1, tab. 4).

Výsledky vypovídající o vedlejších účincích léčby jsou obdobné jako ve studii Douillardově. Leukopenie, neutropenie a stomatitidy 3.–4. stupně se vyskytly signifikantně méně v rameni s tegafurem než v rameni s 5-FU (p = 0,05–0,001).

Přehled nežádoucích účinků agregovaných z obou zmíněných studií podává graf 2.

Incidence HFS byla 2 % v rameni 5-FU + LV ve srovnání s ramenem tegafur/uracil + LV, kde nebyl referován ani jediný případ. Současnou medikaci antiemetickou, antibiotickou či podání růstových faktorů si vyžádal stav nemocných v rameni 5-FU + LV podstatně častěji.

Výsledky uvedených randomizovaných studií III. fáze, které zahrnuly takřka 1200 nemocných, jasně ukázaly signifikantně lepší tolerabilitu terapie kombinací tegafur/uracil + LV oproti bolusovému podání 5-FU + LV, přičemž efektivita obou režimů je ekvivalentní. K tomu přistupuje i větší léčebné pohodlí nemocných, které s sebou přináší perorální léčba.

Kombinace tegafur/uracil + LV s oxaliplatinou a irinotekanem

Vzhledem k ekvivalentní účinnosti a lepší snášenlivosti léčby kombinací tegafur/uracil + LV oproti kombinaci 5-FU + LV uspořádala řada výzkumných týmů studie II. fáze kombinující tegafur/uracil + LV s oxaliplatinou či s irinotekanem. Autoři studií vycházeli z poznatků o léčbě kombinacemi FOLFOX a FOLFIRI, které jsou využívány v první linii terapie pokročilého CRC. Jde v podstatě o to, že v uvedených režimech je 5-FU + LV nahrazen kombinací tegafur/uracil + LV. Vznikají tak kombinace UFOX a UFIRI (obr. 3, 4).

Přehled devíti uskutečněných studií II. fáze podává tab. 5.

Z výsledků vyplývá, že prezentované režimy jsou efektivní a dobře tolerované v první linii léčby metastatického CRC. Chybění „hand-foot syndromu" činí tyto kombinace velmi slibnými. Výsledky je však nutné ověřit studiemi III. fáze.

Velmi slibné jsou též studie II. fáze, které kombinují tegafur/uracil + LV s mitomycinem-C [24], s raltitrexedem [50] a zejména s radioterapií [18]. Předoperační konkomitantní radiochemoterapie s kombinací tegafur/uracil + LV aplikovaná u karcinomu rekta vykázala tříleté přežití bez výskytu relapsu v 90 % u těch nemocných, u kterých se dosáhlo uvedenou léčbou podstatného snížení původního stadia (down-staging). Nicméně i tyto studie čekají na ověření svých slibných výsledků dalšími studiemi III. fáze. Studie kombinace tegafur/uracil + LV + cetuximab jsou ve stadiu přípravy.

Preference pacientů

Jak vyplývá z předchozí stati, kombinace tegafur/uracil + LV je stejně účinná jako kombinace 5-FU + LV, ale léčbu provázejí menší vedlejší účinky a perorální podání předpokládá větší pohodlí pro nemocné.

Řada autorů se zabývala názory pacientů a jejich preferencemi [30, 33]. Do studie vstoupili pacienti, kteří v nedávné minulosti prodělali chemoterapii svého maligního onemocnění. Nemocní vyplnili dotazník zaměřený na vedlejší účinky a na způsob léčby. Autoři se dotazovali nemocných, který léčebný způsob snášeli nejhůře a který vedlejší účinek byl nejnepříjemnější. Většina nemocných, 38 %, považovala za nejhorší aspekt léčby nutnost žilního přístupu. Dalších 20 % pacientů považovalo za nejhorší nauzeu a zvracení, 11 % považovalo za nejhorší nutnost čekání v ambulanci či hospitalizaci. V další studii preferovalo 89 % nemocných perorální léčbu, 10 % pacientů dávalo přednost intravenózní terapii.

Tyto názory nemocných byly ověřeny dvěma velmi elegantními studiemi se zkříženou léčbou. Do první studie [5] autoři zařadili 37 nemocných s pokročilým CRC, kteří nebyli dosud léčeni. Srovnávanými režimy byly: tegafur/uracil + LV (tegafur 300 mg/m2/den a LV 90 mg/den po 28 dní, každých 35 dní) a 5-FU + LV v bolusovém podání (5-FU 425 mg/m2/den a LV 20 mg/m2/den po 5 dní každé 4 týdny). Nemocní byli randomizováni do dvou ramen. V prvním rameni pacienti dostali tegafur/uracil + LV a ve druhém 5-FU + LV. Po prvním prodělaném cyklu se léčba zkřížila a ti, kteří dostávali tegafur/uracil + LV, dostali 5-FU + LV a naopak (obr. 5).

Po splněném prvním i druhém (zkříženém) cyklu vyplnili nemocní dotazník. Dvacet šest (84 %) ze 31 vyhodnocených nemocných dávalo přednost perorální léčbě. Při podrobnějším rozboru vyplynulo, že pacienty nejvíce přiměje k preferenci perorální léčby fakt, že preparáty ve formě tablet (kapslí) dostávají domů a léčbu absolvují v domácím prostředí (graf 3).

Do druhé studie vstoupilo 20 dosud neléčených nemocných s pokročilým CRC [42]. Uspořádání studie bylo podobné jako ve studii předchozí. Po absolvování druhého zkříženého cyklu dostali nemocní možnost volby, který léčebný způsob upřednostní. Ukázalo se, že 18 nemocných ze 20 hodnocených (90 %) dalo přednost kombinaci tegafur/uracil + LV, pouze 2 nemocní (10 %) si vybrali intravenózní režim. Jako důvod perorální preference nemocní uváděli minimální výskyt vedlejších účinků (50 %) a možnost užívat léky doma (40 %).

Z obou uvedených studií vyplývá, že pacienti sami dávají přednost perorální léčbě pro menší vedlejší účinky a zejména pro větší léčebné pohodlí, které představuje léčba v domácím prostředí.

Léčebné náklady

Srovnáním nákladů vynaložených na léčbu kombinací tegafur/uracil + LV a na léčbu kombinací 5-FU + LV se zabývala mezinárodní multicentrická studie, která se uskutečnila ve Velké Británii, Rakousku, Itálii a v Belgii [37]. Do studie vstoupilo 243 nemocných, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 k léčbě tegafurem/uracilem + LV oproti bolusovému podání 5-FU + LV. Oba režimy byly ve standardním dávkování. Studie prokázala, že režim s tegafurem je podstatně úspornější.

V počítaných nákladech se bere v úvahu počet a typ návštěv pacientů v nemocničním zařízení a materiálové a personální náklady s léčbou spojené. Zjistilo se, že pacienti léčení kombinací tegafur/uracil + LV navštíví onkologa jedenkrát během jednoho cyklu, zatímco nemocní, kteří dostávali bolus 5-FU + LV, navštívili chemoterapeutický stacionář při každé medikaci. Jak se dalo očekávat, cena vlastních léčiv tegafur/uracil + LV byla podstatně vyšší než cena léčiv při aplikaci 5-FU + LV, ale cena spojená s vlastními návštěvami, s chemoterapií (intravenózní aplikace) s konkomitantní nutnou medikací (např. růstové faktory) či s eventuální hospitalizací byla podstatně vyšší v případě podávání kombinace 5-FU + LV. Zjistilo se, že přímé náklady spojené s aplikací kombinace tegafur/uracil + LV jsou o 35 % nižší než náklady, které vyžaduje léčba kombinací 5-FU + LV. Podle analýzy Douillardovy [14] jsou náklady vynaložené na léčbu kombinací tegafur/uracil + LV nižší až o 40 %.

Další podobná analýza se uskutečnila v Kanadě. V této studii byla analyzována data 154 nemocných, kteří se léčili v kanadských centrech během randomizovaných studií III. fáze [8, 14, 33]. Autoři prokázali, že léčba tegafurem/uracilem + LV vyžaduje o 66 % méně návštěv ordinace všeobecného lékaře, o 17 % méně návštěv lékaře v domácnosti, o 36 % méně návštěv specialistů, o 74 % méně transfuzí a s tím spojených činností a o 33 % méně diagnostických procedur, a to vše ve srovnání s aplikací 5-FU + LV.

Zjistilo se, že pracoviště ušetří u každého pacienta léčeného kombinací tegafur/uracil + LV 4,5 hodiny pracovního času měsíčně ve srovnání s podáním 5-FU + LV.

Závěr

1. ‑V ČR zatím není přípravek UFT obsahující kombinaci tegafur/uracil kategorizován a nikdo z kliniků tedy nemá hlubší zkušenosti s léčbou. Z uvedených skutečností však vyplývá, že přípravek obsahující tegafur/uracil je perspektivní preparát.

2. ‑Tegafur se metabolizuje na 5-FU (jde tedy o „perorální 5-FU").

3. ‑Podání kombinace tegafur/uracil + LV je stejně efektivní jako bolusové podání 5-FU + LV.

4. ‑Léčebné podání kombinace tegafur/uracil + LV vykazuje signifikantně méně závažných vedlejších účinků než intravenózní bolusové podání 5-FU + LV.

5. ‑Během léčby kombinací tegafur/uracil + LV byl pozorován minimální výskyt HFS (1/1000), závažný HFS (stupeň 3–4) je prakticky neznámý.

6. ‑Režim tegafur/uracil + LV je preferován samotnými pacienty.

7. ‑Léčba kombinací tegafur/uracil + LV šetří finanční výdaje (zdravotnický materiál), lidské zdroje.

8. ‑Užívání kombinace tegafur/uracil + LV je velice jednoduché.