Fixní kombinace v léčbě hypertenze

Arteriální hypertenze (AH) je zásadním ovlivnitelným rizikovým faktorem kardiovaskulárních (KV) onemocnění, který ve světovém měřítku zodpovídá přibližně za 30 % všech úmrtí [1, 2]. V průmyslově vyspělých zemích dosahuje prevalence AH v dospělé populaci 20–50 % [2], přičemž v evropských zemích byly zjištěny vyšší prevalence než v populacích severoamerických (graf 1) [3].

Účinná léčba AH vede k výraznému snížení výskytu KV příhod. Příznivé ovlivnění koronární a cerebrovaskulární morbidity a mortality bylo prokázáno u mírných i pokročilých forem AH, u pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí a rovněž u osob starších 65 let [2].

V české populaci byl během období 1985–2007/2008 pozorován signifikantní trend ve snižování krevního tlaku (systolického i diastolického). U žen bylo dokonce zjištěno statisticky významné snížení prevalence AH (ze 42,5 % na 37,2 %; p < 0,001). Ve stejném období se zlepšila kontrola hypertenze z 3,9 % na 24,6 %, což lze považovat za výrazný terapeutický úspěch [4]. Přesto zůstává léčba AH stále nedostatečná – pacienti nejsou včas diagnostikováni nebo adekvátně léčeni. Jelikož je AH chorobou asymptomatickou, která vyžaduje dlouhodobou (často celoživotní) léčbu, hraje klíčovou roli v terapii tohoto onemocnění spolupráce pacientů se zdravotníky a jejich adherence k léčbě.

Základní skupiny antihypertenziv představují inhibitory ACE, antagonisté receptoru AT₁ pro angiotenzin II (sartany), dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů, diuretika a b-blokátory. U těchto skupin léčiv byl prokázán nejen výborný antihypertenzní účinek, ale rovněž významné snížení KV a cerebrovaskulární mortality. Je třeba mít neustále na paměti, že hlavním cílem léčby AH je snížení dlouhodobého KV rizika [2].

Monoterapií dosahujeme cílových hladin krevního tlaku u necelé třetiny pacientů. Většina pacientů tedy vyžaduje léčbu kombinovanou. Podle současně platných doporučení lze léčbu AH zahájit dvojkombinací antihypertenziv [2].

Kombinovaná léčba antihypertenzivy s odlišným (a vzájemně se doplňujícím) mechanismem působení je považována za nejvýhodnější strategii při nedostatečné kontrole AH. Díky aditivnímu antihypertenznímu efektu, který je provázen menším množstvím nežádoucích účinků, tuto strategii upřednostňujeme před podáváním jednoho léčiva ve vysoké dávce. V důkladné metaanalýze 42 studií bylo dokonce prokázáno, že léčba dvojkombinací antihypertenziv základních skupin je přibližně 5krát účinnější než zdvojnásobení dávky jednoho léčiva [5]. Závislost výskytu nežádoucích účinků na dávce byla prokázána u thiazidových diuretik, b-blokátorů a blokátorů kalciových kanálů. Jediným symptomem, jehož výskyt neovlivňuje výše dávky, se zdá být kašel při podávání inhibitorů ACE. Strategie založená na kombinaci antihypertenziv může navíc poskytovat účinnější prevenci KV příhod a orgánových poškození [1, 2].

Tímto přístupem se snažíme snížit počet současně užívaných přípravků a zjednodušit tak lékový režim. O vlivu podávání fixních kombinací na adherenci k léčbě bylo na našich stránkách již pojednáno [6]; non-adherence se snižuje přibližně o čtvrtinu, což může vést k poklesu nákladů na léčbu [7].

Příznivý vliv fixní kombinace na adherenci roste s počtem současně podávaných léčiv [8] a je zřejmý zejména v době záměny monokomponentního přípravku za fixní kombinaci ve srovnání s přidáním druhého přípravku [9, 10]. V některých studiích bylo prokázáno snížení nákladů na léčbu [7, 11].

Mechanismy účinku těchto dvou lékových skupin se vhodně doplňují. Blokátory RAAS kompenzují zvýšení plazmatické aktivity reninu, které je vyvoláno diuretiky. Vylučování solí způsobené diuretiky rovněž přispívá k antihypertenznímu působení blokátorů RAAS. Blokátory RAAS navíc tlumí nežádoucí účinky diuretik – upravují elektrolytovou nerovnováhu (zejména hypokalemii) a kompenzují metabolická rizika (hyperglykemii) [19]. U nás jsou ve fixní kombinaci s diuretiky dostupné jak inhibitory ACE (tab. 3), tak sartany (tab. 4). Diuretickou složkou bývá nejčastěji hydrochlorothiazid [14].

Podávání kombinace perindopril/indapamid populaci diabetiků s vysokým KV rizikem se ukázalo velmi výhodné ve velké randomizované studii ADVANCE, která nyní čítá stovky citací. V této studii byl snížen výskyt primárního cíle (závažných makrovaskulárních a mikrovaskulárních příhod) o 9 % (p = 0,041). KV mortalita byla snížena dokonce o 18 % (p = 0,027) [20, 21].

Kombinační terapie blokátory RAAS s blokátory kalciových kanálů se v poslední době ukazuje jako obzvlášť výhodná. Je to především díky kardioprotektivním a renoprotektivním účinkům, které se ukázaly při srovnání s jinými dvojkombinacemi antihypertenziv. Blokátory RAAS tlumí aktivaci sympatiku a aktivaci RAAS, kterou vyvolávají blokátory kalciových kanálů. Negativní sodíková bilance způsobená blokátory kalciových kanálů přispívá k antihypertenznímu účinku blokátorů RAAS. Blokátory RAAS navíc snižují riziko periferních otoků, což jsou typické nežádoucí účinky blokátorů kalciových kanálů (závislé na dávce) [19]. Na našem trhu jsou prozatím dostupné fixní kombinace blokátorů kalciových kanálů s inhibitory ACE (tab. 5) [14, 15].

Přínosy kombinace inhibitorů ACE s blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu se ukázaly v menších studiích FACET (fosinopril/amlodipin) [23], CAMELOT (enalapril/amlodipin) [24] a ANDI (quinapril/amlodipin) [25]. V obrovské mezinárodní randomizované studii ASCOT-BPLA byla zjištěna vyšší účinnost kombinace perindopril/amlodipin ve srovnání s léčbou kombinací atenolol/bendroflumethazid; relativní riziko rozvoje diabetu bylo sníženo dokonce téměř o třetinu [18]. Další významná randomizovaná studie ACCOMP-LISH prokázala superioritu kombinační léčby benazepril/amlodipin nad kombinací benazepril/hydrochlorothiazid u hypertoniků s vysokým KV rizikem [26, 27]. Byla ukončena předčasně po třech letech, protože kombinace s amlodipinem byla statisticky významně účinnější v prevenci KV příhod [26]. Tato léčba rovněž výrazněji zpomalovala progresi nefropatie [27]. U nás jsou dostupné fixní kombinace inhibitorů ACE s felodipinem a amlodipinem [28–30] (tab. 5).

Nejvíce dat, která ukazují výhody podávání inhibitorů ACE s blokátory kalciových kanálů non-dihydropyridinového typu, máme pro kombinace s verapamilem (tab. 5). Recentní metaanalýza 12 studií prokázala superioritu kombinace trandolapril/verapamil ve srovnání s oběma léčivy v monoterapii. Byl zjištěn nejen vyšší antihypertenzní účinek kombinace, ale také snížení albuminurie. Frekvence nežádoucích účinků byla obdobná jako při monoterapii verapamilem [31].

Uvedená zjištění činí z kombinace inhibitorů ACE s blokátory kalciových kanálů preferovanou alternativu, a to zejména u pacientů s projevy aterosklerózy, u osob s přidruženými metabolickými poruchami (diabetes, prediabetes, metabolický syndrom) nebo s orgánovým poškozením (nefropatie).

Kombinační strategie léčby hypertenze je dnes jednoznačně upřednostňována před monoterapií vysokou dávkou jednoho léčiva. Jako výhodné se ukázaly především kombinace blokátorů RAAS nebo blokátorů kalciových kanálů s diuretiky a blokátorů RAAS s blokátory kalciových kanálů. Druhá uvedená kombinace je obzvlášť prospěšná u pacientů s diabetem či vysokým metabolickým rizikem. Na trhu je dostupná řada fixních kombinací antihypertenziv a jejich terapeutická paleta se v poslední době dynamicky rozšiřuje. Lékařům se tak široce otevírá další přístup ke zjednodušení léčebného režimu snížením počtu užívaných přípravků. Je pravděpodobné, že s rozšířením preskripce fixních kombinací s antihypertenzivy se zvýší adherence nemocných k léčbě, a tedy rovněž kontrola hypertenze. Lepší výsledky v dosažení cílových hodnot krevního tlaku se projeví snížením kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod.

Práce byla podpořena výzkumným projektem Univerzity Karlovy SVV-2010-261-004.