Fixní kombinace v léčbě hypertenze

Fixní kombinace antihypertenziv představují vítanou pomoc v léčbě arteriální hypertenze. Kontrola hypertenze je stále neuspokojivá a jednou z nejčastějších příčin této situace je nízká adherence nemocných k léčbě. Tuto nedostatečnou compliance můžeme posílit snížením počtu užívaných tablet. Kromě zlepšení compliance nemocných je dalším pozitivem fixních kombinací snížení nákladů na péči a zejména příznivé ovlivnění finálního kardiovaskulárního rizika. Mezi nevýhody fixních kombinací patří menší možnost variability dávek léčivých přípravků a menší schopnost reagovat na aktuální změny zdravotního stavu. V České republice jsou k dispozici především dvojkombinace vycházející z tzv. univerzálních antihypertenziv – inhibitorů systému renin-angiotenzin, blokátorů kalciových kanálů a diuretik. V dohledné době lze očekávat trojkombinaci inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu s blokátorem kalciového kanálu a diuretikem. Fixní kombinace jsou prostředkem ke zlepšení adherence k léčbě a měly by být preferovány zejména u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem.

Úvod

Přes rozsáhlou nabídku antihypertenziv a možnosti nefarmakologické léčby je kontrola hypertenze nejen v České republice [1], ale i v Evropě neuspokojivá a dosahuje zhruba 30 %. Příčinou selhání farmakologické léčby je nejčastěji dlouhodobě nízká adherence nemocných k léčbě [2, 3], která bývá horší u mladších jedinců [3] a v primární prevenci. Dalšími příčinami nedosažení cílových hodnot krevního tlaku (TK) je používání špatných nebo nevhodných kombinací léčivých přípravků, podávání příliš nízkých dávek antihypertenziv, nedodržování režimových opatření a nadužívání dalších léčiv, jež TK zvyšují, a to především nesteroidních antirevmatik. Platí, že kontrola hypertenze je obtížnější u vysoce rizikových nemocných [4], u nichž se snažíme nejen snížit TK, ale ovlivnit rovněž další rizikové faktory, jako je např. dyslipidemie a diabetes mellitus.

Většina nemocných potřebuje k dosažení cílových hodnot TK kombinovanou léčbu. Bylo prokázáno, že přidání jiné účinné látky k danému antihypertenzivu je až 5krát účinnější než zdvojnásobení dávky jednoho léčiva [5]. Mezi takzvaná univerzální antihypertenziva patří inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátory receptorů pro angiotenzin II (AT1), blokátory kalciových kanálů (BKK) a diuretika. V naprosté většině případů bychom léčbu nemocného s nekomplikovanou hypertenzí měli zahájit některým (některými) z těchto antihypertenziv. U většiny hypertoniků stačí maximálně trojkombinace léků k dosažení cílových hodnot TK [6].

Nemělo by se také zapomínat, že pokud stav nemocného vyžaduje použití tří a více antihypertenziv, jedno z nich musí být diuretikum. Pokud se nedaří dosáhnout cílových hodnot TK při použití čtyř a více antihypertenziv, měli bychom zvážit jednak možnost sekundární hypertenze, eventuálně možnost non-compliance s léčbou nebo další příčiny selhání léčby. Takový nemocný by měl být vyšetřen nejlépe ve specializovaném centru pro léčbu hypertenze (Centres of Excellence, jejichž seznam je uveden na stránkách České společnosti pro hypertenzi, www.hypertension.cz).

Fixní lékové kombinace antihypertenziv

Hlavním účelem kombinační léčby hypertenze je obecně očekávané zesílení účinku (adice nebo synergie) a/nebo eliminace, případně alespoň snížení rizika výskytu nežádoucích účinků (NÚ), respektive zlepšení snášenlivosti podávané léčby. Jak je uvedeno dále, vhodně zvolená fixní kombinace dvou různých látek představuje z pohledu nemocného menší zátěž, vzniká tedy předpoklad, že nemocný bude ochotněji předepsanou léčbu správně užívat.
Přehled vhodných kombinací antihypertenziv ukazuje obr. 1. Naprostá většina fixních kombinací dostupných na českém trhu je založena na kombinaci následujících tříd antihypertenziv: ACEI nebo blokátor AT1 buď s diuretikem nebo s BKK [7].

Tyto lékové kombinace mají nejvyšší potenciál vzájemně zvyšovat antihypertenzní účinek, zatímco spektrum jejich nežádoucích účinků (NÚ) je rozdílné, nebo dokonce může dojít k jakési anulaci NÚ. Jako příklad uveďme riziko zvýšení kalemie při použití látek blokujících renin-angiotenzinový systém (ACEI či blokátory AT1), které lze snížit nebo zcela eliminovat současným použitím kalium nešetřícího diuretika. Tyto lékové kombinace tedy vedou k vyššímu poklesu TK, aniž by docházelo k vyššímu výskytu NÚ. Kromě těchto léčiv jsou k dispozici také fixní kombinace diuretik thiazidových (thiazidům podobných) s diuretiky šetřícími draslík. Další možností je kombinace betablokátoru s diuretikem nebo s BKK. V léčbě hypertoniků s dyslipidemií lze také využít fixní kombinaci antihypertenziva se statinem (na trhu je dostupná kombinace amlodipin + atorvastatin).

1. účinné látky v kombinaci by měly mít rozdílný mechanismus účinku;
2. jejich farmakokinetické vlastnosti by neměly být příliš odlišné;
3. účinné látky v kombinaci by si neměly vzájemně zvyšovat toxický účinek.

Výhody fixních kombinací

Fixní kombinace umožňují snížit počet užívaných tablet, což vede ke zjednodušení dávkovacího schématu a až o čtvrtinu zvyšuje adherenci k léčbě [9]. Snížení počtu užívaných tablet nemocní většinou přijímají s velkým vděkem. Z metaanalýzy 42 klinických studií zahrnujících bezmála 11 tisíc hypertoniků [5] vyplývá, že kombinace dvou různých antihypertenzních látek je účinnější ve snižování hodnot systolického krevního tlaku (STK) než pouhé zdvojnásobení dávky jednoho antihypertenziva. Je přitom velký rozdíl, zdali nemocný užívá obě antihypertenziva ve fixní kombinaci, anebo v podobě dvou tablet. Autoři uvedené práce poukazují především na lepší adherenci nemocného k léčbě při užívání fixních kombinací, na redukci nákladů na léky a nižší užité dávky zastoupených látek.

Podobné výsledky přinesla nedávno publikovaná metaanalýza u 17 999 hypertoniků [10]. Užívání fixních kombinací antihypertenziv bylo spojeno s lepší compliance pacientů s léčbou (o 21 %; p = 0,02). U nemocných léčených fixní kombinací byl ve srovnání s nemocnými léčenými monokomponentními léčivy zaznamenán trend k výraznějšímu poklesu TK, a sice o 4,1/3,1 mm Hg (p ≥ 0,13), a k nižšímu výskytu NÚ (hazard ratio – HR 0,80; 95% konfidenční interval – CI: 0,58–1,11; p = 0,19) [10]. Pro rychlejší dosažení cílových hodnot TK při zahájení antihypertenzní léčby u nemocných s těžším stupněm hypertenze nebo u rizikových nemocných pomůže výhodné využití kombinace dvou různých látek [7].

Při léčbě fixní kombinací jistě nelze opomenout ani významné celkové finanční úspory, dnes stále aktuálnější, ve srovnání s podáváním obou léčiv samostatně [11]. Zřejmě nejvýznamnější je však příznivý účinek fixních kombinací na ovlivnění finálního kardiovaskulárního rizika, o čemž jasně svědčí závěry lombardské populační studie [12]. V této práci u 209 000 nově léčených hypertoniků ve věku 40−79 let, sledovaných po dobu sedmi let, došlo ke snížení celkového kardiovaskulárního rizika (poměr šancí – OR 0,89; 95% CI: 0,84–0,95), a to jak ve smyslu koronárních (OR 0,92; 95% CI: 0,88–1,00), tak i cerebrovaskulárních příhod (OR 0,88; 95% CI: 0,80–0,96) [12]. Nicméně stále nemáme k dispozici data týkající se fixních trojkombinací antihypertenziv s ohledem na lepší kontrolu hypertenze, snížení výskytu nežádoucích účinků, nákladů na léčbu, zejména však dokládající snížení výskytu kardiovaskulárních onemocnění [13].

Nevýhody fixních kombinací

Fixní lékové kombinace obvykle nedovolují tak dobře titrovat dávku jednotlivých složek, jako je tomu u samostatných léčiv; proto také někteří lékaři upřednostňují podávání monokomponentních přípravků a teprve poté (v některých případech) přecházejí k fixním kombinacím. Obtížnější titrace při použití fixních kombinací může být problémem také v případech zhoršení zdravotního stavu, např. pokud dojde k symptomatickému srdečnímu selhání, kdy často musíme dávky léčiv měnit. Pro zvýšení flexibility dávkování se proto vyvíjejí lékové formy obsahující jednotlivé účinné látky na opačných stranách tablety, mezi nimiž je zóna bez účinné látky, což by mělo umožňovat tyto přípravky dělit.
Trvání účinku jednotlivých komponent nemusí být shodné, což u přípravku podávaného většinou jedenkrát denně může vést k problémům; v případě arteriální hypertenze obvykle k neudržení hodnot TK po celých 24 hodin. Podávání léků s krátkým biologickým poločasem jedenkrát denně je jednou z příčin tzv. efektu maskované hypertenze. Jedná se o stav, kdy při klinické návštěvě naměříme normální hodnoty TK, avšak během 24hodinové monitorace nebo při domácím měření TK jsou tyto hodnoty zvýšené [4]. Dle našeho názoru lze výjimku zřejmě tolerovat u diuretik, jejichž močopudný efekt během noci může být obtěžující.

Pokud při užívání fixní lékové kombinace dojde k výskytu NÚ, je obvykle nutno podávání daného přípravku ukončit. V některých případech však nemusí být zřejmé, která účinná látka NÚ vyvolala, a nemocný tak přichází o možnost volby hned dvou, jinak terapeuticky účinných, léčiv.

Fixní kombinace dostupné v České republice

Přehled dostupných fixních kombinací antihypertenziv uvádí tab. 1. V dohledné době by měla být na českém trhu k dispozici trojkombinace ACEI + BKK + diuretikum. V USA jsou registrovány přípravky obsahující blokátor AT1 (olmesartan nebo valsartan) s amlodipinem a hydrochlorothiazidem [13]. Již řadu let je diskutovaným tématem také tzv. polypill, přípravek obsahující blokátor renin-angiotenzinového systému, betablokátor, kyselinu acetylsalicylovou a statin, který je určen pro nemocné s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem [14]. Hlavní využití těchto vícečetných kombinací lze přirozeně očekávat u polymorbidních osob, které vyžadují komplexní terapeutický přístup. Poukazováno je obvykle na lepší adherenci ve srovnání s užíváním jednotlivých látek samostatně. Důsledkem lepší adherence je lepší kontrola systolického krevního tlaku i pokles hladiny LDL cholesterolu [15]. Podle recentní metaanalýzy [16] může být ovšem užívání takovýchto přípravků provázeno četnějším výskytem nežádoucích účinků (OR 1,73, p = 0,0001). Fixní kombinace inhibitoru RAS + statin + antiagregans plus betablokátor tak sice disponují výbornými teoretickými předpoklady pro uplatnění v léčbě kardiaků, ovšem i přes tato pozitiva, představovaná především vysokou adherencí k léčbě, prozatím nenašly, především kvůli horší snášenlivosti, širší klinické uplatnění.

Závěr

Většina nemocných potřebuje k dosažení cílových hodnot TK kombinaci dvou a více antihypertenziv. Fixní kombinace umožňují snížit počet užívaných tablet a tak přispívají ke zlepšení dlouhodobé adherence k léčbě. V současné době je na trhu řada fixních dvojkombinací antihypertenziv, převážně využívajících tzv. univerzální antihypertenziva, přičemž v dohledné budoucnosti se můžeme těšit na fixní trojkombinaci antihypertenziv. V souladu s recentními  doporučenými postupy [4, 7] lze při podávání fixních kombinací očekávat rychlejší dosažení cílových hodnot TK, a je proto možné tyto kombinované přípravky podávat také v první linii léčby u osob s vysokou hodnotou TK a současně ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Důvodem k volbě takových přípravků je mimo jiné také očekávaná lepší spolupráce nemocných, tedy vyšší míra adherence, která je přirozeným předpokladem pro optimální kompenzaci hypertenze.