Fotoprotekce u imunosuprimovaných pacientů

Chronicky imunosuprimovaní nemocní jsou ohroženi vznikem kožních nádorů, zejména nemelanomového typu. Příjemci solidních orgánů vykazují až stonásobně zvýšenou prevalenci kožní malignity. Vysoké riziko představuje podávání inhibitorů kalcineurinu a azathioprinu, inhibitory mTOR naopak riziko nádorů kůže po transplantaci snižují. Pravidelné kontroly dermatologem (nejméně jedenkrát za rok) umožňují včasnou detekci kožního nádoru a účinný léčebný zásah. Fotoprotekce (s minimalizací expozice UV záření, ochranou oděvem a fotoprotektivními přípravky) patří k základním preventivním opatřením u příjemců orgánů.

Úvod

Imunosupresivní stav vždy představuje rizikovou situaci pro daného nemocného, který je mimo jiné ohrožen zejména infekcemi a nádorovým bujením. Na kůži se mohou uplatnit jasně patogenní původci, jako jsou bakterie a viry, ale i houbové a parazitární infekce, jež charakterizuje zpravidla těžší průběh a rozsáhlejší postižení, ale také oportunní infekty, které se u zdravých osob nevyskytují.

Z kožních malignit výrazně převažují nemelanomové kožní nádory (non-melanoma skin cancer, NMSC), může vzniknout i melanom. Z nádorů označených jako NMSC jsou více zastoupeny aktinické keratózy (AK) a spinaliom (dlaždicobuněčný karcinom kůže, squamous cell carcinoma, SCC), v populaci se nejčastěji vyskytuje bazaliom (basal cell carcinoma, BCC) [1]. Z dalších nádorů se objevují např. Kaposiho sarkom (spojován s herpetickým virem 8) a karcinom z Merkelových buněk (Merkel cell carcinoma, MCC), spojovaný s MCC polyomavirem. Právě s imunosupresí zřejmě souvisí aktivace těchto virů a jejich onkogenní účinek při vzniku některých (nejen kožních) nádorů. Například virus Epsteina-Barrové (EBV) hraje významnou roli při vzniku lymfomů, diskutuje se o působení HPV (human papilloma virus) u některých SCC [2, 3].

Také způsob, hloubka a trvání imunosuprese mají neopomenutelný význam. Mimo těžká, vyčerpávající onemocnění dochází k imunosupresi zejména při onkohematologických stavech, infektech HIV a u pacientů po transplantacích solidních orgánů (organ transplant recipient, OTR).

Transplantace a onkogenní progrese

Problematika nebezpečí vzniku kožních nádorů při imunosupresi po transplantaci byla řadu let hrubě zanedbávána. Až podrobnější dlouhodobá vyhodnocení souborů OTR přinesla alarmující data: v USA a západní Evropě onemocní NMSC do dvou let po transplantaci 5 % OTR, do deseti let 10–27 %, do dvaceti let 40–60 % OTR, v Austrálii dokonce 70–82 % OTR [4, 5]. S dobou trvání imunosuprese narůstá prevalence, ale také multiplicita kožních nádorů. Vyšší výskyt invazivních typů nádoru a také vyšší tendence k metastazování nakonec vedly k úmrtí některých OTR po jinak velmi komplikované operaci s úspěšným pooperačním průběhem. Incidence nádorů u OTR jeví závislost na typu zákroku: nejvyšší je po transplantaci srdce a plic (až 100krát vyšší než u běžné populace), nižší po přenosu jater a ledvin (30–50krát vyšší než u běžné populace), kde jsou také největší počty příjemců a získaných zkušeností. To souvisí zřejmě s hloubkou imunosuprese a volbou imunosupresivního léku [4].

Nicméně míra imunosuprese není jediným faktorem rizika vzniku nádorů u OTR, i když vytváří velmi příznivé prostředí pro onkogenní progresi. K iniciačním faktorům bezpochyby patří vedle již zmíněných virů ultrafialové záření, které poškozuje DNA buď přímo (UVB 290–320 nm), nebo nepřímo (zejména UVA 320–400 nm) tvorbou reaktivních typů kyslíku (singletní, tripletní). Některé léky vykazují mimo imunosupresivní efekt navíc i fotosenzibilizující účinek.

Vybrané léky s imunosupresivním účinkem

K nejvíce rizikové skupině léků pro vznik kožní rakoviny řadíme inhibitory kalcineurinu – cyklosporin A a takrolimus. Cyklosporin A se nitrobuněčně (má selektivní účinek na T lymfocyty) váže na cyklofilin a tento komplex inhibuje kalcineurin (kalciová fosfatáza). Následné tlumení transkripce brání tvorbě zánětlivých cytokinů (např. IL-2). Z dalších účinků je třeba uvést inhibici antionkogenu p53 a ovlivnění permeability mitochondrií, což narušuje pohotovost k apoptóze [6]. Takrolimus také inhibuje kalcineurin. V cytoplazmě vytváří takrolimus komplex s vazebným proteinem označovaným FKBP12 (FK binding protein 12), přičemž mitochondriální permeabilitu neovlivňuje [7].

Azathioprin (AZA), dříve hojně používaný v potransplantační léčbě, má navíc fotosenzibilizující účinek v oblasti dlouhovlnného ultrafialového záření (UVA) [8]. Metabolizuje se přes 6-tioguanin na guanin-6-sulfonát (při tvorbě reaktivního kyslíku), který je silně mutagenní. Při podávání AZA je zaznamenáván výrazně vyšší výskyt nádorů v aktinické lokalizaci.

Mykofenolát mofetil (MMF) v řadě případů nahradil AZA. Inhibuje syntézu purinových bází, přitom potlačuje proliferaci lymfocytů a produkci protilátek. Jeho potence vyvolávat SCC je snad o něco nižší než u AZA [8].

Inhibitory mTOR (sirolimus, everolimus) naopak incidenci kožních nádorů, respektive SCC, snižují [9]. Sirolimus (rapamycin) je makrolidové antibiotikum, které se váže podobně jako takrolimus na FKBP12 a tím brzdí dělení lymfocytů a produkci protilátek. Na druhé straně však antiproliferativním účinkem a blokací angiogenního faktoru VEGF (vascular endothelial growth factor, vaskulární endoteliální růstový faktor) snižuje riziko vzniku kožních nádorů [10].

Vorikonazol je širokospektré velmi účinné azolové antimykotikum. Používá se k léčbě (i k profylaxi) mykóz ohrožujících zejména onkologické nemocné v imunosupresi. Působí výraznou fotosenzibilizaci, až s možností vzniku AK a SCC [12].

Prevence

Dermatologická rizika nemocných v imunosupresi jsou všeobecně známa a neměla by být podceňována. Dispenzarizace OTR dermatologem se stala nutností a měla by fungovat ve všech transplantačních centrech. Pravidelné kontroly s důslednou dermatologickou a chirurgickou léčbou kožních novotvarů dokáží ve většině případů zabránit pozdější nezvladatelné progresi nádorového procesu.

Intervaly mezi dermatologickými vyšetřeními by měly být takové, aby se v nich neobjevilo více než 5 % všech prvních nádorů [4] – tento požadavek považuji za prahový. V současných guidelines [4, 13] se doporučuje jako minimum vyšetření kůže alespoň jedenkrát ročně pro všechny OTR. Zkušenosti z Velké Británie [14] však svědčí pro to, že v nižších rizikových skupinách mohou být intervaly mezi kontrolami zpočátku mnohem řidší, tzn. každých 2–5 let. Při každé návštěvě však musí být opět zhodnoceno riziko a navržen příští interval. Po výskytu první kožní malignity by měl být dostačující interval čtyři měsíce s tím, že riziko vzniku dalšího nádoru nepřevýší 15 % mezi návštěvami a nádor je zpravidla v časném stadiu. Pokud se do roka další nádor neobjeví, lze opět prodloužit interval na jeden rok. Při výskytu druhého a dalšího nádoru jsou vhodné tříměsíční intervaly kontrol. Po roce bez kožní rakoviny lze interval mezi kontrolami opět prodloužit na jeden rok.

Chirurgické odstranění a histologická verifikace všech podezřelých útvarů je u OTR nutná. Zvýšená pozornost musí být věnována také AK, které se zvýšeně vyskytují na ozářených místech. Často mají agresivnější charakter, u OTR je vhodné každou AK považovat za SCC in situ. K dermatologickým postupům patří zejména kryalizace, stále více se prosazuje fotodynamická léčba, která umožňuje léčebný zásah na větší ploše zasahující řadu kožních útvarů v různém stupni pokročilosti směrem k malignímu zvratu (fieldcancerization). Imunomodulační lokální zásah ještě umožňuje imiquimod, očekává se registrace ingenol mebutátu a protizánětlivé kombinace diklofenaku s hyaluronátem. Vyplatí se také důsledná sanace vícečetných bradavic (úloha βHPV u některých SCC byla výše zmíněna).

Fotoprotekce

K nejjednodušším preventivním opatřením patří uplatnění všech zásad fotoprotekce: vyhýbat se přirozenému i umělému UV záření, využívat stínu a krytí oděvem, na nekryté části používat silný fotoprotektivní přípravek.
Účinnost ochrany oděvem je značně závislá na barvě. Barevné a nejlépe černé oděvy více chrání, pohlcují však více světla a tím se nepříjemně zahřívají. Tenké, bílé nebo vlhké tkaniny chrání méně. Syntetické materiály (nylon, dacron atd.) jsou méně transparentní pro UV záření než bavlněná vlákna. U pružných látek je pro fotoprotekci důležité jejich smrštění či natažení. Některé oděvy určené pro letní sezonu mají od výrobce deklarovaný tzv. UPF (UV protecting factor), který udává propustnost pro UV záření; UPF vyšší než 50 znamená vynikající ochranu. Vhodná je samozřejmě i ochrana očí slunečními brýlemi s testovaným UV filtrem.

Doporučovaným a užívaným způsobem ochrany nekrytých částí (hlavně obličeje) je nanášení fotoprotektivních přípravků přímo na kůži. Tyto přípravky jsou dodávány v podobě roztoků (čirých nebo bělavých lotionů), gelů, krémů, mastí, popřípadě rtěnek. Dříve byly zaměřeny pouze na UVB oblast, v dnešní době musí chránit i proti UVA spektru. Fotoprotektivní přípravek musí mimoto splňovat i řadu estetických požadavků – být nebarevný a kůži ani oděv nešpinit, být chemicky stálý, nezapáchat, nedráždit. Účinnost ochranného prostředku je charakterizována ochranným faktorem (Sun Protection Factor, SPF), který je poměrem minimální erytémové dávky na kůži ošetřené 2 mg/cm2 fotoprotektivním přípravkem k minimální erytémové dávce kůže bez fotoprotektivního přípravku téhož jedince. Dle přijaté normy může být nejnižší SPF 6 a nejvyšší 50+ (takto označené produkty však musejí mít ve skutečnosti SPF alespoň 60). Vlastnosti fotoprotektivních přípravků upravuje v zemích EU norma COLIPA, respektive její doporučení č. 21 z roku 2007 [15]. Trendem je obohacování fotoprotektivních přípravků některými antioxidanty (kyselina askorbová, alfa-tokoferol apod.) či specifickými enzymy (lyáza neboli endonukleáza štěpící DNA), které mají posílit autoreparativní schopnost buněk při odstraňování zářením poškozené DNA.

Fotoprotektivní přípravky

Podle mechanismu působení své aktivní složky se fotoprotektivní přípravky většinou rozdělují na chemické filtry (absorbéry) organické a anorganické, fyzikální filtry (blokátory), popřípadě přírodní oleje (ochrannou látku lze těžko chemicky přesně definovat). Dnes převažují přípravky smíšené [16].

Organické absorbéry jsou látky, které UV záření z převážné míry absorbují. Dříve se rozdělovaly na UVB filtry (deriváty PABA – kyseliny paraaminobenzoové, salicyláty), které byly vždy pravidelnou součástí fotoprotektivního přípravku, a na UVA filtry, které byly inkorporovány do ochranného prostředku spíše fakultativně. Proti UVA, jež podle novějších výzkumů může zejména při chronické expozici také působit významné poškození, se používaly benzofenony (oxybenzon, dioxybenzon, sulisobenzon) a dibenzoylmethany. Moderní fotoprotektivní přípravky chrání ve spektru UVB i UVA a disponují stále vyšší účinností. K současným nejúčinnějším chemickým filtrům řadíme Tinosorb S, Tinosorb M či Mexoryl SX, které vykazují i některé vlastnosti fyzikálních filtrů. Určitým potenciálním rizikem může být schopnost některých chemických fotoprotektivních přípravků vyvolávat fotoalergickou kontaktní reakci (cinnamáty, benzofenony). Samozřejmostí by měly být přípravky s důkladným dermatologickým testováním a bezpečným profilem.

Anorganické blokátory jsou látky, jež rozptylují a odrážejí neselektivně UV i viditelné záření. Jejich účinnost je do jisté míry určena velikostí a dokonalým rozptýlením jejich částic. Užívá se oxid titaničitý (TiO2 s částicemi o velikosti 0,3 µm) a oxid zinečnatý (ZnO, částice 1–3 µm). Tyto minerální látky nealergizují, avšak při vyšší koncentraci jsou kosmeticky nepřijatelné – mají nápadnou bělavou barvu. To je v současné době odstraňováno jejich mikronizací. Tím se posouvá také jejich fotoprotekce do kratších vlnových délek. Přílišná mikronizace však má svůj limit (částice menší než 13 nm pronikají kůží), navíc každý výrobek s obsahem nanočástic (menší než 100 nm) musí být od listopadu 2013 speciálně označen.

Přírodní oleje mají nízkou ochrannou funkci, spíše se uplatňují jako příjemná emoliencia a antioxidancia tlumící důsledky expozice slunečnímu záření. Používají se extrakty z aloe, jojoba olej a vitamin E (alfa-tokoferol).
Úvodní aplikace fotoprotektivního přípravku by měla být pečlivá [17] a provedená dvakrát – při druhé aplikaci se zatřou zapomenutá místa a nanesená vrstva bude dostatečná. Nutno také upozornit, že nanesením tlusté vrstvy fotoprotektivního přípravku s nízkým SPF se ochranný faktor nezvýší, pouze se déle udrží. U chemických prostředků by měla být aplikace provedena alespoň 20 minut před pobytem na slunci, aby se účinné látky dobře navázaly na rohovou vrstvu.

Systémová ochrana

Systémová ochrana zatím nenabyla příliš na významu, a to zejména pro svou nízkou účinnost. Většího rozšíření doznal jen betakaroten. Mírný ochranný účinek může mít u fotosenzitivních jedinců v oblasti viditelného záření. Betakaroten také účinkuje v kůži jako membránový stabilizátor a vychytávač reaktivních forem kyslíku, které jsou vytvářeny působením UV záření [18].

Některé další látky využívají různých principů působení. Chemoprofylakticky působí retinoidy, jejichž systémové podávání v nižších dávkách (0,3 mg/kg/den) brzdí iniciaci spinaliomů a redukuje aktinické keratózy. Difluoromethylornitin (DMFO) brzdí biosyntézu polyaminů, snižuje výskyt bazaliomů, ale ve vyšší dávce vede i ke ztrátě vlasů. Nesteroidní antiflogistika (acylpyrin, indometacin) redukují zánětlivé děje, zejména snižují hladinu prostaglandinu E2, který přispívá k imunosupresi. Četné doplňky stravy obsahující polyfenoly působí jako antioxidanty [18, 19].

Určitou naději na účinnou systémovou fotoprotekci vzbuzuje použití afamelanotidu, syntetického analoga α-MSH, podávaného ve formě subkutánních injekcí. Zvyšuje produkci melaninu, efekt přetrvává zhruba 60 dní, má však řadu nežádoucích účinků (bolesti hlavy, nauzea, závratě atd.). Zatím se přípravek nachází ve stadiu klinického zkoušení [20].

Závěr

Dnes je již zcela jasné, že komplexní péče o pacienty po transplantacích je založena na mezioborové spolupráci. Vzhledem k nádorovým komplikacím na kůži u těchto osob jsou nutná i pravidelná dermatologická vyšetření, která si kladou za cíl snížit prevalenci kožních nádorů v době po transplantaci.