Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza

Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza patří k nejčastějším typům sekundárních osteoporóz. Kostní metabolismus je ohrožen zvýšenou produkcí glukokortikoidů (GK) v organismu (m. Cushing) a při léčbě GK prakticky v jakýchkoli dávkách a rovněž při podávání inhalačním či transdermálním. Úbytek kostní hmoty u pacientů léčených GK je zpočátku rychlejší, proto je kladen důraz na vyšetření skeletu již před zahájením podávání GK a na monitorování stavu v prvních měsících léčby. Riziko fraktur stoupá s podávanou dávkou a je vyšší, než by odpovídalo poklesu denzity kostního minerálu. Pravděpodobně nejvýznamnějším patogenetickým faktorem je útlum kostní formace v důsledku zvýšené apoptózy osteoblastů. Dále se uplatňuje zvýšení kostní resorpce, změny v metabolismu vápníku a sekundární efekty. Specifická terapie má být zahájena již při hodnotách T-skóre -1,5 a nižších. Lékem volby jsou bisfosfonáty, při hodnotách T-skóre v pásmu osteopenie často vystačíme s polovičními dávkami. Nedílnou součástí léčby by měla být úprava životosprávy, suplementace kalcia a vitaminu D (s výhodou v aktivních formách).

Úvod

Osteoporóza patří k nejčastějším „civilizačním chorobám" a podle srovnávacích studií postihuje asi 7–8 % populace vyspělých zemí. V centru pozornosti  laické, ale i odborné veřejnosti je obvykle především postmenopauzální osteoporóza (někdy též nazývaná primární osteoporóza nebo osteoporóza I. typu); skutečností však je, že relativně vysoké procento nemocných trpí osteoporózou sekundární. Kvalifikované epidemiologické studie nejsou v tomto smyslu v ČR dostupné, lze však předpokládat, že z celkového počtu nemocných osteoporózou jich několik desítek procent trpí osteoporózou sekundární. Mezi těmito sekundárními onemocněními hrají významnou roli osteoporózy vyvolané nadbytkem glukokortikoidů. Ten lze rozdělit na dva základní typy: nadbytek glukokortikoidů způsobený jejich zvýšenou produkcí v organismu (např. m. Cushing) nebo podávání glukokortikoidů externě, s následnou iatrogenně vyvolanou osteoporózou.

Glukokortikoidy (GK) patří ke skupinám nejčastěji předepisovaných léčiv, především pro svůj protizánětlivý a imunosupresivní efekt. Terapeutický záběr je mimořádně široký, nezanedbatelné jsou však též vedlejší účinky, především u dlouhodobě podávané terapie (centrální obezita, změny fyziognomie obličeje, atrofie kůže, strie, akné, hirzutismus, katarakta, glaukom, vředová choroba gastroduodena, deprese, poruchy spánku, pokles imunity, porucha metabolismu glukózy, lipidů i aminokyselin, arteriální hypertenze a mnohé další [1]. Osteoporóza, která je rovněž vedlejším nežádoucím důsledkem podávání glukokortikoidů, patří mezi nejzávažnější komplikace léčby.

Glukokortikoidy vyvolaná osteoporóza postihuje vysoké procento pacientů léčených glukokortikoidy, ne však všechny. Důvody této skutečnosti nejsou zcela objasněné, významnou roli hraje jistě i primární onemocnění, pro které jsou GK podávány, značná část podílu individuální reakce může být podložená genetickými rozdíly. K obecným údajům patří, že pokles hustoty kostního minerálu (bone mineral density – BMD) je obvykle rychlý a projeví se již po několika měsících léčby; v pozdějším období se zpomalí. Riziko fraktur při léčbě GK je však výrazně vyšší, než by odpovídalo poklesu BMD, a objevuje se dříve než pokles BMD. Lze tedy důvodně předpokládat, že GK mění i kvalitu kostní tkáně a její mikroarchitekturu. Riziko fraktur stoupá s podávanou dávkou GK (při dlouhodobé léčbě dávkou ekvivalentní 5 mg prednisonu denně je asi pětinásobně vyšší než u zdravé populace), v současné době se však udává, že v podstatě jakákoli, tedy i velmi nízká dávka GK, riziko fraktur zvyšuje. Ani cesta podání nerozhoduje – riziko vzniku osteoporózy stoupá nejen při perorální a parenterální léčbě, ale i po inhalačním či transdermálním podávání GK.

Patogeneze glukokortikoidy indukované osteoporózy

V patogenezi glukokortikoidy indukované osteoporózy (GIOP) se uplatňuje několik faktorů, z nichž nejzávažnější je snížení osteoformace, zvýšení kostní resorpce, změny v metabolismu vápníku a sekundární efekty (obr. 1).

Útlum kostní formace je pravděpodobně prvním a jedním z nejzávažnějších efektů podávání glukokortikoidů. Glukokortikoidy zvyšují apoptózu osteoblastů. Osteoblasty nesou jaderný receptor pro glukokortikoidy typu a (aktivní forma). Farmakologické dávky glukokortikoidů snižují velikost kolonií stromálních kmenových buněk, ze kterých vznikají osteoblasty, snižují syntézu kolagenu typu I dozrálými osteoblasty a snižují i autokrinní produkci IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1) a jeho vazebných proteinů 3, 4 a 5 [2]. Glukokortikoidy snižují adhezi osteoblastů k extracelulární matrix a snižují vaskularizaci kosti. Klesá i produkce osteokalcinu a aktivita alkalické fosfatázy [3].

Podstata buněčného efektu GK tkví v zásahu do systému RANK-RANKL-OPG, v zásahu do nitrobuněčných signalizací, v ovlivnění růstových faktorů a v ovlivnění buněčné diferenciace.

RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor kB Ligand) je produkován osteoblasty a stromálními kmenovými buňkami, ale i aktivovanými T lymfocyty či synoviálními fibroblasty. Parakrinním efektem se váže na RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor kB) na povrchu preosteoklastů a osteoklastů, aktivuje jej a indukuje maturaci i aktivaci osteoklastů. Uvnitř osteoklastické buňky je signál přenášen několika transkripčními faktory, především NFATc1 (Nuclear Factor of Activated T Cells c1) s následnou genovou transkripcí a diferenciací osteoklastů [4]. Glukokortikoidy zvyšují produkci RANKL a snižují produkci osteoprotegerinu (OPG), který jej blokuje, což vede ke zvýšení tvorby, dozrávání a aktivace osteoklastů s následným zvýšením kostní resorpce. Glukokortikoidy však účinkují na osteoklasty i přímo: in vitro zeslabují proapoptotický efekt bisfosfonátů na osteoklasty, a prodlužují tak jejich životnost. Tento efekt je zprostředkován receptory pro glukokortikoidy a může být podáním jejich antagonistů zablokován. Zdá se dokonce, že přímý efekt glukokortikoidů na osteoklasty je v patogenezi GIOP významnější než cesta zprostředkovaná systémem RANKL-RANK-OPG [5].

Zásah do nitrobuněčných signalizací je reprezentován na mnoha úrovních, jednou z nejvýznamnějších je nepochybně zásah do signalizace cestou Wnt. Název rodiny sekrečních glykoproteinů Wnt vznikl spojením názvů dvou genů – Wg (wingless) a INT genů, lokalizovaných poblíž integračních míst viru myšího tumoru prsní žlázy. Jde o komplexní síť proteinů se zásadní rolí v embryogenezi, ale také v nádorovém bujení, jakož i v mnoha fyziologických procesech v organismu. Tzv. Wnt cesta zahrnuje množství proteinů regulujících tvorbu Wnt signálních molekul, které modulují reakci buňky na extracelulární Wnt ligandy. Za fyziologických okolností se Wnt proteiny spojí na buněčném povrchu s receptorem z tzv. Frizzled family a následnými aktivacemi v několika krocích způsobí uvolnění b-kateninu (speciální bílkovina, která se váže ke cadherinu – název pochází ze slova catena, což znamená řetěz). b-katenin vstupuje do buněčného jádra a spouští expresi specifických promotorových genů. Tradičně se soudí, že Wnt proteiny mohou působit jako růstové faktory kmenových buněk. Glukokortikoidy potlačují Wnt signalizaci v osteoblastech, snižují množství intracytoplazmatického b-kateninu a brzdí i jeho translokaci do buněčného jádra. Tím v důsledcích snižují aktivitu osteoblastů a tedy i kostní formaci [6]. Glukokortikoidy zasahují i do dalších transkripčních faktorů: inhibují expresi transkripčního faktoru Cbfa1/Runx2, zvyšují mRNA PPARg, snižují expresi promotoru osteokalcinu a snižují expresi VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) [7]. Zvláště zvýšení produkce PPARg, které vychyluje diferenciaci pluripotentních kmenových buněk z osteoblastů spíše na adipocyty, je v posledních letech předmětem zvýšeného výzkumného zájmu.

Dlouhodobé podávání glukokortikoidů ovlivňuje i metabolismus vápníku a může i touto cestou přispívat ke vzniku osteoporózy. Terapie glukokortikoidy je obecně spojována s negativní bilancí kalcia způsobenou především dvěma mechanismy. Jde o:

1. ‑snížené střevní vstřebávání kalcia – glukokortikoidy inhibují transport kalcia střevní stěnou různými mechanismy. Literární data nejsou úplně souhlasná, bývá popisováno snížení sérové koncentrace 25-hydroxyvitaminu D, pokles střevní resorpce kalcia je však pravděpodobně nezávislý na ovlivnění metabolismu vitaminu D [2];

2. ‑zvýšená exkrece kalcia renálními tubuly v důsledku snížené tubulární reabsorpce kalcia s následným zvýšením koncentrace parathormonu.

Ze sekundárních efektů, které se podílejí na patogenezi GIOP, je třeba zmínit přinejmenším pokles produkce gonadotropinů, estrogenů i testosteronu a nadledvinkových hormonů, svalovou slabost a sníženou mobilitu. Vždy je však třeba zvážit, jaký podíl nese v těchto případech podávání glukokortikoidů a jaký podíl změn vyvolává primární onemocnění, pro které jsou medikovány.

Projevy glukokortikoidy indukované osteoporózy na kostech

Podávání glukokortikoidů vede k rychlému poklesu kostní minerální denzity během několika prvních měsíců, pak je pokles daleko pomalejší. Po prvotním útlumu kostní formace následuje se zpožděním i pokles kostní resorpce a objevuje se obraz nízkoobratové osteoporózy. Větší ztráty kostní hmoty jsou pozorovány v trabekulární než v kortikální kosti. Charakteristickým obrazem GIOP je ztenčení trabekul v trámčité kosti, nikoli tedy jejich přerušení, které je typickým obrazem osteoporózy postmenopauzální. To je jeden z důvodů, proč při úspěšné terapii a/nebo vysazení glukokortikoidů jsou osteoporotické změny  snáze reparovatelné. Na druhé straně je GIOP provázena větším rizikem fraktur než osteoporóza postmenopauzální, a to i při srovnatelném poklesu BMD. V rentgenovém obraze je popisována především zvýšená transparentnost obratlových těl s nadměrnou tvorbou pseudokalusu v místech stresových fraktur. Nezřídka je možné se setkat i s osteonekrózou, typicky na hlavicích femuru [8].

Diagnostika a terapie glukokortikoidy indukované osteoporózy

Klasické diagnostické postupy (klinické vyšetření, měření BMD metodou DXA, laboratorní markery) je nutné doplnit minimálně vyšetřením svalové síly pacienta (potřeba aktivní a časné pohybové aktivity a rehabilitace). Laboratorní vyšetření je obvykle širší, včetně měření koncentrace pohlavních hormonů, PTH, vitaminu D (25-hydroxyvitaminu D), TSH a dalších dle individuální situace. Kostní minerální denzita má být změřena vždy již před zahájením terapie glukokortikoidy a nejpozději po 6 měsících znovu. V diagnostickém algoritmu posuzujeme BMD přísněji než u postmenopauzální osteoporózy a terapie má být zahájena již při hodnotách T-skóre -1,5 a nižších [9].

Pokud je tato hodnota zjištěna již při zahájení léčby GK, je nutno terapii osteoporózy považovat za nezbytnou. U postmenopauzálních žen by vždy měla být zvážena vhodnost zahájení hormonální substituční terapie (HRT), a to i tehdy, pokud je při dlouhodobé terapii glukokortikoidy hodnota BMD v pásmu normy (resp. > -1,5 T-skóre). Obdobně u mužů s hypogonadismem je třeba zvážit možnost podávání testosteronu. Je-li tedy vstupní hodnota T-skóre < -1,5, je nezbytné zahájit i klasickou medikamentózní terapii. Nejčastějším léčivem jsou bisfosfonáty, obvykle alendronát. Nemá-li pacient hodnoty T-skóre < -2,5, stačí obvykle poloviční dávka, tedy 5 mg alendronátu denně (resp. 35 mg týdně).

Trvalou a nezbytnou součástí léčby je úprava životosprávy, suplementace kalcia (nebrání-li tomu medicínské důvody) a vitaminu D. Mnohé práce preferují podávání aktivní formy vitaminu D, které se ukazuje u GIOP jako efektivnější [10]. Vyžaduje však samozřejmě přesnější sledování pacienta, především jeho kalcémie a kalciurie. Obvyklými terapeutickými dávkami jsou 1000 mg kalcia a 800 IU vitaminu D denně. Nezbytnou součástí terapie je přiměřená pohybová a fyzická aktivita, abstinence nikotinu i alkoholu a prevence pádů. Jsou-li hodnoty kostní minerální denzity < -2,5 (T-skóre), je terapie bisfosfonáty podávána v obvyklých dávkách (70 mg alendronátu týdně nebo 150 mg ibandronátu měsíčně).

Kontrolní klinické vyšetření včetně vyšetření laboratorních ukazatelů je vhodné po 3 měsících a již po 6 měsících se doporučuje měřit znovu BMD. Důvodem je již zmíněná rychlost poklesu hustoty kostního minerálu v prvních měsících léčby. Dojde-li k poklesu BMD o hodnotu, která překračuje rozlišovací schopnost přístroje a jeho použití (je-li překročena hodnota nejmenší signifikantní změny – LSC, least significant change), je třeba přehodnotit dosavadní terapeutický postup. Mezi léčivy udávanými jako možná v léčbě GIOP jsou uváděny také kalcitonin, raloxifen, stroncium ranelát a v poslední době i teriparatid. Dostatečně průkazné studie s těmito látkami však prozatím chybějí.

Souhrnně je třeba konstatovat, že dlouhodobé podávání glukokortikoidů, prakticky v jakékoli dávce, ohrožuje kostní metabolismus a může vyvolat osteoporózu. Jako prevenci je nutno podávat kalcium a vitamin D (lépe v aktivních formách), zvýšit pacientovu fyzickou aktivitu, upravit životosprávu a bránit pádům. Významnou pozornost je třeba věnovat hormonálnímu stavu pacienta a případně aplikovat substituční léčbu. I při malém poklesu BMD jsou vhodné preventivní dávky bisfosfonátů, při výrazném poklesu nebo klesajících hodnotách při aplikované preventivní terapii pak běžné terapeutické dávky. Léčba je nezbytná po celou dobu podávání glukokortikoidů.

Práce byla podpořena Výzkumným záměrem MZO 001799906.