Glukuretika (inhibitory SGLT2, glifloziny) v léčbě diabetu

Inhibice renálního transportu glukózy vedoucí k indukci glykosurie je terapeutickým přístupem, který se datuje již do období počátku 80. let minulého století. Teprve v posledních letech dochází s vývojem a zkoumáním nových selektivních inhibitorů glukózových transportérů SGLT2 k renesanci tohoto způsobu léčby. Využití glykosurie v léčbě diabetu prostřednictvím inhibice transportérů SGLT2 (sodium glucose co-transporter) představuje zcela nový přístup k léčbě diabetu 2. typu. Přitažlivost nové farmakologické skupiny glukuretik či gliflozinů využívající tohoto mechanismu spočívá v jednoduchosti a univerzálnosti. Léčba účinkuje bez ohledu na vyvolávající příčinu hyperglykemie, tedy bez ohledu na míru inzulinové rezistence či poruchy sekrece inzulinu. Článek přináší shrnutí fyziologie a patofyziologie renálního transportu glukózy, přehled vyvíjených inhibitorů SGLT2 a výsledků dosud zveřejněných experimentálních a klinických studií.

Antidiabetická neboli antihyperglykemická léčba se často z didaktických důvodů dělí na inzulin substituující (sekretagoga a inzulin) a inzulin senzitizující terapii (metformin a glitazony). S nedávným příchodem inkretinové léčby (agonistů GLP-1 a inhibitorů DPP-4 – dipeptidylpeptidáza 4) se spektrum působení antidiabetik navíc rozšířilo o terapeutickou možnost regulace pocitu sytosti, zpomalení vstřebávání sacharidů ze zažívacího traktu a inhibici sekrece glukagonu z α-buněk pankreatu. Role ledvin v regulaci glukózové homeostázy, či dokonce renální uplatnění v léčbě diabetu dlouhá léta nebyly zmiňovány. Přesto nová, perspektivní léková skupina gliflozinů čili inhibitorů transportérů SGLT2 (sodium glucose co-transporter) s sebou přináší zcela unikátní a dosud nepoužívaný léčebný princip, který staví ledviny do centra pozornosti.

Glifloziny (podle hlavních představitelů dapagliflozinu, sergliflozinu, canagliflozinu a dalších) totiž neovlivňují insuficientní sekreci inzulinu ani jeho oslabené působení na periferii. Tato glukuretika, která zbavují organismus nadbytečné glukózy prostřednictvím močových cest (podobně jako to činí diuretika v případě vody a minerálů), a sice zamezením aktivní reabsorpce glukózy v ledvinách, vyvolávají arteficiální glykosurii a redukují tak hlavní nežádoucí symptom diabetu – hyperglykemii.

S ohledem na škodlivé působení glukotoxicity se přesto lze domnívat, že i „pouhé“ snížení glykemie, které v tomto případě není primárně provázeno modulací patofyziologických příčin (inzulinové deficience a rezistence), zlepší výkonnost β-buňky a zvýší inzulinovou senzitivitu. Vždyť snížení hyperglykemie, a tím léčba a prevence akutních symptomů i chronických cévních komplikací je klíčovým cílem a snažením celé diabetologie.

V roce 2009 profesor DeFronzo rozšířil tradiční triumvirát patofyziologických mechanismů, které byly tvořeny β-buňkou, játry a svalem a vedly k rozvoji diabetu, na zlověstný oktet; ten kromě dalších faktorů (viz obr. 1) zahrnuje i zvýšenou reabsorpci glukózy v ledvinách [74]. DeFronzo už tehdy dobře věděl, že se světlo světa chystá uzřít právě tato skupina antidiabetik, jejímž cílovým orgánem působení jsou právě ledviny, vždyť sám stál v 80. letech dvacátého století u zrodu myšlenky na využití tohoto orgánu při léčbě diabetu.

Glykosurie jako léčba?

Na první pohled se může jevit myšlenka cíleného indukování glykosurie přinejmenším jako podivná. Glykosurie, která až dosud byla jen nespolehlivým diagnostickým markerem a symptomem neléčeného či dekompenzovaného diabetu, má nyní být léčebným prostředkem? Není divu, že tento terapeutický princip vyvolává rozpaky v řadách nefrologů i diabetologů obávajících se zejména důsledků chronické glykosurie na incidenci mykotických infekcí močových cest a genitálního ústrojí a na progresi chronického renálního selhání. Dosavadní výsledky klinického testování však naštěstí tyto obavy nepotvrzují.

Zodpovědět otázky potenciální škodlivosti chronické glykosurie může pomoci i přirozeně se vyskytující model inhibice renální reabsorpce glukózy způsobený mutací genu pro glukózové transportéry SGLT2, který se obvykle označuje jako familiární renální glykosurie. Mezi základní charakteristiky tohoto asymptomatického onemocnění patří přítomnost glykosurie (v rozmezí několika gramů až více než 100 g denně) při normálních plazmatických koncentracích glukózy, nepřítomnost tubulární dysfunkce a fakt, že postižení jedinci jsou obvykle štíhlí, hypovolemie a hypoglykemie se vyskytují ojediněle, histologický nález i funkční parametry ledvin jsou normální. Nedochází zde ani ke zvýšené incidenci chronické renální insuficience, uroinfekcí či diabetu.

Renální glukostat

Za normálních okolností reabsorbují ledviny veškerou glukózu přefiltrovanou do primární moči, což je vzhledem k nepostradatelnému postavení glukózy v intermediárním metabolismu logické. V ledvinách ovšem chybí regulační mechanismus, který by umožnil zbavit se glukózy v případě, že je přebytečná.

Množství glukózy, které se denně reabsorbuje z primární moči, do níž volně prochází glomerulární filtrací, činí u zdravého jedince obvykle 160–180 gramů. Většina glukózy (90 %) je následně reabsorbována v segmentu S1 proximálního tubulu ledvin prostřednictvím transportéru SGLT2 s vysokou kapacitou a nízkou afinitou. Reabsorpci zbylých 10 % glukózy obstarává v segmentu S3 transportér SGLT1 s nízkou kapacitou a vysokou afinitou (obr. 2). Oba zmíněné transportéry pracují na principu kotransportu sodíku a glukózy z moči do buňky, na který navazuje glukózový transportér typu GLUT-2, jenž zabezpečuje návrat glukózy do krevního oběhu. Sodík přefiltrovaný do buněk společně s glukózou je odváděn pomocí Na⁺/K⁺ pumpy závislé na ATP (obr. 3). Rozdíl mezi SGLT1 a SGLT2 spočívá kromě rozdílné kapacity a afinity k substrátu i v lokalizaci a specificitě vůči glukóze (viz tab. 1). Zatímco transportér SGLT2 se nachází výlučně v ledvinách a transportuje pouze glukózu, vyskytují se transportéry SGLT1 i v oblasti střeva a umožňují transportovat kromě glukózy i galaktózu.

V případě diabetu dochází k dosažení a překročení tzv. renálního prahu, což je glykemie, při níž je již dosaženo maximální tubulární reabsorpční kapacity ledvin pro glukózu (Tm_G) a objevuje se glykosurie. Hodnota Tm_G je u jedince konstantní a činí průměrně 375 mg/min u mužů (1,73 m²) a 300 mg/min u žen (1,73 m²), což odpovídá plazmatické glykemii 16,7 mmol/l. Ve skutečnosti je renální práh vysoce variabilní a glykosurie se může objevit už při hodnotách glykemie 10–12 mmol/l. Příčinou tohoto jevu je heterogenita jednotlivých nefronů (rozdíl mezi povrchově a hlouběji uloženými nefrony ve funkčnosti, afinitě ke glukóze apod.). Neexistuje tedy exaktní zlomový bod, kdy tzv. pohár přeteče, ale určitá přechodná fáze – zkosení křivky vyjadřující závislost glykemie na míře reabsorpce glukózy a její exkrece do moči (graf 1).

Pozoruhodné bylo zjištění, že u zvířecích modelů diabetu 1. i 2. typu, ale i u lidí s diabetem dochází paradoxně ke kompenzačnímu zvýšení renálního prahu pro glukózu (k nárůstu TmG), přestože je glukózy v těle nadbytek. Příčinou tohoto jevu je zvýšené množství mRNA kódující glukózové transportéry SGLT1/SGLT2 a GLUT-2 i zmnožení samotných transportérů, které poprvé prokázal Mogensen u diabetiků 1. i 2. typu v kulturách buněk proximálních tubulů ledvin získaných z moči. Naopak se zdá, že aktivita transportního systému SGLT1/2 nesouvisí s mírou glukoneogeneze probíhající v ledvinách.

Inhibitory SGLT2

Florizin

Prvním známým přirozeně se vyskytujícím neselektivním inhibitorem SGLT1 a SGLT2 je florizin, který byl již v roce 1835 izolován z kořene ovocných stromů (jabloň a třešeň) chemiky ve Francii. Chemický strukturní vzorec viz obr. 4. Původně se látka využívala jako tonikum a antimalarikum, později zejména experimentálně v biochemii a fyziologii. Florizin představuje neselektivní inhibitor glukózových transportérů SGLT, způsobuje tedy blokádu reabsorpce glukózy v proximálních tubulech ledvin i v tenkém střevě. Vzhledem k této neselektivitě je farmakoterapeutické využití florizinu u lidí limitováno (způsobuje malabsorpci glukózy a galaktózy), jeho aktivní metabolit floretin navíc inhibuje glukózový transportér GLUT-1.

Experimenty z počátku 20. století prokázaly normalizaci glykemie po podání florizinu u zvířat, jimž byla provedena 90% pankreatektomie. Teprve až práce DeFronza a Rossettiho [41, 42] z 80. let 20. století položily základní kámen, „proof of concept“, myšlenky využití inhibice SGLT2 v léčbě diabetu. V těchto clampových studiích došlo po 4–5týdenním podávání florizinu pankreatektomovaným diabetickým potkanům k normalizaci jak lačné, tak postprandiální glykemie, přičemž po ukončení substituce florizinem se oba parametry znovu vrátily k původním hodnotám. Zanedbatelná není ani skutečnost, že florizin prokázal příznivý účinek i na inzulinovou senzitivitu (zvýšená translokace glukózových transportérů GLUT-4 k buněčné membráně), snížil jaterní produkci glukózy a vedl ke zlepšení sekreční funkce β-buňky (obnovení první i druhé fáze sekrece inzulinu) posuzované na základě infuze argininu následované hyperglykemickým clampem. V 90. letech 20. století se na základě klonování a biochemického modelování molekuly florizinu objevilo hned několik nadějných analog této látky (dapagliflozin, canagliflozin, ASP1941, BI10773, YM-543), z nichž některá se zdárně posunula do stadia klinického testování.

Dapagliflozin

Dapagliflozin, selektivní inhibitor SGLT2, vykazuje až 1000násobně vyšší selektivitu k SGLT2 než k SGLT1. Je prvním ze skupiny gliflozinů, který se může opřít o publikované výsledky z klinických studií fáze II a III. Chemický strukturní vzorec viz obr. 5.

Již v roce 2007 byly prezentovány výsledky krátkodobých klinických studií, jež prokázaly schopnost dapagliflozinu v dávce 5–100 mg/den zvýšit exkreci glukózy ledvinami u zdravých jedinců a osob s diabetem 2. typu na hodnotu 45–80 g za 24 hodin. Krátkodobé 14denní podávání všech testovaných dávek dapagliflozinu vedlo k signifikantnímu poklesu glykemie nalačno (FPG – fasting plasma glucose) o 14,5 % (p < 0,05; 5 mg dapagliflozinu), 17,3 % (p < 0,05; 25 mg dapagliflozinu), resp. 21,9 % (p < 0,001; 100 mg dapagliflozinu). Ve skupině léčené placebem a/nebo metforminem činil pokles glykemie nalačno 6,3 % [30–33].
V další tříměsíční studii byla srovnávána monoterapie dapagliflozinem s placebem i s dávkou 1,5 g metforminu denně u 389 dosud neléčených pacientů s diabetem 2. typu. Zařazení pacienti měli recentně diagnostikovaný diabetes 2. typu, průměrný věk 58 let a vstupní glykovaný hemoglobin 7,7–8,0 % (DCCT – Diabetes Control and Complications Trial). Během 12 týdnů trvání studie byl ve skupině léčené dapagliflozinem zaznamenán na dávce závislý pokles glykemie nalačno o 0,6–1,4 mmol/l i snížení HbA_1c o 0,37–0,72 %. Dle očekávání vedla léčba dapagliflozinem k významné glykosurii (51,8–85 g/den) ve srovnání s placebem (5,7 g/den) nebo s metforminem (5,6 g/den). I přes značný vzestup exkrece glukózy a s tím spojený zvýšený denní objem moči (o 107 ml při podávání 2,5 mg dapagliflozinu a o 470 ml při dávce 50 mg dapagliflozinu) se pouze u 1,4 % pacientů vyskytla polyurie a u žádné ze sledovaných osob nebyla zaznamenána nykturie. Ve všech větvích studie, kde byli pacienti léčeni prostřednictvím dapagliflozinu, bylo navíc dosaženo snížení tělesné hmotnosti o 2,5–3,4 kg, zatímco při podávání placeba činila redukce hmotnosti 1,2 kg a při terapii metforminem 1,7 kg [34–36].

Další studie zkoumala účinek dapagliflozinu po jeho přidání ke stávající léčbě inzulinem (dávka inzulinu byla redukována na 50 %). Během 12 týdnů vedlo podávání 10 nebo 20 mg dapagliflozinu ke zlepšení HbA_1c o 0,70 %, resp. o 0,78 %, a k poklesu FPG o 0,83 mmol/l, resp. o 1,5 mmol/l. Bez zajímavosti není ani snížení hmotnosti při jednotlivých dávkách dapagliflozinu o 4,5 kg, resp. o 4,3 kg. Nežádoucí účinky byly srovnatelné s placebem, přesto bylo ve skupině léčené 20 mg dapagliflozinu zaznamenáno více genitálních infekcí [48].

Jiná studie testovala dapagliflozin u 534 dospělých pacientů s diabetem 2. typu neuspokojivě kompenzovaných pomocí metforminu podávaného v dávce nejméně 1500 mg. Po 24 týdnech podávání dapagliflozinu v dávce 2,5–10 mg 1krát denně došlo ve srovnání s placebem v závislosti na dávce k poklesu HbA_1c o 0,37–0,54 %. Výskyt hypoglykemie se v placebové ani dapagliflozinové větvi nelišil. Výskyt genitálních infekcí byl opět mírně vyšší v dapagliflozinové skupině ve srovnání s placebem (8–13 % vs. 5 %). Na druhé straně nedošlo během sledování k žádným změnám renálních funkcí ani k závažným nežádoucím příhodám. Opět byl pozorován v závislosti na dávce dapagliflozinu pokles hmotnosti, a to o 2,2–2,9 kg (vs. pokles o 0,9 kg v placebové skupině) [1].

Prozatím největší a nejdéle probíhající studie s dapagliflozinem trvala 52 týdnů a srovnávala účinnost tohoto inhibitoru SGLT2 v dávce 10 mg/den s derivátem sulfonylurey glipizidem (20 mg/den) po přidání ke stávající léčbě metforminem. V tomto head-to-head srovnání došlo v obou porovnávaných skupinách k průměrnému snížení HbA_1c o -0,52 %. Rozdíl byl ale patrný s ohledem na tělesnou hmotnost – podávání dapagliflozinu vedlo k poklesu o 3,2 kg, kdežto léčba gliklazidem přispěla ke zvýšení hmotnosti o 1,4 kg. Ve skupině léčené dapagliflozinem byl rovněž zaznamenán pokles krevního tlaku a zvýšení hladiny HDL cholesterolu. Výskyt hypoglykemických příhod byl pochopitelně mnohem vyšší ve skupině léčené sulfonylureou (40,8 % vs. 3,5 %) [68]. Souhrnný přehled randomizovaných studií provedených s dapagliflozinem uvádí tab. 2.

Canagliflozin a další

Dapagliflozin sice dospěl ve svém vývoji od laboratorních testů ke klinickému používání nejdál, není ale jediným zástupcem této slibně se rozvíjející skupiny perorálních antidiabetik. V roce 2010 byly prezentovány výsledky tříměsíční studie prováděné s canagliflozinem v dávce 50–600 mg, která srovnávala tuto léčivou látku s placebem i inhibitorem DPP-4 sitagliptinem. Canagliflozin v jednotlivých větvích snížil HbA_1c o 0,7–0,9 %. Příznivý účinek na tělesnou hmotnost, krevní tlak a nízký výskyt hypoglykemií byl obdobný jako u dapagliflozinu [71]. Stejně tak další molekuly (ASP1941, BI10773, LX4211, AVE2268, RG 7201, TS 071, BI44847 a ISIS 388626) se nacházejí v různých stadiích klinického testování. Vývoj slibných molekul sergliflozinu a remogliflozinu byl pozastaven pravděpodobně kvůli nedostatečné selektivitě vůči SGLT2.

Glifloziny a tělesná hmotnost

Průvodním jevem všech zmíněných klinických studií bylo konstantní snížení hmotnosti, které dosáhlo během poměrné krátké doby podávání (3–6 měsíců) obvykle kolem 2–3 kg. Tento hmotnostní úbytek lze dát do souvislosti s negativní energetickou bilancí dosaženou pomocí akcentované glykosurie (50–85 g glukózy v moči představuje 200–340 kcal denně). Tato hodnota není zanedbatelná, u většiny osob představuje až desetinu celkového denního energetického příjmu.

Glifloziny a krevní tlak

Ať už v monoterapii, nebo po přidání k metforminu – podávání dapagliflozinu vedlo během 3–6měsíční periody k signifikantnímu snížení krevního tlaku. Systolický tlak poklesl při dávce 10 mg dapagliflozinu denně o 3–5 mm Hg, diastolický tlak o 2 mm Hg bez patrných změn srdeční frekvence či výskytu kolapsových stavů. Tento nepatrný, ale zjevný antihypertenzní efekt lze dát do souvislosti se zvýšenou exkrecí natria provázející glykosurii. Zároveň zde může být patrný i efekt redukce hmotnosti, již dříve popsaný ve studiích zaměřených na hubnutí.
Souhrnný přehled účinků inhibitorů SGLT2 shrnuje tab. 3.

Nežádoucí účinky gliflozinů

Glukuretická léčba je asociována s mírně akcentovanou diurézou. Průměrný objem moči se po 12 týdnech léčby glifloziny zvýšil o 107–375 ml, což z praktického hlediska pravděpodobně není nijak zásadní změna, i když souvislost zvýšeného objemu moči s potenciálním rizikem dehydratace či elektrolytové dysbalance nebyla prozatím hodnocena. Při léčbě inhibitory SGLT2 bude namístě poučit pacienty o případných symptomech dehydratace a potřebě dodržovat pitný režim. Osmotická diuréza je rovněž příčinou nepatrného zvýšení hematokritu (1–2 %).

Glykosurie je považována za potenciální rizikový faktor infekcí močového a pohlavního ústrojí. Ve studiích s dapagliflozinem byl skutečně zaznamenán nepatrně zvýšený výskyt močových infekcí, který ovšem nebyl konzistentní, a všechny případy měly mírný a nekomplikovaný průběh. Obvykle došlo ke spontánní remisi, případně byla postačující běžná antibiotická léčba. Stejně tak tomu bylo i v případě genitálních infekcí (nejčastěji vulvovaginitidy kandidového původu). Problematika tohoto jevu bude jistě v dalších studiích předmětem podrobného zkoumání.

Podstatným faktem týkajícím se bezpečnosti léčby každým antidiabetikem je v současné době jeho potenciál vyvolávat hypoglykemie. Zde se jeví skupina inhibitorů SGLT2 jako mimořádně bezpečná, s rizikem výskytu hypoglykemických příhod srovnatelným s placebem.

Závěr

Inhibice SGLT2 představuje zcela nový přístup k léčbě diabetu 2. typu. I přesto, že tímto terapeutickým působením neovlivňujeme žádný z patofyziologických podkladů diabetu, lze prostřednictvím indukce glykosurie pomocí blokády SGLT2 transportérů v ledvinách snižovat hyperglykemii a sekundárně tak pozitivně ovlivnit funkci β-buňky, citlivost na inzulin a jaterní metabolismus glukózy. Nezanedbatelným účinkem léčby je i snížení hmotnosti. Co se týče bezpečnosti tohoto léčebného přístupu, lze se prozatím opřít o přirozeně se vyskytující „model“ inhibice glukózových transportérů. Ten poskytují osoby s benigní familiární glykosurií, které nevykazují žádné chronické komplikace související s protrahovanou excesivní glykosurií.

Přitažlivost glukuretické terapie spočívá v její jednoduchosti a univerzálnosti, nezávisle na vyvolávající příčině hyperglykemie. Léčba účinkuje bez ohledu na stav inzulinové rezistence či poruchy sekrece inzulinu. Své místo by inhibitory SGLT2 mohly najít v jakékoliv fázi rozvoje a průběhu diabetu, zejména v kombinaci s dalšími antidiabetiky včetně inzulinu, jak prokázala recentní práce srovnávající dapagliflozin použitý u pacientů v časném a pozdním stadiu diabetu. Zvláště u starších pacientů s delším trváním diabetu, u nichž je v průběhu let stále náročnější dosáhnout požadované kontroly glykemie, může být zařazení inhibitoru SGLT2 do kombinační léčby vhodnou a bezpečnou terapeutickou možností. Opatrnost při volbě těchto antidiabetik však bude namístě u osob s anamnézou dehydratace či rekurentních infekcí močových cest. Pro adekvátní účinek léčby samotné je rovněž nezbytná neporušená filtrační funkce ledvin.

Mezi nesporné výhody použití gliflozinů bude jistě patřit nízké riziko hypoglykemie, která je zvláště po zveřejnění studie ACCORD výrazným varováním pro bezpečné, rozvážné a smysluplné dosahování cílových hodnot HBA_1c hlavně u pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Ani redukce tělesné hmotnosti a snad i mírný antihypertenzní účinek nejsou zanedbatelnými výhodami inhibitorů SGLT2, zejména jako protipól antidiabetik působících spíše opačně (inzulin, deriváty sulfonylurey a thiazolidindiony). Do budoucna bude zajisté vhodné zjistit vztah inhibitorů SGLT2 k výskytu kardiovaskulárních příhod, případně prozkoumat jejich schopnost oddálit nástup prediabetu či metabolického syndromu.