Hepatoprotektivní látky v běžné praxi

V posledních letech se farmakoterapie jaterních chorob posunula od symptomatických postupů k cílené léčbě. Ukázalo se také, že zásadním procesem, který rozhoduje o vývoji jakékoli jaterní choroby do pokročilé fáze, je proces fibrotizace. Ke zpomalení či ústupu fibrotizace jaterní tkáně by tak měla směřovat podpůrná či doplňující léčba. Tomu odpovídá i ústup od plošného podávání tzv. hepatoprotektivních látek. Jedná se o nesourodou skupinu léčiv, jež mohou mít příznivý vliv na zpomalení některých patologických procesů při akutních i chronických jaterních chorobách. U mnoha látek byly takové účinky experimentálně prokázány, jejich využití v klinické praxi je velmi omezené.
Kyselina ursodeoxycholová má příznivé účinky u pacientů s primární biliární cirhózou i s jinými cholestatickými jaterními chorobami. Je základní léčivou látkou v terapii těchto chorobných stavů. Podobné účinky může mít ademethionin (S-adenosylmethionin). Dalším používaným preparátem je silymarin, který má pozitivní účinky v určitých specifických situacích. Indikován je u otravy muchomůrkou zelenou (Amanita phalloides) a nelze vyloučit jeho příznivý účinek u pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou. V léčbě alkoholové hepatitidy i jiných jaterních chorob se v poslední době s úspěchem využívá pentoxifylin. Velmi populární jsou různé rostlinné přípravky a výtažky, jejich skutečná účinnost je však tématem k diskusi. Často se podávají pouze na základě lokálních a osobních zkušeností a využívá se i psychologického efektu léčby.

Úvod

V běžné ambulantní praxi se často setkáváme s pacienty trpícími různými jaterními chorobami. Ještě před dvěma desítkami let bylo hlavním léčebným opatřením u těchto pacientů podávání tzv. hepatoprotektivních látek a dodržování tzv. jaterní diety. Taková léčba nebyla podložena kvalitními klinickými studiemi a nebyla cílena na samu příčinu jaterní choroby nebo ovlivnění případných komplikací. V posledních desetiletích došlo k velkému vývoji preparátů cílených na samotné příčiny jaterních chorob i k rozšíření poznatků o chronické léčbě pacientů s jaterními chorobami. Nejvíce je tento vývoj patrný v léčbě chronických virových hepatitid. Podávání preparátů s tzv. hepatoprotektivními účinky tak ustupuje do pozadí. Cílem tohoto článku je podat současný „evidence-based“ pohled na používání léčivých látek s tzv. hepatoprotektivními účinky.

Samotné označení „hepatoprotektiva” je velmi kontroverzní pojem, který například anglosaská literatura téměř nezná. U nás jsme tak zvyklí nazývat preparáty, které mohou určitým způsobem pozitivně ovlivňovat funkci jaterní buňky při různých jaterních chorobách; a nejedná se o látky působící na samotnou prvotní příčinu jaterní choroby.
Tato léčiva mohou teoreticky účinkovat na mnoha stupních poškození jaterních buněk:

1. Snížením oxidačního stresu lze zpomalit či zastavit proces fibrotizace vedoucí ke vzniku jaterní cirhózy. O tento účinek se opírají preparáty s antioxidačními vlastnostmi typu silymarinu, vitaminu A, E a další.
2. Lze nahradit některé toxické substance látkami netoxickými – tímto mechanismem působí například kyselina ursodeoxycholová při cholestatických jaterních chorobách. Podobný mechanismus účinku může mít i ademethionin.
3. Další možností je ovlivnění funkce poškozených membrán hepatocytů i buněčných organel. Tento mechanismus je využíván preparáty obsahujícími esenciální fosfolipidy.
4. Do procesu fibrotizace lze zasáhnout na úrovni ovlivnění buněčných receptorů.

Silymarin

Výtažek z ostropestřce (Silybum marianum) je jedním z nejdéle známých a nejčastěji užívaných přírodních preparátů v léčbě jaterních onemocnění. Aktivní složka je směsí flavonoidů – silybinu, silydianinu a silychristinu – společně nazývaných silymarin. Podávání silymarinu je teoreticky velmi dobře zdůvodněno a opírá se i o experimentální data. Silymarin působí jako antioxidant díky vlivu na snížení produkce volných radikálů [1], může bránit vazbě různých toxinů na membránové receptory hepatocytů [2], ovlivňuje propustnost membrán a má inhibiční vliv na TNF-α. Na zvířecích experimentech byl prokázán příznivý účinek silymarinu při jaterním poškození paracetamolem, alkoholem či muchomůrkou zelenou [3].

Klinické využití silymarinu už tak dobře podloženo není. V klinické praxi se silymarin používá v léčbě alkoholického jaterního poškození, u akutních a chronických hepatitid a při toxickém poškození jater. Většina těchto indikací se však opírá o izolovaná klinická pozorování či studie diskutabilní kvality. Jednou z mála jednoznačných indikací je léčba otravy muchomůrkou zelenou.

Při intravenózním podání byl popsán příznivý účinek silymarinu na snížení viremie u pacientů s chronickou HCV infekcí (virová hepatitida typu C) rezistentní na léčbu interferonem [4, 5]. Freedman a kol. [6] sledovali podpůrnou léčbu více než 1000 pacientů, kteří se zúčastnili studie HALT C (kombinovaná léčba HCV infekce interferonem a ribavirinem). Téměř 350 pacientů užívalo navíc silymarin a u těchto pacientů byl popsán nižší stupeň fibrózy na konci léčby a menší progrese fibrózy ve srovnání s těmi, kteří silymarin neužívali. Vliv na celkovou mortalitu ani morbiditu však silymarin neměl.

Na druhé straně dvojitě slepá randomizovaná studie s perorálním podáváním silymarinu u 24 pacientů s chronickou HCV infekcí neprokázala žádný vliv na sérové hodnoty HCV RNA, hodnoty aminotransferáz či klinický stav pacientů [7]. Také perorální podávání [8] silymarinu v dávkách 420 mg až 2,1 g denně při srovnání s placebem nevedlo ani ke změně hladin aminotransferáz ani ke změně titru HCV RNA u pacientů s chronickou hepatitidou, kteří předtím nezareagovali na klasickou kombinovanou léčbu interferonem/ribavirinem.

Egyptští autoři publikovali randomizovanou, placebem kontrolovanou studii, v níž sledovali podávání silymarinu pacientům s akutní virovou hepatitidou různé etiologie [9]. Silymarin vedl oproti placebu k rychlejšímu ústupu ikteru (hodnoceno subjektivně) a k rychlejšímu poklesu hladin nepřímého bilirubinu (p = 0,012). Silymarin ve srovnání s placebem neovlivnil hodnoty ALT, AST ani celkového bilirubinu. Závěr studie je podobný jako u většiny dalších – silymarin představuje bezpečnou léčivou látku, která může mít určité účinky na zlepšení průběhu jaterních chorob (v tomto případě akutní hepatitidy).

Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie z roku 1989 prokázala hraniční efekt silymarinu na přežití pacientů s alkoholickou, dobře kompenzovanou (Child-Pugh A) jaterní cirhózou [10]. Naopak poměrně rozsáhlá placebem kontrolovaná studie s 200 pacienty s jaterní cirhózou neprokázala žádný efekt silymarinu na přežití či laboratorní parametry oproti placebu [11]. V poslední době byl publikován systematický přehled a metaanalýza randomizovaných studií hodnotících silymarin v léčbě jaterních chorob [12]. Bylo hodnoceno celkem 14 randomizovaných, placebem kontrolovaných studií, které zahrnuly celkem 1209 pacientů. Výsledkem je zjištění, že silymarin je velmi bezpečný a dobře tolerovaný preparát, při srovnání s placebem však nebyl prokázán vliv na přežití, histologické změny v jaterní biopsii či biochemické parametry pacientů s různými jaterními chorobami. Zpomalení procesu fibrotizace tak nejspíše může být hlavní indikací k podávání silymarinu. Běžná dávka silymarinu je 200–480 mg/den.

Pentoxifylin

Z mnoha tzv. hepatoprotektiv se v poslední době vyčleňuje pentoxifylin (PTX), jehož užití v různých indikacích podporují závěry kvalitních studií. Pentoxifylin je neselektivní inhibitor fosfodiesterázy zvyšující nitrobuněčnou koncentraci cAMP a cGMP s anti-TNF-α účinky, působí protifibroticky snížením exprese profibrotických cytokinů a prokolagenu I [13] a také má příznivý vliv na renální mikrocirkulaci. V poslední době se uplatňuje především v léčbě akutní alkoholové hepatitidy. Bylo publikováno několik studií, které ukazují, že pentoxifylin může mít v této indikaci dokonce lepší účinky než standardně používané kortikoidy. Účinek PTX v této indikaci byl poprvé prokázán v práci Akriviadise a kol. [14], který ve skupině 101 nemocných s akutní alkoholovou hepatitidou popsal 24,5% mortalitu pacientů léčených PTX ve srovnání s 46,1% mortalitou pacientů léčených placebem (p = 0,037). Zajímavou skutečností byl fakt, že u 50 % pacientů léčených PTX byl příčinou úmrtí hepatorenální syndrom, zatímco v placebové skupině byla tato komplikace příčinou úmrtí 92 % pacientů (p = 0,009). Autoři studie uzavírali, že účinek PTX v léčbě alkoholové hepatitidy je dán především snížením rizika renálních komplikací. Je pravda, že renální postižení je poměrně častou komplikací alkoholové hepatitidy a PTX má na tuto komplikaci preventivní účinky [15]. Příznivý účinek PTX při alkoholové hepatitidě byl dokonce popsán v randomizované studii srovnávající léčbu PTX s léčbou kortikoidy. Pacienti léčení PTX měli nižší mortalitu, lepší poměr léčebného přínosu a rizika a menší četnost renálního postižení ve srovnání s pacienty léčenými kortikoidy [16]. Ne všechny studie vyznívají tak jednoznačně, například nedávno publikovaná práce sledující pouze pacienty s alkoholovou hepatitidou a jaterní cirhózou stadia Child-Pugh C neprokázala prodloužení přežití při léčbě PTX ve srovnání s placebem [17]. Je však pravda, že i v této studii měli pacienti léčení PTX nižší procento komplikací, jako jsou bakteriální infekce, renální selhání, jaterní encefalopatie či krvácení do GIT.

V systematickém přehledu publikovaném databází Cochrane [18] je konstatováno, že z dostupných prací vyplývá účinnost pentoxifylinu v léčbě akutní alkoholové hepatitidy, ale je doporučeno ověřit účinky této látky u většího souboru pacientů. Některá pracoviště používají již nyní pentoxifylin jako léčbu první volby u pacientů s těžkou akutní alkoholovou hepatitidou, a to v dávce 400 mg 3krát denně per os po dobu nejméně 4 týdnů [19]. Argumentují především bezpečností, nízkou cenou a možností dlouhodobé léčby pentoxifylinem. Nejedná se však o bezvýhradně přijatý postup [20, 21].

Bylo také publikováno několik studií hodnotících léčbu pentoxifylinem u pacientů s NASH (nealkoholická steatohepatitida) [22]. Při jeho podávání může dojít k poklesu hodnot AST a ALT a částečně i ke zlepšení histologického skóre. Podávání pentoxifylinu nevedlo překvapivě ke změně v koncentracích jednotlivých cytokinů. Tyto závěry se sice opírají o randomizované, placebem kontrolované studie, ty jsou ale malé a ne příliš kvalitní. Podávání pentoxifylinu při NASH nelze proto v běžné praxi zatím doporučit jako standardní léčbu.

Ursodeoxycholová kyselina

Lékem volby u mnoha cholestatických chorob je ursodeoxycholová kyselina (UDCA). Využívá se především v léčbě primární biliární cirhózy (PBC), primární sklerózující cholangitidy (PSC) a těhotenských cholestáz.

Léčba PSC

Ve studiích srovnávajících dávky kolem 15–20 mg/kg/den UDCA oproti placebu bylo zjištěno určité zlepšení biochemických parametrů, stupně fibrózy, cholangiografických nálezů u léčených pacientů, byla pozorována tendence k prodloužení přežití bez transplantace jater [23] a snížení prevalence nádorů tlustého střeva [24] i cholangiocelulárního karcinomu [25]. Naopak vysoké dávkování UDCA (28–30 mg/kg/den) vedlo ke zvýšení mortality, většímu výskytu nežádoucích účinků a vyššímu výskytu kolorektálních neoplazií ve srovnání s placebem [26]. V léčbě PSC bylo dále zkoušeno mnoho dalších preparátů, ať už samostatně, nebo v kombinaci s UDCA (methotrexát, kortikoidy, mykofenolová kyselina, antibiotika, kolchicin, takrolimus aj.), ale žádná tato léčba není v současné době používána v běžné praxi mimo klinické studie. Na základě výše uvedených skutečností nelze dát jednoznačné doporučení pro léčbu UDCA v indikaci PSC; většina našich pracovišť však tento preparát v léčbě PSC podává. V každém případě by se neměla podávat vysoká dávka kolem 30 mg/kg/den.

Léčba PBC

U pacientů s PBC je standardním postupem podávání UDCA v dávce 13–15 mg/ kg/den. To vede ke zlepšení biochemických parametrů, histologických nálezů a snižuje riziko úmrtí či jaterní transplantace ve srovnání s placebem [27]. Metaanalýzy zahrnující studie s nižším či krátkodobým podáváním UDCA žádný přínos oproti placebu neprokázaly [28].

V léčbě PBC se zkoušelo mnoho jiných léčivých látek (azathioprin, kortikoidy, methotrexát, silymarin, kolchicin aj.). U žádné z nich nebyl zatím prokázán příznivý efekt a jejich rutinní podávání mimo klinické studie nelze doporučovat.
Kyselina ursodeoxycholová se dále používá v léčbě mnoha cholestatických jaterních chorob, jako jsou poléková poškození, alkoholické nebo virové onemocnění s cholestatickým průběhem a cholestáza v těhotenství [29]. Denní dávka se doporučuje 10–15 mg/kg tělesné hmotnosti/ den, většinou 750–1250 mg rozděleně do dvou denních dávek.

Ademethionin

Velké očekávání bylo vkládáno do ademethioninu, tj. S-adenosylmethioninu (SAMe). Tato látka, donátor methylové skupiny, je nezbytná při tvorbě glutathionu, při jeho depleci dochází ke zvýšenému poškození buněk volnými radikály. Substituce ademethioninu může depleci glutathionu zlepšit.

Byl prokázán příznivý vliv u akutního poškození alkoholem v experimentu na zvířeti [30], v klinické praxi nejsou výsledky tak průkazné. Zdá se, že tento preparát může mít určitý protektivní účinek při požívání alkoholu, při cholestatických jaterních chorobách a může bránit vzniku cholestázy při parenterální výživě.

Existuje randomizovaná, placebem kontrolovaná studie zahrnující 123 pacientů s alkoholickou jaterní cirhózou, kteří dostávali v průběhu 2 let buď SAMe v dávce 1200 mg denně per os, nebo placebo. Pokud byli z hodnocení vyloučeni pacienti s funkčním stadiem Child-Pugh C, pak byla celková mortalita významně nižší ve skupině léčené SAMe při srovnání s placebem (12 % oproti 29 %) a křivka přežití v průběhu dvouletého sledování se také významně lišila ve prospěch SAMe. V review publikovaném Cochranovou databází [31] však příznivý účinek SAMe nebyl potvrzen a není překvapením, že bylo doporučeno provést kvalitní dlouhodobou studii.

Na našem trhu je k dispozici preparát s obsahem SAMe v injekční či perorální formě.

Rostlinné přípravky

Velmi populární jsou různé rostlinné přípravky a výtažky. Většinou pocházejí z Číny či jiných oblastí Asie, kde se využívají již tisíce let v léčbě různých jaterních chorob. Příčin současné velké popularity těchto výrobků je mnoho – klasická medicína nezná v této podpůrné léčbě dostatečně účinné léky, mnoho lidí podléhá mylné představě, že co je „přírodní“, je zdravé a neškodné, rostlinné produkty jsou většinou levnější než klasické léky, jsou volně dostupné bez lékařského předpisu a jejich tradované účinky je velmi obtížné objektivně prokázat či odmítnout. Řada z nich je však registrována jako doplňky stravy, nikoli jako léčivé přípravky.

Některé látky využívané klasickou medicínou mají původ v rostlinných výtažcích – například silymarin pochází z ostropestřce. U mnoha rostlinných přípravků či extraktů byl prokázán protektivní efekt při jaterním poškození v experimentálních studiích – kromě silymarinu to bylo například u výtažků z kvajávy (Psidium guajava) [32], z opuncie [33] a dalších. Prokázaný pozitivní vliv v experimentu na zvířeti nebo ve tkáňové kultuře neznamená možnost okamžitého klinického využití. Cesta od experimentu ke klinickému využití je naopak velmi dlouhá a mnohdy vede k opačnému výsledku. Základní zásadou při léčbě těmito výrobky by měla být bezpečnost pro pacienta. U rostlinných přípravků, které nepodléhají přísným předpisům jako klasická humánní léčiva, je obtížné eventuální riziko podávání objevit. Tyto doplňky nepodléhají hlášení nežádoucích reakcí a většinou neexistují studie, které by bezpečnost posuzovaly. Tato rizika se objeví až tehdy, když se doplňky dostanou do běžného procesu zkoušení nových léčiv. Typickým příkladem je osud preparátu Liv-52, jehož podávání vedlo k vyšší mortalitě pacientů s pokročilou jaterní cirhózou [34].

Esenciální fosfolipidy

Dalším velmi populárním preparátem jsou esenciální fosfolipidy, které se již přes 30 let používají v léčbě různých jaterních onemocnění [35]. Jedná se o směs nenasycených mastných kyselin, především kyseliny linolové a linolenové. Jednou ze základních funkcí fosfolipidů je spoluúčast při tvorbě a ovlivnění složení buněčných membrán [36]. V experimentu na zvířeti bylo pozorováno zpomalení fibrotizace při podávání těchto látek v dlouhodobém sledování při alkoholickém poškození jater [37]. U pacientů byl v nevelkých či nekontrolovaných studiích pozorován příznivý vliv těchto látek na regeneraci jaterních buněk, snížení hodnot sérových aminotransferáz a především subjektivní zlepšení stavu pacienta s toxickým postižením jater [38, 39], polékovým postižením, virovou hepatitidou B [40, 41] a jaterní cirhózou [42, 43]. Při intravenózním podání byl v malých kontrolovaných studiích pozorován účinek na snížení projevů jaterní encefalopatie [44] či v prevenci jaterního poškození při parenterální výživě [45]. Větší randomizovaná studie prokazující jednoznačný účinek těchto látek ať už v perorálním, nebo nitrožilním podávání provedena nebyla a dosud publikované práce jsou tak heterogenní, že metaanalýzu nelze provést. Podávání těchto látek se opírá o lokální a osobní zkušenosti s touto léčbou. Nelze je doporučovat jako standardní léčebný postup u jaterních chorob, jehož účinky by byly prokázány.

Budoucnost hepatoprotektivní léčby

Podpůrná léčba chronických jaterních chorob bude určitě směřovat ke zpomalení či zastavení fibrotizace. Kromě v dnešní době zvažovaného silymarinu se v klinické praxi objeví určitě mnoho preparátů, které budou cíleně zasahovat do procesu fibrotizace. V tomto procesu hrají velkou roli hvězdicové jaterní buňky, jejichž ovlivněním lze ukládání vaziva teoreticky zpomalit. Existují experimentální práce hodnotící blokádu TGF-β1 (Transforming Growth Factor-β1), blokádu renin-angiotenzinového systému nebo blokádu endotelinových receptorů A. Praktické využití některého z těchto postupů je však velmi daleko [46].
Závěrem je třeba konstatovat, že hepatoprotektivní účinky kyseliny ursodeoxycholové a pentoxifylinu podávaných při specifických stavech jsou prokázány randomizovanými kontrolovanými klinickými studiemi a opírají se i o řadu metaanalýz. Existují též data, která nám umožňují podávat silymarin či ademethionin pacientům s dobře kompenzovanou jaterní cirhózou; u pokročilé jaterní cirhózy stadia C dle Childova-Pughova skóre bychom naopak tyto preparáty podávat neměli. Jasnou indikací k podávání silymarinu je otrava muchomůrkou zelenou. Účinky všech ostatních v běžné praxi používaných látek jsou podloženy pouze experimentálními poznatky, nekontrolovanými klinickými studiemi či ověřenými poměrně malými kontrolovanými studiemi, které nesplňují současná přísná kritéria kladená na zavádění nových léčivých látek. Podávání těchto výrobků se tedy většinou opírá o určité lokální i osobní zkušenosti a v neposlední řadě nelze vyloučit ani psychologický efekt léčby.

Podpořeno grantem IGA MZ ČR NT 11247.