Hepatotoxicita inhibitorů kináz

Souhrn:
Pavlík T. Hepatotoxicita inhibitorů kináz. Remedia 2019; 29: 284–290.
Léky indukované poškození jater je jednou z častých komplikací léčby. Dokonce je uváděno, že až 50 % perorálně užívaných léčiv je spo-jeno s tímto nežádoucím účinkem. Ten může být jedním z rozhodujících kritérií pro omezení používání léčiva či pro stažení z trhu. Novou skupinou léčiv, která je také spojena s hepatotoxicitou, jsou inhibitory kináz. Dosud převažuje jejich využití v onkologii, nicméně tato cílená terapeutická strategie si nachází stále významnější roli v léčbě dalších onemocnění, jako jsou revmatoidní artritida, idiopatická plicní fibróza, idiopatické střevní záněty. Že si tato skupina léčiv zasluhuje zvýšenou pozornost, dokládá skutečnost, že u řady z nich pří-balová informace obsahuje tzv. varování v rámečku, které se týká právě hepatotoxicity.

Summary:
Pavlik T. Hepatotoxicity of kinase inhibitors. Remedia 2019; 29: 284–290.
One the common treatment complications are drug induced liver injury. It is even reported that as much as 50% of oral drugs is associ-ated with this adverse effect. It may be one of the criteria for the decision to limit administration of the drug or to withdraw the drug from the market. Kinase inhibitors are a new drug category associated with hepatotoxicity. So far, their use is limited to oncology. However, the role of this targeted therapeutical strategy is becoming more important in the treatment of other diseases, for example rheumatoid arthritis, idiopatic pulmonary fibrosis and idiopatic inflammatory bowel disease. The fact that this drug category requires increased caution is evidenced by a so called box warning reagrding hepatotoxicity contained in the patient information leaflet.

Key words: kinase inhibitors, hepatotoxicity, DILI.

Polékové poškození jater patří obecně mezi časté komplikace terapie. V literatuře je uváděno, že více než 900 léčivých přípravků má hepatotoxický potenciál [1]. Z rozsáhlé srovnávací studie z roku 2015 dokonce vyplývá, že téměř 50 % registrovaných léčiv má potenciál indukovat jaterní poškození různého stupně [2]. Toto se samozřejmě netýká pouze léčiv. Poškození jater mohou vyvolat také potravní doplňky či rostlinné přípravky [3]. Význam problematiky léčivy indukovaného jaterního poškození (DILI, drug‑induced liver injury) je na vzestupu, především pak s ohledem na stále rostoucí počet léčiv. Intenzita jaterního poškození je velmi široká, a to od mírného zvýšení aktivity jaterních enzymů (ALT, AST, GGT) či hodnoty bilirubinu až po těžké stavy s infaustní prognózou. Při hodnocení pacienta s nově diagnostikovaným poškozením jater by vždy měla být farmakoterapie považována za možnou příčinu, a to i tehdy, kdy je zřejmá jiná příčina, jako je hepatitida B nebo C [4]. Důvod je nasnadě, při ukončení podávání hepatotoxického léčiva obvykle dochází k úpravě stavu. Rozpoznání případu, kdy je léčivo příčinou jaterního poškození, je nicméně obtížné. Klinický obraz je často variabilní a může napodobovat téměř jakoukoliv formu onemocnění jater – např. akutní hepatitidu, chronickou hepatitidu, akutní selhání jater, obstrukci žlučových cest nebo jaterní steatózu.

DILI – léky indukované poškození jater

Léky indukované poškození jater patří mezi jeden z nejvýznamnějších nežádoucích účinků léčiv. Pokud se jedná o predikovatelné poškození jater, a to na základě podané dávky či přímých farmakotoxických účinků léčiva, hovoříme o tzv. vnitřním typu (typicky např. předávkování paracetamolem). Druhým typem je idiosynkratické poškození jater, které lze jen obtížně predikovat. Předpokládá se, že se jedná o komplexní stav, který je determinován jak vlastnostmi léčiva, tak stavem pacienta samotného [5].

Z diagnostického hlediska je vhodné rozdělení hepatotoxicity na typ hepatocelulární, cholestatický nebo smíšený. Dělení vychází z histologických charakteristik poškození a míry elevace hodnot jaterních enzymů. Z diagnostického hlediska má význam rovněž klasifikace na základě tzv. klinického fenotypu, ta je založena na podobnosti s jinými jaterními onemocněními, jako je např. akutní hepatitida, cholangitida, autoimunitní hepatitida, cirhóza apod.

Hepatocelulární typ

Jedná se o léčivem indukované poškození jater, které se podobá akutní virové hepatitidě. Biopsie jater obvykle vykazuje výraznou nekrózu a zánět hepatocytů. Stáze žluči je spíše mírná, tedy alespoň v počátečních stadiích. Z celkových příznaků převažuje únava a slabost. Hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) jsou typicky značně zvýšené (obvykle > 10krát), zatímco alkalická fosfatáza a gamaglutamyltransferáza (GGT) mají hodnoty zvýšeny jen mírně. Typicky je poměr aktivity ALT k hodnotě alkalické fosfatázy (poměr „R“, vyjádřen jako násobky horní hranice jejich normálních hodnot) ≥ 5 [4]. Mezi látky, které typicky vykazují hepatocelulární poškození, patří například paracetamol, isoniazid, nitrofurantoin a metyldopa, statiny a další [1,4].

Cholestatický typ

Cholestatický typ poškození jater obvykle připomíná obstrukci žlučovodů nebo choledocholitiázu. Z celkových projevů převládá žloutenka a pruritus. Rovněž může být přítomna bolest v pravém horním kvadrantu. Aktivita alkalické fosfatázy stejně jako hodnoty GGT a bilirubinu jsou výrazně zvýšené, naopak aktivity ALT a AST jsou zvýšeny minimálně nebo jen mírně. Poměr ALT k alkalické fosfatáze je obvykle ≤ 2. Mezi léky, které zpravidla způsobují cholestatické poškození jater, patří například amoxicilin/klavulanát, steroidy, tricyklická antidepresiva, ciprofloxacin, sulfonylmočovina a další [1,4].

Smíšený (hepatocelulárně‑cholestatický) typ

Jedná se o jaterní poškození, které je „typické“ pro léčiva, neboť se jen zřídka vyskytuje u jiných forem akutního jaterního onemocnění. Jaterní biopsie vykazuje prominentní nekrózu a zánět hepatocytů, který je doprovázen výraznou stazí žluči. Symptomy mohou zahrnovat jak únavu, tak svědění. Laboratorní testy ukazují zvýšení aktivity ALT a alkalické fosfatázy v séru. Poměr ALT k alkalické fosfatáze se pohybuje v rozmezí 2−5. Mezi léčiva, která mohou být příčinou smíšeného typu jaterního poškození, patří například sulfonamidy, ibuprofen, fenytoin, enalapril a řada dalších [1,4].

Hepatotoxicita inhibitorů kináz

Inhibitory kináz (KI) jsou dnes početnou skupinou léčiv, jež specificky cílí na proteinové kinázy. Ty jsou umístěny buďto na vnitřní straně buněčné membrány, nebo intracelulárně. Hrají rozhodující roli v buněčné signalizaci, která se podílí na metabolismu, obranných reakcích, adaptaci, růstu a na diferenciaci buněk. Podkladem aktivace kináz je přenesení fosfátové skupiny z ATP (fosforylace) na specifický substrát, obvykle na aminokyselinu tyrozin, a též na serin a threonin.

Lidský genom obsahuje informace kódující více než 500 proteinových kináz. Jak bylo uvedeno, proteinové kinázy mohou být specificky zapojeny do buněčného růstu, proliferace a diferenciace. Z toho plyne, že mutace genů kódujících kinázy mohou vést k neregulovanému růstu a proliferaci, která je typická především pro nádorové a imunitní buňky. I proto zmíněné mutace proteinových kináz představují cíl (cílená terapie) pro řadu protinádorových léčiv. Oblasti využití KI se nicméně neustále rozšiřují. Již dnes jsou využívány například v revmatologii (revmatoidní artritida − tofacitinib), gastroenterologii (idiopatické střevní záněty − tofacitinib, filgotinib) a v pneumologii (idiopatická plicní fibróza − nintedanib).

Zavedení KI do klinické praxe zásadním způsobem ovlivnilo léčebné strategie uvedených oborů. Přes nesporný přínos bylo zjištěno, že jejich použití je spojeno s rizikem vzniku závažných nežádoucích účinků, včetně hepatotoxicity. Ta se týká většiny dosud schválených KI. V případě lapatinibu, pazopanibu, ponatinibu, regorafenibu a sunitinibu jsou důkazy natolik silné a závažné, že součástí příbalové informace léčivých přípravků registrovaných prostřednictvím amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) je také tzv. varování v rámečku (black‑box warnings) [6].

Nástup hepatotoxicity je obvykle pozorován v průběhu prvních dvou měsíců (2−8 týdnů) od zahájení léčby, může být ale i opožděn (tab. 1). Ačkoliv se zpravidla jedná o vratný proces, léčba pomocí KI může v některých případech vést k trvalému poškození jater. Toxicita je zpravidla zvládnutelná úpravou dávky, přechodem na alternativní KI s nižším hepatotoxickým potenciálem, eventuálně úplným ukončením léčby. Dle očekávání se jedná zpravidla o toxicitu hepatocelulárního typu, nicméně byly popsány i vzácné případy cholestázy [6]. Projevy hypersenzitivity obvykle nejsou přítomny. Zajímavá spojitost mezi příčinou hepatotoxicity a imunitním systémem HLA je přesto pozorována u lapatinibu, kdy bylo prokázáno četnější zastoupení variantní alely DQA1*02:01 u pacientů léčených lapatinibem a současně se zvýšenými aktivitami aminotransferáz ve srovnání s pacienty s běžnými aktivitami aminotransferáz (71 % vs. 21 %) [7]. Úmrtí vzniklá v přímé souvislosti s léčbou KI jsou velmi vzácná. Popsána jsou například u krizotinibu, erlotinibu, imatinibu, lapatinibu, pazopanibu, ponatinibu, regorafenibu a sunitinibu [8−13]. Pacienti by měli být proto pod důkladnou kontrolou, což potvrzuje řada postmarketingových studií [4,6].

Potvrzení poškození jater v důsledku léčby KI je nicméně komplikované. Významnou roli zde hraje řada faktorů, v neposlední řadě přítomnost jaterních metastáz, současně užívaná léčiva či lékové interakce [6]. Spolehlivost predikce DILI také komplikuje dosud omezená znalost specifických biomarkerů [5].

Příčiny hepatotoxicity inhibitorů kináz

Mechanismus vzniku hepatatoxicity v důsledku léčby KI není dosud zcela objasněn. V této souvislosti je proto velmi přínosná studie z roku 2018, která zkoumala mechanismy hepatotoxicity u šesti KI (regorafenibu, sorafenibu, ponatinibu, krizotinibu, dasatinibu a pazopanibu) za využití lidské nádorové buněčné linie HepG2 a hepatomové linie HepaRG [14]. Ta prokázala, že regorafenib a sorafenib silně inhibují oxidační metabolismus a glykolýzu, snižují potenciál mitochondriální membrány a indukují apoptózu a/nebo nekrózu buněk HepG2 v koncentracích podobných plazmatickým koncentracím rovnovážného stavu u lidí. U těchto látek se zdá, že toxicita je spojena především se samotnou účinnou látkou a méně pak s metabolity. Rovněž v případě ponatinibu byla popsána inhibice oxidačního metabolismu. Glykolýza byla naopak ovlivněna méně významně. Oproti regorafenibu a sorafenibu však docházelo k apoptóze buněk HepG2 v koncentracích vyšších, než jsou plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu u lidí. Naopak krizotinib a dasatinib, ačkoliv významně neovlivňovaly mitochondriální funkce a inhibovaly glykolýzu pouze slabě, apoptózu buněk HepG2 indukovaly i při koncentracích podobných plazmatickým. Při léčbě pazopanibem bylo prokázáno mírné zvýšení koncentrací mitochondriálních reaktivních forem kyslíku a inhibice glykolýzy. Z výše uvedeného tedy vyplývá, že mitochondriální toxicita a inhibice glykolýzy s největší pravděpodobností vysvětlují hepatotoxicitu spojenou s regorafenibem, sorafenibem a případně s pazopanibem. Pro ostatní molekuly je potřeba dalšího výzkumu [14].

Hepatotoxicitou KI se rovněž zabývala studie z roku 2017 [15]. Zkoušeno bylo celkem 31 molekul, což odpovídalo v té době KI aktuálně registrovaným prostřednictvím FDA. Oproti výše zmíněné studii z roku 2018 byly zkoušky prováděny na mitochondriích izolovaných z jater potkanů. Testovány byly koncentrace KI v rozmezí od terapeutických maximálních koncentrací v krvi (cmax) až po 100násobné hodnoty cmax. Pozornost byla soustředěna na celou řadu parametrů, např. na spotřebu kyslíku, potenciál na vnitřní straně membrány, uvolnění cytochromu C z mitochondrie, reaktivní formy kyslíku a na individuální aktivity jednotlivých komplexů dýchacího řetězce (I–V). Z 31 vyšetřovaných KI byly pouze tři spojeny s významnou mitochondriální toxicitou při koncentracích rovných cmax (sorafenib, regorafenib, pazopanib). To potvrzuje závěry výše zmíněné studie, že mitochondriální toxicita je v přímém spojení s patogenezí hepatotoxicity tří zmíněných KI [15]. Při sledování koncentrací rovných 100násobku cmax bylo indukováno mitochondriální poškození pouze u 18 KI. Určitým překvapením bylo, že z látek patřících do skupiny s povinným varováním o hepatotoxicitě, tzv. black‑box warnings, bylo indukováno mitochondriální poškození pouze u regorafenibu, lapatinibu, idelalisibu a pazopanibu, ale nikoliv u ponatinibu a sunitinibu [15].

Ačkoliv tedy uvedená data ukazují na to, že mitochondriální toxicita může pomoci vysvětlit hepatotoxicitu KI či identifikovat potenciálně hepatotoxické KI, existují nepochybně další mechanismy a/nebo rizikové faktory, které mohou s hepatoxicitou KI souviset. Ty mohou zahrnovat metabolickou aktivaci [16,17], přímé mitochondriální poškození [18], oxidační stres [19], inhibici jaterních transportních mechanismů [20] nebo geneticky podmíněnou variabilitu enzymů metabolizujících KI [21,22].

Další doplnění znalostí mechanismů vzniku jaterního poškození v důsledku léčby KI přinesly závěry studie z roku 2017 [23]. Ta se soustředila na hepatotoxicitu imatinibu, sunitinibu, lapatinibu a erlotinibu. Opět byly využity buněčné linie HepG2, HepaRG a mitochondrie myších jaterních buněk. Studie prokázala, že imatinib, sunitinib a méně lapatinib jsou spojeny s mitochondriální dysfunkcí a inhibicí glykolýzy v koncentracích dosahovaných v hepatocytech léčených pacientů. Současně indukce cytochromu P450 pomocí rifampicinu zvýšila toxicitu, což naznačuje tvorbu toxických metabolitů. V případě erlotinibu nebyla prokázána souvislost s mitochondriální dysfunkcí ani s poruchou glykolýzy, dokonce indukce cytochromu P450 vedla ke snížení hepatocelulární toxicity. To naznačuje, že poškození jater je spojeno především s mateřskou látkou [23].

V literatuře jsou dále popsány případy, kdy poškození jater po podání KI vykazovalo znaky autoimunitních procesů [4]. Podání imatinibu a nilotinibu bylo rovněž spojováno s reaktivací hepatitidy B. Nebylo nicméně zřejmé, zda se toto týká specifické aktivity uvedených KI na replikaci viru hepatitidy typu B, nebo zda jde o důsledek imunosuprese [24].

LIVERTOX jako zdroj informací

Jak bylo uvedeno v úvodu článku, hepatotoxicita jako nežádoucí účinek léčiv je poměrně častá. Přesto bývá složité vyhledat dostupné a přehledné informace k této problematice. I to bylo důvodem, proč americký Národní institut pro diabetes, onemocnění trávicí soustavy a ledvin (NIDDK, The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Dis­eases), spadající pod National Institutes of Health (NIH), ve spolupráci s Národní lékařskou knihovnou (NLM) vytvořil veřejně a volně dostupný zdroj informací – databázi LIVERTOX (www.livertox.org). Ta je zaměřena na poskytování aktuálních a komplexních informací ve vztahu k problematice DILI. Cílem projektu je obsáhnout nejen všechna dostupná léčiva, ale také doplňky stravy. Charakteristika léčiv zahrnuje chemickou strukturu, indikace, doporučené dávky, především pak stručný popis klinického obrazu a průběhu jaterního poškození. V klinické praxi pak může být pro rozhodování rovněž přínosné tzv. skóre pravděpodobnosti [4].

Skóre pravděpodobnosti vzniku jaterního poškození

Inhibitory kináz lze členit podle míry pravděpodobnosti vzniku jaterního poškození do sedmi kategorií. Každá kategorie je pak spojena s určitou mírou pravděpodobnosti vzniku jaterního poškození – skóre pravděpodobnosti (tab. 2). Kategorizace vychází především z veřejně dostupných literárních zdrojů. Čím déle je léčivo na trhu, tím je spolehlivost kategorizace vyšší. Prostřednictvím sítě DILIN (Drug‑Induced Liver Injury Network) je klasifikace neustále aktualizována.

Pro zařazení léčiva je kromě četnosti výskytu rozhodující především závažnost poškození. Ta se může značně lišit a zahrnovat podoby od mírného, přechodného a asymptomatického zvýšení aktivity jaterních enzymů v séru až po akutní selhání jater, které může ústit v úmrtí či v potřebu transplantace jater. Hodnocení vychází z pětibodové číselné stupnice.

• 1+, mírné poškození: zvýšené aktivity aminotransferáz v séru nebo alkalické fosfatázy nebo obojí, ale celková sérová koncentrace bilirubinu < 2,5 mg/dl a žádná koagulopatie (INR < 1,5);
• 2+, středně závažné poškození: zvýšené aktivity aminotransferáz nebo alkalické fosfatázy nebo obojí a celková sérová koncentrace bilirubinu > 2,5 mg/dl nebo koagulopatie (INR > 1,5) bez hyperbilirubinemie;

• 3+, střední až závažné poškození: zvýšené aktivity aminotransferáz nebo alkalických fosfatáz a celková sérová koncentrace bilirubinu > 2,5 mg/dl a hospitalizace v důsledku poškození jater;

• 4+, závažné poškození: zvýšené aktivity aminotransferáz nebo alkalických fosfatáz a sérová koncentrace bilirubinu > 2,5 mg/dl a alespoň jeden z následujících stavů:

•  přetrvávající žloutenka,
•  známky jaterní dekompenzace (INR > 1,5, ascites, encefalopatie),
•  související poškození dalších orgánů;

Hepatotoxicita inhibitorů CDK4/6

Ze skupiny inhibitorů cyklin‑dependentních kináz 4 a 6 (CDK4/6) lze v současnosti využít palbociklib a ribociklib, v dohledné době pak abemaciklib. Jedná se o léčiva, která významným způsobem zlepšují prognózu pacientek s nádorem prsu (HER negativní). Z databáze LIVERTOX vyplývá, že ribociklib se jeví na první pohled stran hepatotoxicity rizikovější (skóre C) ve srovnání s abemaciklibem a pal­bo­ci­kli­bem (oba skóre E*). Širší klinická zkušenost s touto skupinou léčiv nicméně dosud chybí. V průběhu předregistračních studií došlo při podávání ribociklibu ke zvýšení aktivity ALT u 46 % subjektů (vs. 36 % v kontrolní skupině), k více než pětinásobnému zvýšení hodnot nad horní limit normálního rozmezí (ULN) u 10 % (vs. 1 %). I přes elevaci hodnot jaterních enzymů byl průběh obvykle asymptomatický. Pouze v 1 % případů se rozvinulo jaterní poškození včetně projevů žloutenky. Ve všech případech nicméně došlo k úpravě po ukončení léčby (3−5 měsíců). Hepatotoxicita byla pozorována nejčastěji po 3−5 cyklech léčby ribociklibem. I když jaterní histologie vykazovala znaky podobné autoimunitní hepatitidě, imunoalergické a autoimunitní rysy nebyly přítomny. V případě abemaciklibu bylo dosaženo více než pětinásobných hodnot ALT ve 3−5 %, k méně závažnému zvýšení aktivity ALT došlo přesto rovněž asi u 40 % pacientů. Klinicky významné poškození jater nicméně pozorováno nebylo. Podobně tomu bylo také při podávání palbociklibu. Inhibitory CDK4/6 jsou značně metabolizovány v játrech (převážně cestou CYP3A4), přesný mechanismus vzniku jaterního poškození není objasněn. Diskutována je možnost přímého působení na hepatocyty, ale také vliv případných toxických nebo imunogenních metabolitů [4].

Hepatotoxicita inhibitorů JAK

Buněčná signalizace prostřednictvím Janusových kináz (JAK; popsány jsou 4 typy – JAK1/2/3 a TYK2) hraje jednu z klíčových rolí s účastí na správné funkci imunitního systému nebo hematopoezy. V klinické praxi je dosud využíván především jejich inhibiční vliv na zánětlivý proces a tvorbu chemokinů v synoviálních fibroblastech (tofacitinib, baricitinib). Další oblastí, na kterou v současnosti cílí, jsou idiopatické střevní záněty (tofacitinib, filgotinib ve fázi klinického hodnocení). Z dostupných inhibitorů JAK lze také využít ruxolitinib. Přestože je jeho schválenou indikací myelofibróza či polycytemie, zajímavých výsledků bylo dosaženo také v léčbě kožního onemocnění – chronické mukokutánní kandidózy. Ta může být geneticky podmíněna mutací transkripčního faktoru STAT1, který je v úzkém spojení právě s JAK. Výsledkem je porucha vývoje subpopulace T lymfocytů (Th17) s klíčovou rolí v obraně proti povrchovým kvasinkovým infekcím [25].

Indikační pole inhibitorů JAK se tedy stále rozšiřuje. S ohledem na hepatotoxicitu je považována za nejvýznamnější inhibice JAK2. I proto většina v současnosti zkoušených inhibitorů JAK vykazuje selektivitu především vůči JAK1 a JAK3. Historicky je největší zkušenost s ruxolitinibem. V rámci klinického zkoušení bylo pozorováno zvýšení sérové aktivity ALT u 25 % pacientů (ve větvi s placebem u 7 %), hodnot nad pětinásobek ULN pak u 1,3 %. Jako překvapující se tedy může zdát, že ruxolitinib spadá do kategorie C, viz tabulku 3. Jedním z důvodů je, že od uvedení na trh bylo publikováno několik zpráv o reaktivaci hepatitidy B v průběhu 1−6 měsíců od zahájení terapie. Velmi blízkého zvýšení hodnot aminotransferázy bylo dosaženo jak u tofacitinibu (28−34 %, hodnoty nad trojnásobkem ULN u 1−2 %), tak u baricitinibu (17 %, hodnoty nad pětinásobkem ULN u méně než 1 %). Oběma látkám bylo přesto přiřknuto skóre E*. Důvodem může být skutečnost, že od schválení tofacitinibu i baricitinibu a jejich uvedení na trh nebyly publikovány zprávy o hepatotoxicitě nebo reaktivaci hepatitidy B. V obou případech je považováno klinicky zjevné poškození jater za velmi vzácnou komplikaci. Určitou roli může také sehrát míra jaterní metabolizace, ta je dominantní u tofacitinibu a ruxolitinibu. Naopak baricitinib je metabolizován játry pouze asi z 10 %, většina podané látky není v těle metabolizována a je eliminována v nezměněné formě močí [4].

Hepatotoxicita inhibitorů ALK

Z dostupných informací je zjevné, že hepatotoxicita je u inhibitorů anaplastické lymfomové kinázy (anaplastic lymphoma kinase, ALK) typickým nežádoucím účinkem. Léčiva této skupiny jsou používána v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (non‑small cell lung carcinoma, NSCLC). Ačkoliv databáze ­LIVERTOX uvádí, že při podávání krizotinibu se hepatotoxicita vyskytuje v porovnání s ostatními inhibitory ALK (alektinib, brigatinib, ceritinib) častěji a obvykle také s vážnějším průběhem, výsledky rozsáhlé metaanalýzy z roku 2017 toto nepotvrzují [26]. Ta vycházela z dat 10 klinických studií (celkem 1 908 pacientů) a prokázala četnější incidenci jaterní toxicity naopak u ceritinibu. Poškození jater se nicméně v případě krizotinibu typicky objevuje během několika dnů a týdnů od zahájení léčby. Zpravidla dochází k prudké elevaci hodnot hepatocelulárních enzymů. Klinický obraz je variabilní, od asymptomatického po závažný stav. Riziko významného poškození jater a selhání jater je zvýšeno u pacientů s již existující cirhózou nebo s jaterním poškozením. Především velké předregistrační studie ukázaly zvýšení aktivity jaterních enzymů v séru u více než poloviny pacientů léčených krizotinibem. Hodnoty pohybující se nad pětinásobkem ULN pak u 6 % pacientů. Zvýšení aktivity jaterních enzymů, obvykle bez žloutenky, či zvýšení hodnot alkalické fosfatázy se obvykle objevilo po 4−12 týdnech léčby. I přesto, že většina pacientů reagovala dobře na ukončení léčby, kdy v průběhu 1−2 měsíců došlo k úpravě, vyskytly se také při léčbě krizotinibem závažné případy s výraznou elevací hodnot jaterních enzymů, s progresivní jaterní dysfunkcí, koagulopatií, encefalopatií, a dokonce úmrtí. I to je důvodem, proč se doporučuje pravidelné monitorování jaterních testů v intervalu 2−4 týdnů. Tak jako u většiny ki příčina jaterního poškození není u krizotinibu dosud objasněna. Zbylé inhibitory ALK vykazovaly rovněž časté zvýšení aktivity jaterních enzymů (alektinib 50 %, ceritinib 20−50 %, brigatinib 40 %). Dle skóre rizikovosti patří alektinib, ceritinib i krizotinib do shodné kategorie D, brigatinib z důvodů dosud omezené zkušenosti do kategorie E* [4].

Hepatotoxicita inhibitorů EGFR

S předchozí kapitolou má úzkou spojitost další skupina léčiv, která ovlivňuje buněčnou signalizaci inhibicí receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor, EGFR). Tak jako je tomu u inhibitorů ALK, jsou i tato léčiva využívána v terapii NSCLC. Předpokladem léčby je potvrzení aktivační mutace EGFR. Do 1. generace patří reverzibilní inhibitory gefitinib a erlotinib. Časem je s léčbou nicméně spojen vznik rezistence na podkladě sekundární mutace (molekulární aberace). Za takové situace se následně přistupuje ke 2. generaci inhibitorů EGFR, jimiž jsou afatinib a nově dacomitinib. Tyto látky svou ireverzibilní (kovalentní) vazbou úspěšnost léčby dále zvyšují. V případě průkazu mutace T790M je používán osimertinib (3. generace). Hepatotoxicita je skupinovým nežádoucím účinkem inhibitorů EGFR. Přesto se zdá, že poškození jater se častěji a s vyšší intenzitou vyskytuje u gefitinibu (skóre B) ve srovnání s erlotinibem (skóre B), afatinibem (skóre D) i osimertinibem (skóre E*). U gefitinibu se dokonce jedná o nejčastější nežádoucí účinek. V případě erlotinibu se jednalo o kožní projevy, u afatinibu to byl průjem [27]. Případová studie dokonce prokázala, že erlotinib byl účinný a současně lépe snášený jako alternativa po ukončení léčby gefitinibem právě v důsledku hepatotoxicity [28]. Ke zvýšení aktivity aminotransferáz v séru dochází u 9−13 % pacientů (dle některých studií až u 24 %), u 2−4 % pacientů dosahuje zvýšení hodnot pětinásobku ULN [4,27]. K hepatocelulárnímu charakteru jaterního poškození a ke zvýšení aktivity enzymů obvykle dochází v průběhu 1−2 měsíců léčby. K úpravě stavu rovněž za 1−2 měsíce po přerušení léčby. Většina případů je spíše asymptomatických. Klinicky zjevné poškození jater se žloutenkou je sice vzácné, přesto byly hlášeny i případy závažné a fatální hepatotoxicity. Databáze LIVERTOX uvádí v případě erlotinibu četnost výskytu zvýšení hodnot nad pětinásobek ULN u více než 10 % pacientů. Tato hodnota se ale zdá být zkreslující, neboť vychází z údajů, kdy byl současně podán erlotinib v kombinaci s konvenční chemoterapií. Při sledování hepatotoxického potenciálu samotného erlotinibu byla pozorována výrazně nižší četnost elevace hodnot AST i ALT (3,3 % a 2,2 %, stupeň ≥ 3) [27]. S ještě menší četností se objevuje zvýšení aktivit aminotransferáz nad pětinásobek ULN u afatinibu (1−2 % pacientů). Vyskytly se i případy náhlého a klinicky závažného poškození jater, což naznačuje, že podkladem může být imunitní reakce. Přechodné zvýšení hodnot jaterních enzymů, které není v průběhu léčby neobvyklé, však ukazuje spíše na přímou hepatotoxicitu [4].

Hepatotoxicita KI ovlivňující angiogenezi

U nádorových buněk dochází v důsledku jejich nadměrného růstu a související potřeby kyslíku a živin ke zvýšené produkci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor, VEGF). Ten vazbou na své receptory (VEGFR) zásadním způsobem ovlivňuje tvorbu nových cév. Kvalita takto nově vzniklých cév není plnohodnotná, což je mimo jiné jednou z příčin špatného průniku chemoterapie k nádorovým buňkám. Tato indikačně heterogenní skupina KI potlačuje tvorbu nových cév, současně dochází také ke změnám cév již vytvořených. To především v případě nádorových buněk umožňuje lepší průnik léčiv, následně zpomalení až zastavení růstu. Inhibice angiogeneze je rovněž využíváno při léčbě idiopatické plicní fibrózy (nintedanib).

Z pohledu hepatotoxicity jsou významnými KI především regorafenib, sorafenib a sunitinib. Dle databáze LIVERTOX spadají do třídy B, což znamená, že u nich byly dobře popsány případy jaterního poškození. Při podávání regorafenibu se vyskytuje zvýšení aktivity sérových aminotransferáz až u 45 % pacientů, zvýšení hodnot nad pětinásobek ULN je pozorováno u 3−6 % pacientů. Bylo dokonce hlášeno několik případů závažného jaterního selhání, a to včetně úmrtí. Poškození jater způsobené regorafenibem se může manifestovat s výraznou variabilitou [4]:

•  rozvoj akutní jaterní nekrózy (v průběhu několika dnů po zahájení léčby), stav je doprovázen vysokými hodnotami sérové aminotransferázy a laktátdehydrogenázy, prodloužením INR (mezinárodního normalizovaného poměru) a příznaky selhání jater;
•  jaterní poškození pod obrazem akutní virové hepatitidy;
•   jaterní poškození na podkladě autoimunitní a imunoalergické reakce (méně časté);
•   sinusoidální obstrukční syndrom, pseudocirhóza s výraznou jaterní nodularitou a ascitem (vzácně);
•   hyperamonemické kóma (v průběhu několika dnů až týdnů), jedná se o závažný stav vzniklý v důsledku léčby multikinázovými inhibitory − regorafenibem, sunitinibem, sorafenibem (ojedinělé epizody).

Při léčbě sorafenibem lze očekávat zvýšení aktivity aminotransferáz přibližně u poloviny pacientů, hodnoty převyšující pětinásobek ULN jsou nicméně popisovány pouze u 1−3 % pacientů. Přesto existuje řada případů závažného poškození jater včetně úmrtí. Latence akutní hepatotoxicity (hepatocelulární typ) se pohybovala v rozmezí od několika dnů do zhruba osmi týdnů od zahájení léčby. Po ukončení terapie obvykle nastala rychlá úprava stavu [4].

Z hlediska hepatotoxicity stojí za upozornění možná interakce mezi KI a paracetamolem. Na tuto interakci je pamatováno například v souhrnné informaci o přípravku imatinib, v případě sorafenibu tomu tak však není. Sorafenib inhibuje aktivitu UDP‑glukuronosyltransferázy, což může vést k mírné hyperbilirubinemii, ale také může zvyšovat toxicitu současně podávaného paracetamolu (snížení schopnosti glukuronidace). Tato potenciálně riziková interakce byla popsána také u dasatinibu a imatinibu. Menší měrou je ovlivněna aktivita UDP‑glukuronosyltransferázy také u axitinibu, erlotinibu, gefitinibu, lapatinibu, nilotinibu a vandetanibu [29]. Tak jako v případě regorafenibu byly i u sorafenibu hlášeny případy hyperamonemie s následnou encefalopatií s latencí 1−3 týdny [4].

Registrační studie se sunitinibem také potvrdily dle očekávání zvýšení aktivity aminotransferáz (39 % pacientů), zvýšení hodnot nad pětinásobek ULN se vyskytlo pouze u 2−3 % pacientů. Poškození jater v některých případech probíhalo pod obrazem akutní jaterní nekrózy. Ačkoliv mechanismus vzniku hepatotoxicity není zcela objasněn, klinický obraz vážného akutního poškození jater vzniklého v důsledku léčby sunitinibem ukazuje na ischemické poškození [4].

Závěr

Závěrem je třeba zdůraznit, že potenciál DILI u některých léčiv nebyl dosud plně rozpoznán. Inhibitory kináz navíc představují novou skupinu léčiv. Přesto se cílená léčba těmito přípravky stala již nedílnou součástí řady terapeutických postupů. I proto se počet pacientů užívajících tuto skupinu léčiv neustále zvyšuje. Většina informací stran hepatotoxicity vychází především z výsledků předregistračních nebo případových studií. Detailní příčiny vzniku poškození jater spíše chybějí nebo jsou znalosti o nich omezené. To je v souladu s publikovanými závěry řady studií, které se soustředily na hepatotoxicitu inhibitorů kináz. Nejčastěji zvažovaná mitochondriální toxicita prokázala pouze omezenou schopnost predikce DILI. Další markery, které by byly schopny predikovat jaterní poškození, jsou hledány.