Hypnotika

článek přináší informace o benzodiazepinových hypnoticích a hypnoticích III. generace (zolpidem, zopiclon a zaleplon). Hypnotika III. generace mají velmi příznivý bezpečnostní profil, jsou účinná a jejich účinek je selektivní hypnotický. Jsou farmakoterapií první volby u krátkodobé insomnie. Jsou indikována k překonávání chronické insomnie, kterou není možné kauzálně ovlivnit. Při chronické aplikaci zolpidemu je výhodné intermitentní podávání. Účinek benzodiazepinu není výhradně hypnotický. Benzodiazepiny vyvolávají více nežádoucích účinku než hypnotika III. generace, proto jsou indikovány pouze tehdy, když je výhodné využít také jejich ostatních účinku, nejen samostatné indukce a udržování spánku.

Úvod

Hypnotika se používají spolu s jinými farmakologickými a nefarmakologickými postupy k léčbě nespavosti. Rozhodnutí o léčbě hypnotikem a volba správného hypnotika závisí především na dokonale stanovené diagnóze poruchy spánku a zjištění dalších zdravotních okolností. Insomnie je subjektivní pocit, že spánek je obtížně dosažitelný, přerušovaný, krátce trvající nebo neosvěžující [14], a je na ošetřujícím lékaři, aby posoudil závažnost tohoto stavu [18].

Mezinárodní klasifikace poruch spánku [1] rozlišuje 3 základní skupiny: dyssomnie, parasomnie a poruchy spánku spojené s psychiatrickými, neurologickými a interními chorobami (tab. 1). U většiny z uvedených poruch se muže vyskytnout určitá forma nespavosti. Proto se v praktické péči o nespavost zcela zásadně rozlišuje insomnie jako příznak jiné choroby (např. syndrom neklidných nohou, bolestivé stavy atd.) a tzv. neorganická insomnie, která se vyskytuje bez dalších souvislostí a často se vyvine jako samostatná izolovaná fobická porucha s nespavostí (psychofyziologická insomnie). Termín „neorganická insomnie" používá také Mezinárodní klasifikace nemocí MKN 10 [40].

Z hlediska použití hypnotik, a nakonec celé strategie léčby, je rozdíl mezi nemocnými, kteří přicházejí s insomnií krátkodobou (kratší než 1 měsíc) a dlouhodobou (delší než 1 měsíc). Nemocní s krátkodobou insomnií většinou sami znají příčinu, proč insomnie vznikla (duševní zátěž, anticipace výjimečné situace, bolestivý stav, změna prostředí atd.). V takovém případě je potřeba situaci řešit okamžitě: nemocnému souvislosti vysvětlit, ubezpečit jej, že nespavost je přechodná záležitost, odstranit vyvolávající příčinu, pokud je to možné a pokud ještě trvá, doporučit správnou hygienu spánku, případně podat hypnotikum. U krátkodobé insomnie aplikace hypnotika zabraňuje chronifikaci insomnie a jeho indikace je ve většině případu bezproblémová. Je však nutné hypnotikum podávat časově omezenou dobu (většinou stačí několik dnu, maximálně však 4 týdny) a zvolit decrescendové dávkování. Naopak u chronické insomnie je třeba pečlivě hledat příčinu nespavosti, snažit se ji odstranit, dbát na dodržování životosprávy, uvážit nefarmakologické terapeutické postupy, případně je vyzkoušet. Farmakologické metody jsou na místě až v případě jasně stanovené diagnózy a při zavedení režimových postupu.

Teprve v 60. letech se masivně začaly podávat léky, které lze označit jako hypnotika. Byly to barbituráty s krátkým biologickým poločasem eliminace, deriváty chloralu, methachalon a glutethimid. Jejich účinek byl z krátkodobého hlediska nesporný, ale při delším používání se u nich vyvinula tolerance a ztráta účinnosti [2]. Navíc některé z těchto látek byly při předávkování velmi toxické a/nebo vyvolávaly fyzickou závislost a/nebo ovlivňovaly metabolismus jiných léčiv [3,4]. Tento článek pomíjí tyto historicky významné, nyní však již téměř nepoužívané látky, stejně tak jako rostlinné přípravky a kompozitní přípravky.

Benzodiazepiny (BZ)

Benzodiazepinová hypnotika byla uvedena do praxe postupně v 60. a 70. letech a na více než dvě desetiletí ji zcela opanovala. Byla podstatně bezpečnější a příznivěji ovlivňovala spánek než předchozí účinné látky. To byly pravděpodobně faktory, které vedly k velkému rozmachu používání hypnotik.

Farmakologický účinek BZ je zprostředkován potenciací GABAergní neuronální inhibice. Difuzní přítomnost GABAergní transmise v CNS (GABA je nejvýznamnější inhibiční mediátor) vysvětluje širokou paletu účinku BZ. Neuronální excitabilita je modulována GABA zejména prostřednictvím receptorového subtypu GABAA. Jestliže je GABA-receptor obsazen GABA nebo jeho jiným agonistou, zvýší propustnost pro chloridové anionty v přilehlém iontovém kanále. GABAA-receptor obsahuje mimo hlavní vazebné místo ještě další, která obsazují ruzné látky včetně BZ a barbiturátu, čímž zvyšují odpověi neuronu na GABA zvýšením afinity receptoru. GABAA-receptory jsou tvořeny z ruzných podjednotek, z nichž nejduležitější jsou I, b a K. BZ vazebné místo má 6 izoforem (I1–I6). Rozdílná distribuce těchto ruzných izoforem je duvodem ruzných funkcí GABAA-receptoru v mozku. Jednotlivé BZ se liší mírou svého pusobení na jednotlivých subtypech GABAA-receptoru.

Klinické rozdíly jednotlivých BZ jsou do značné míry ovlivněny jejich farmakokinetickými vlastnostmi. Při jednorázovém použití nebo při několika málo dávkách je základním faktorem určujícím latenci začátku účinku rychlost vstřebání v gastrointestinálním traktu. Biologický poločas eliminace nemusí u jednorázového podání zcela vystihovat délku pusobení, protože například pusobení quazepamu (dlouhý biologický poločas eliminace) a flunitrazepamu (střední biologický poločas eliminace) jsou srovnatelná, protože quazepam se rychle ukládá do tkání. Význam biologického poločasu eliminace se zvýrazní, když je BZ podáván dlouhodobě. Léčiva s dlouhým biologickým poločasem mají tendenci se kumulovat. Jestliže se podávání BZ přeruší, je třeba k plné eliminaci dané látky pětinásobku jejího biologického poločasu eliminace [6].

Benzodiazepinová hypnotika se rychle vstřebávají a maximální plazmatické koncentrace dosahují za 60–120 minut. Vazba na plazmatické bílkoviny je většinou významná (90–98 %). Benzodiazepinová hypnotika se biotransformují v játrech a některé BZ mají účinné metabolity. Podle biologického poločasu eliminace se rozdělují na BZ s krátkým poločasem (méně než 6 hodin), se středním poločasem (6–24 hodin) a BZ s dlouhým poločasem (delší než 24 hodin).

Pusobení jednotlivých BZ na iniciaci spánku a udržování spánku se zásadně neliší. Z hlediska pusobení na spánek je rozdělení BZ v klinické praxi ovlivněno biologickým poločasem eliminace a mírou anxiolytického účinku. Nutno zduraznit, že i BZ, které nejsou vedeny jako hypnotika, tento potenciál více či méně vyjádřený mají, a proto se také v léčbě poruch spánku uplatňují. Zde předkládané informace se netýkají jen BZ hypnotik, ale všech BZ, které se v klinické praxi ke zlepšení spánku používají.

Benzodiazepiny zkracují latenci usnutí, zmenšují počet probuzení, zkracují trvání bdělosti během spánku prodloužením stadia 2 NREM, ale redukují trvání stadií 3 a 4 NREM, mírně zkracují trvání REM spánku. BZ subjektivně zlepšují kvalitu spánku a pocit odpočinutí po probuzení, jakkoliv redukce stadií 3 a 4 NREM a spánku REM znamená zhoršení kvality v těchto parametrech [7]. BZ potlačují výskyt vln o nízké frekvenci (delta a theta) a zvyšují četnost spánkových vřetének [8,9].

Je vhodné připomenout příznivý účinek BZ na tři specifické poruchy spánku, které vyvolávají organickou insomnii. BZ mají příznivý vliv na syndrom neklidných nohou a na periodické pohyby končetinami ve spánku [15]. Nejvíce se v tomto směru používá clonazepam [16], ale lze aplikovat též nitrazepam a flunitrazepam, jejichž účinek však není v tomto směru dokumentován podrobnými studiemi. BZ nejenže tlumí intenzitu příznaku syndromu neklidných nohou a periodické pohyby končetinami ve spánku, ale samozřejmě také indukují spánek, takže pacient spíše překoná i sekundárně nasedající fobické očekávání neusnutí a neklidu nohou. Protože vliv BZ na syndrom neklidných nohou je menší než u levodopy nebo u agonistu dopaminu, používají se BZ většinou v kombinaci s těmito látkami.

Druhou poruchou spánku, kdy BZ, a zvláště clonazepam, přináší velký terapeutický účinek, je porucha s abnormálním chováním ve spánku [17]. S tímto faktem je třeba počítat u starších nemocných, u nemocných s Parkinsonovou chorobou, s multisystémovou atrofií a s Alzheimerovou chorobou při náhlém vysazení BZ a při náhle provedené změně BZ hypnotika za hypnotikum III. generace, která poruchu s abnormálním chováním ve spánku neovlivňují.

Třetí skupinou indikací BZ jsou parasomnie, zejména poruchy probouzecích mechanismu a poruchy přechodu spánek-bdění (z NREM spánku). Někteří specialisté podávají BZ v tomto případě jako metodu volby.

Nežádoucí účinky BZ jsou obecně známy a zahrnují somnolenci, pocit únavy, závrať, pokles krevního tlaku a s ním spojené pády, dále pak ataxii, dysartrii, depresi a anterográdní amnézii. Naprostá většina nežádoucích účinku představuje nadměrný léčebný účinek spíše než vedlejší účinky, hypersenzitivitu nebo idiosynkrastické odpovědi [13].

Zvláštní pozornost si zaslouží čtyři typy nežádoucích účinku BZ:

– Při používání BZ hypnotik s biologickým poločasem eliminace delším než 6 hodin se objevuje snížení psychomotorické výkonnosti z přetrvávání účinku do doby bdělosti (tzv. reziduální aktivita druhého dne – hang-over effect). Je nepříjemný a velmi nebezpečný při činnosti vyžadující soustředění a rychlé řešení nastalých situací (například řízení motorových vozidel). Na druhou stranu insomniaci trpící také úzkostí profitují z přetrvávajícího anxiolytického pusobení a taková hypnotika vyhledávají.

– BZ s krátkým biologickým poločasem eliminace vyvolávají rebound anxiety ve druhé polovině noci nebo v ranní době  nebo rebound nespavosti ve druhé polovině noci [10,11,41].

– BZ mohou vyvolat závislost a mohou vést ke zvyšování dávky.

– BZ v běžných dávkách nezhoršují dýchání u zdravých lidí, ale mohou tak činit u nemocných s chronickou bronchitidou, se spánkovou apnoí anebo s nervosvalovými chorobami [12].

Hypnotika III. generace

Třetí generace hypnotik je reprezentována zolpidemem, zopiclonem a zaleplonem. Jsou to látky nebenzodiazepinové chemické struktury, které však pusobí prostřednictvím benzodiazepinového receptoru. Více či méně selektivně obsazují BZ1 vazebné místo (w- receptor – GABA receptorová podjednotka I1), které je spojováno s čistě hypnotickým pusobením. Zolpidem a zaleplon se považují za téměř čisté agonisty

w-receptoru; u zopiclonu byla shledána též mírná další aktivita jako u BZ. Hypnotika III. generace představují optimální léky z hlediska hypnotického účinku.

Zolpidem je imidazopyridinový derivát a byl uveden do klinické praxe v roce 1988. Jeho biologická dostupnost je 70%, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 0,5 až 3 hodiny po aplikaci. Je rychle biotransformován izoenzymy CYP 3A4 a CYP 1A2 a jeho biologický poločas eliminace je přibližně 2,4 hodiny (0,7–3,5 h). Je vylučován jako inaktivní metabolity močí (56 %) a stolicí (37 %). U starých lidí je jeho clearance snížená a o 50 % je zvýšena maximální plazmatická koncentrace bez významného prodloužení poločasu eliminace [32]. Roční spotřeba v Evropě, USA a Japonsku v období 2001–2002 byla 1 338 milionu tablet [35].

Zopiclon patří do skupiny cyklopyrolonu a byl uveden do klinické praxe v roce 1985. Biologická dostupnost zopiclonu je  přibližně 80%; vstřebává se rychle, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 1,5–2 hodiny a jeho biologický poločas eliminace je 5 hodin (3,5–6 h). Je metabolizován převážně játry a vylučován z 80 % ledvinami jako aktivní a inaktivní metabolity. U starých lidí se poločas eliminace většinou prodlužuje na 7 hodin. Roční spotřeba zopiclonu v Evropě, USA a Japonsku v období 2001–2002 byla 665 milionu tablet [35].

Zaleplon patří mezi pyrazolopyrimidiny a byl uveden do praxe ve druhé polovině 90. let. Od zolpidemu a zopiclonu se liší zejména velmi krátkodobým účinkem. Je nejselektivnějším hypnotikem, ačkoliv rozdíl oproti zolpidemu není velký. Zaleplon se po p.o. podání rychle absorbuje, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 1 hodinu po podání. Biologický  poločas eliminace je 1 hodina a jeho plazmatická hladina zcela vymizí za 6 hodin. Zaleplon zkracuje latenci usnutí a jako ostatní hypnotika III. generace nemění fyziologickou strukturu spánku. Vzhledem k velmi krátkému poločasu nebyly zjištěny změny paměti a změny v psychomotorickém výkonu již za 2, 3 a 5 hodin po podání. Po večerní aplikaci zaleplonu nebyl ráno zjištěn žádný zbytkový účinek; po 4 týdnech užívání nebyla tolerance a po vysazení žádný rebound NREM spánku ani abstinenční příznaky [27,28]. Zaleplon je bezpečným lékem pro krátkodobou léčbu insomnie s poruchou večerního usínání anebo s poruchou opětovného usínání po nočním probuzení.

U hypnotik III. generace byla popsána nepřítomnost reziduálních efektu následujícího dne [19,20,31,32]. První studie popisovaly nulové riziko vzniku závislosti u hypnotik III. generace. Pozdější práce připouštějí malou míru závislosti, která má však především psychologický podklad [7]. Kazuistika závislosti na zolpidemu se vyskytla také v našem písemnictví [21]. I tak však lze hypnotika III. generace považovat z hlediska závislosti za podstatně méně riziková než BZ (s výjimkou triazolamu, který také vykazuje velmi nízký potenciál závislosti). Hypnotika III. generace nevedou k reboundu insomnie po přerušení podávání. Tendence ke zvyšování dávky je u hypnotik III. generace podstatně menší než u BZ, ale v praxi se muže vyskytnout. Rozbor literárních kazuistik abúzu a závislosti ukazuje, že jejich riziko je vzhledem k obrovskému množství předepsaných tablet velmi malé a postihuje zejména nemocné s anamnézou abúzu a závislosti nebo nějaké psychiatrické choroby [35]. Deprese dýchání je nulová nebo velmi mírná, takže hypnotika III. generace, zejména zolpidem, se podávají i nemocným s poruchou dýchání ve spánku.

Farmakokinetické vlastnosti zolpidemu a zopiclonu jsou podobné. Zopiclon je méně selektivní hypnotikum, což však zásadně nesnižuje jeho indikace. Za jeho horší snášenlivostí u pacientu se pravděpodobně skrývá následná železitá pachuť v ústech [26]. Zopiclon v některých parametrech vykazoval mírně slabší účinek než zolpidem a u zopiclonu byl zjištěn na rozdíl od zolpidemu mírný rebound fenomén insomnie po přerušení podávání. Zaleplon je novější látka, se kterou je méně klinických zkušeností. Jeho indikace se zdají omezenější než indikace zolpidemu a zopiclonu.

Hypnotika III. generace lze považovat jednoznačně za účinnou a bezpečnou léčbu u krátkodobé insomnie [25], kdy je i aplikace hypnotika krátkodobá. Méně jednoznačná je jejich indikace u chronické neorganické insomnie, kdy se někdy nespavost nepodaří zcela zastavit a hypnotikum v krátkém časové období vysadit. Na druhou stranu, příznivý bezpečnostní profil hypnotik III. generace umožňuje jejich aplikaci i v případě chronické insomnie vyvolané nějakou neodstranitelnou zevní příčinou (např. pobytem v léčebném zařízení) anebo chronickou chorobou (např. bolestí). Jakkoliv většina prací ukazuje minimální potenciál k rozvoji tolerance a závislosti, jsou zkoušeny strategie, které mají tato dvě rizika při dlouhodobém podávání odstranit. V této souvislosti se objevily práce naznačující výhody a bezpečnost intermitentního podávání zolpidemu [22,23,30]. Vyšší bezpečnost tohoto zpusobu podávání je však částečně vyvážena méně významným ovlivněním některých parametru u nespavcu sledovaných ve studiích [24].

Nutno zmínit, že v případě chronické neorganické insomnie se jeví jako nejkauzálnější léčba a léčba s nejtrvalejším účinkem cílená psychoterapie [36]; v českém prostředí je v tomto směru nejvíce rozvinutá kognitivně-behaviorální terapie [29]. Psychoterapie je na celém světě více či méně obtížně dostupná a je závislá na dokonalé spolupráci nemocného. Proto ani v budoucnu nenahradí farmakoterapii.

V léčbě chronické neorganické insomnie a insomnie spojené s dystymií nebo depresí se v posledních letech stále více uplatňují sedativně pusobící antidepresiva (dříve amitriptylin, v současné době trazodon, mirtazapin). Naopak počáteční představu o využití melatoninu jako hypnotika u poruch spánku bez poruchy cirkadiánního cyklu se nepodařilo prokázat [39].

Při hledání nových hypnotik jsou výrobci konfrontováni s vysokou účinností a bezpečností hypnotik III. generace. Poslední nová referovaná látka gaboxadol (nebenzodiazepinový ligand GABAA-receptoru) nemá zatím zcela prověřený profil účinnosti a bezpečnosti, ale předběžné studie naznačují, že v tomto směru obstojí. Navíc se čeká, že bude více než stávající hypnotika podporovat hluboký NREM spánek (stadia 3 a 4) [37,38].

Závěr

Hypnotika III. generace jsou účinná a bezpečná. Jsou indikována zejména u krátkodobé insomnie, k překonávání symptomu chronické insomnie, kterou nelze kauzálně léčit. Indikace BZ u poruch spánku jsou limitované vzhledem k většímu výskytu nežádoucích účinku. BZ jsou indikovány, když je výhodné využít jejich pusobení v jiných oblastech, než je prostá indukce a udržování spánku.

S podporou výzkumného záměru MŠMT 111100001