Hypoglykemie při léčbě diabetu – její rizika a možnosti prevence

S požadavkem na intenzivní terapii a těsnou kompenzaci diabetu se zvyšuje riziko hypoglykemie, která může vést až k úmrtí pacienta. Hypoglykemie je proto limitací úspěšné terapie. Prevencí hypoglykemie je důsledná edukace pacientů, selfmonitoring a využití možností novější a nové terapie diabetu mellitu 1. i 2. typu. Terapie inzulinovými analogy snižuje prokazatelně riziko hypoglykemie. Terapie založená na inkretinech snižuje riziko hypoglykemie výrazně, neboť tato léčba vykazuje shodné riziko vzniku hypoglykemie s placebem. Nová farmaka pro terapii diabetu zlepšují bezpečnost léčby tím, že snižují riziko vzniku hypoglykemie.

Považujeme za prokázané, že terapie hyperglykemie je základní prevencí mikrovaskulárních, specifických komplikací diabetu mellitu [1]. Důkazy účinku terapie diabetu v prevenci makrovaskulárních, nespecifických komplikací u pacientů s diabetem mellitem (zejména koronárních a cévních mozkových příhod) však nejsou jednoznačné [1–4]. Je přitom zřejmá pozitivní korelace mezi průměrnou glykemií a rizikem rozvoje například ischemické choroby srdeční i u nediabetiků [5]. Jedním z možných vysvětlení, proč se nedaří přesvědčivě prokázat, že normoglykemie je prevencí vaskulárních katastrof, je limitace antidiabetické terapie, kterou do nedávné doby mohla medicína použít. Snaha o těsnou kompenzaci, o přiblížení se k hodnotám zdravého člověka, zvyšovala riziko hypoglykemických příhod [6], obr. 1.

Fyziologie regulace glykemie

Glykemie se u zdravého člověka pohybuje v poměrně úzkém rozmezí. Pro organismus je zřejmě výhodné nepřipustit její významné kolísání. Nejdůležitějším hormonem, který zamezuje vzestupu glykemie, je inzulin [7]. Působí v jednotě s tzv. inkretinovými hormony (zejména GLP-1 – glucagon-like peptide-1, glukagonu podobný peptid 1). Proti inzulinu působí zejména glukagon [8], katecholaminy a kortikoidy. Společným stimulem ke zvýšené sekreci „antagonistů“ inzulinu je stres [7], což můžeme přijímat jako důkaz, že energie poskytovaná glukózou (potřebná zejména pro mozek) je nezbytná pro přežití v kritických situacích.

Jako hypoglykemii označujeme snížení koncentrace glykemie pod spodní hranici normálního rozmezí. Přesná hodnota se v různých publikacích liší (někdy účelově), nicméně obvykle je udávána v rozmezí 2,8–3,5 mmol/l. Z klinického hlediska je zásadní dělení na hypoglykemie lehké (pacient si dovede pomoci sám) a závažné (pacient vyžaduje pomoc druhé osoby). Dále je obvykle hodnoceno i to, zdali byla hypoglykemie potvrzena laboratorním vyšetřením (případně vyšetřením glykemie glukometrem), či zdali byla diagnóza postavena pouze na klinických příznacích (často ošemetné – aktivaci sympatiku nezpůsobuje pouze hypoglykemie, u pacientů adaptovaných na vysoké hodnoty glykemie může klinické symptomy hypoglykemie vyvolat i rychlý pokles glykemie na hodnoty pohybující se ještě v rozmezí „normálních hodnot“).

Při postupném snižování glykemie se nejprve snižuje sekrece inzulinu a zvyšuje se sekrece glukagonu [7]. Při dalším poklesu se zvyšuje sekrece kontraregulačních stresových hormonů, z nichž pouze katecholaminy, respektive sympatikus, způsobují typické klinické akutní symptomy. Pokud nestačí tato odezva zastavit pokles glykemie, objevují se příznaky dysfunkce centrálního nervového systému (tzv. neuroglykopenie; kvalitativní i kvantitativní poruchy, někdy velmi bizarní klinické obrazy), až pacient upadne do kómatu [9].
Zdravý člověk může mít lehké příznaky hypoglykemie (hlad, neklid, třes), závažné příznaky se vyvinou zřídka, nejčastěji po extrémní fyzické zátěži, někdy ve spojitosti s požitím alkoholu. Důvodem je obranné snížení sekrece inzulinu při poklesu glykemie. Jiná je situace při terapii diabetu mellitu, a to zejména exogenním inzulinem či tzv. sekretagogy.

Příčiny hypoglykemie

Obecně platí, že u pacientů s diabetem mellitem vzniká hypoglykemie jako důsledek nepoměru mezi příjmem sacharidů, pohybem a terapií inzulinem či inzulinovými sekretagogy (tab. 1). Výjimečné jsou jiné příčiny.

Incidence a rizikové faktory hypoglykemie

Při běžné terapii se zvyšuje riziko hypoglykemie tím více, čím více se glykemie blížila normálním hodnotám [6, 10]. Studie DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) jasně prokázala, že u pacientů s diabetem 1. typu vede zlepšení kompenzace ke snížení rizika mikrovaskulárních komplikací, ale zvyšuje riziko hypoglykemie na trojnásobek [6]. Incidence hypoglykemie u pacientů s diabetem mellitem 1. typu závisí i v současnosti na způsobu terapie (humánní inzulin, inzulinová analoga, inzulinová pumpa), edukaci pacienta a jeho compliance, a také na průměrné hodnotě glykemie (glykovaného hemoglobinu). I v současnosti je udáváno, že 3–4 % pacientů s diabetem 1. typu zemřou v důsledku hypoglykemie.
U pacientů s diabetem 2. typu bývala incidence hypoglykemie velmi nízká, protože cílem terapie do konce devadesátých let minulého století bylo obvykle dosažení pouze asymptomatického stavu (bez příznaků dekompenzovaného diabetu). Riziko hypoglykemie bylo nevýznamné a z klinického hlediska nebyla věnována pozornost ani jeho důsledkům. Po zveřejnění výsledků studie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [11] se stalo požadovaným cílem snížení glykemie k hodnotám normálním. Důsledkem intenzifikace léčby bylo zvýšení rizika vzniku hypoglykemických příhod, jak je patrné z grafu 1, který porovnává incidenci ve velkých klinických studiích. Nicméně až zastavení studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) bylo podnětem k podrobnému studiu důsledků, které vyplývají ze zvýšeného rizika vzniku hypoglykemie u pacientů s diabetem 2. typu [12].
Podle recentně uveřejněné metaanalýzy [10] jsou nezávislými rizikovými faktory pro vznik závažné hypoglykemie u pacientů s diabetem 2. typu intenzivní terapie (přísné cíle kompenzace), anamnéza hypoglykemie, renální insuficience, anamnéza mikrovaskulárních komplikací, dlouhodobý průběh diabetu a nedostatečná edukace. V některých studiích je riziko asociováno s nízkým indexem tělesné hmotnosti nebo s vysokým věkem.

Přímé důsledky hypoglykemie

Aktivace sympatiku bývá obvykle provázena nepříjemnými pocity. Nemocným hrozí ztráta orientace, ztráta pozornosti s možnými závažnými důsledky (autonehoda, zranění při práci ve výškách, při práci s pohybujícími se stroji), bezvědomí s možným vznikem edému mozku, smrt [13].
Nastávají změny v koncentraci iontů v krvi, zejména draslíku, uplatňuje se proarytmogenní efekt katecholaminů, vzniká hyperkoagulační stav – precipitace cévní katastrofy (cévní mozková příhoda, akutní koronární příhoda) [14].

Opakované hypoglykemie a zejména delší průběh diabetu mohou vést ke vzniku tzv. autonomního selhání. To je velmi zjednodušeně řečeno stav, kdy je odezva sympatiku na snižování glykemie utlumena, či dokonce vymizí. Důsledkem je na jedné straně chybějící reakce, která upozorňuje pacienta na nastupující hypoglykemii, na straně druhé pak snížená schopnost organismu hypoglykemii korigovat [15]. Z klinického pohledu je významné, že podobná situace může vzniknout při terapii betablokátory, které mohou zamezit manifestaci klinických příznaků hypoglykemie.

Klinické důsledky hypoglykemie

Nejvážnějším důsledkem těžké hypoglykemie může být úmrtí. Opakované hypoglykemické příhody snižují schopnost rozpoznat hypoglykemii, a proto vlastně zvyšují riziko recidivy. Mohou vést k poškození centrálního nervového systému, spoluúčastnit se na rozvoji demence, kognitivních poruch, a to zejména ve vyšším věku [16].
Opakované hypoglykemické příhody mohou přivést pacienty ke zvýšenému příjmu potravy a následně k výraznému přírůstku hmotnosti. Nebo naopak, strach z hypoglykemie může být příčinou non-compliance pacientů – aplikují si méně inzulinu, vynechávají dávky antidiabetik. Přímým důsledkem je pak nedostatečná kompenzace pacientů [17].
Osobně jsem přesvědčen, že právě strach z hypoglykemie, či z opakování příhody, je zodpovědný za nedostatečnou kompenzaci pacientů ve větší míře, než je obecně přijímáno a než vyplývá z klinických studií. Specificky se tomuto problému věnuje relativně málo pozornosti, mé osobní více než dvacetileté zkušenosti s pacienty léčenými inzulinem mě v tomto názoru opakovaně utvrzují.

Prevence hypoglykemie

Základní prevencí vzniku hypoglykemie je důsledná, podrobná a opakovaná edukace pacientů [18]. Riziko hypoglykemie, zejména u pacientů léčených inzulinem v režimu tzv. intenzivní terapie, snižuje selfmonitoring glykemie, některé údaje svědčí pro snížení rizika hypoglykemie při využití kontinuálního monitorování glykemie [19, 20]. Další cestou snížení rizika je vhodný výběr léčby.

Terapie inzulinem zvyšuje riziko hypoglykemie. Inzulinová analoga však v porovnání s humánním inzulinem riziko hypoglykemie snižují [21]. Záleží také na režimu aplikace inzulinu, nejmenší riziko nastává při terapii bazálním inzulinem, vyšší riziko vzniká při léčbě premixovanými analogy či tzv. prandiálním inzulinem [22]. Inzulinová analoga, zejména ta s dlouhodobým účinkem, označovaná jako bazální analoga, mají nízkou intraindividuální variabilitu. V běžných dávkách má pak inzulin glargin v porovnání s inzulinem NPH (neutral protamine Hagedorn) bezvrcholový průběh (vyrovnanou účinnost během celých 24 hodin). Tomuto referenčnímu standardu mezi analogy se vyrovná inzulin degludek, který byl nově registrován v Evropské unii.

Terapie deriváty sulfonylurey je zatížena relativně vysokým rizikem hypoglykemie. Velmi nebezpečný je z tohoto pohledu glibenklamid. Snadno se kumuluje a hypoglykemie přetrvává po dlouhou dobu. Z tohoto důvodu musí být každý pacient s manifestní hypoglykemií v souvislosti s terapií glibenklamidem hospitalizován. Výjimkou mezi všemi deriváty sulfonylurey je z hlediska rizika vzniku hypoglykemie gliklazid ve formě s řízeným uvolňováním [23]. Krátkodobě účinná sekretagoga – glinidy – snižují významně riziko hypoglykemie. Metformin a glitazony vykazují poměrně malé riziko hypoglykemie [24].

Průlomem v terapii diabetu mellitu 2. typu je léčba založená na inkretinech. Obecnou vlastností této terapie je velmi dobrá účinnost, redukce tělesné hmotnosti, nebo alespoň omezení jejího zvýšení. Zásadním přínosem je velmi malé riziko vzniku hypoglykemie, které je v přímém srovnání shodné s placebem [25, 26]. Výjimkou je kombinace se sekretagogy, v tomto případě je ale hypoglykemie důsledkem přímého efektu sekretagog.

GLP-1 je hormon ze skupiny inkretinů. Je secernován postprandiálně z L buněk tenkého střeva, má krátký poločas (minuty). GLP-1 vykazuje celou řadu účinků, které jsou zprostředkovány vazbou hormon–receptor. Receptor pro GLP-1 se vyskytuje ve většině orgánů, včetně mozku, jater a srdce. Zásadním účinkem je zvýšení sekrece inzulinu. Účinek na sekreci inzulinu je tzv. glukózo-dependentní. To znamená, že se neprojevuje při normální nebo snížené glykemii, taktéž ustává při poklesu glykemie na normální hodnotu. Tato vlastnost předurčuje nízké riziko hypoglykemie pro terapii založenou na inkretinech. GLP-1 také snižuje sekreci glukagonu. Sumárním výsledkem je snížení glykemie [27]. Efekt inkretinové osy je u pacientů s diabetem 2. typu snížen [28], proto je velký potenciál terapeutického využití GLP-1 spatřován u diabetu 2. typu.

GLP-1 je rychle degradován enzymem dipeptidylpeptidázou 4 (DPP-4) [29]. Gliptiny obecně inhibují aktivitu tohoto enzymu, proto se tato skupina antidiabetik nazývá také inhibitory DPP-4. Při léčbě gliptiny se zvyšuje hladina endogenně produkovaného GLP-1 na dvoj- až trojnásobek. Výsledkem je znovunastolení fyziologických poměrů v regulaci metabolismu u pacientů s diabetem 2. typu, u nichž byl prokázán defekt inkretinové osy [28]. V současnosti jsou dostupné sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin a linagliptin [30].

Agonisté receptoru pro GLP-1 mají schopnost se navázat na receptor, aktivovat jej a současně jsou to peptidy odolné proti degradaci enzymem DPP-4. V současnosti jsou dostupné dvě molekuly – exenatid, nazývaný také inkretinové mimetikum, a liraglutid, nazývaný analog GLP-1 [31].

Glifloziny, nejnovější třída antidiabetik, vykazují taktéž nízké riziko hypoglykemie [32]. Tato vlastnost souvisí s mechanismem účinku – zvýšením glykosurie. Glukóza, jako malá molekula, prochází přes glomerulární membránu a dostává se do tubulů s ultrafiltrátem v koncentraci shodné s plazmou. V tubulech je vychytávána a transportována zpět do krve. Glifloziny inhibují zpětný transport glukózy v ledvinných tubulech, a to cestou inhibice glukózových transportérů SGLT-2 (sodíko-glukózový kotransportér typu 2) [33]. Dapagliflozin, vysoce selektivní inhibitor SGLT-2, byl registrován jako první zástupce této nové skupiny antidiabetik. U osob s diabetem snižuje dapagliflozin po 12týdenní terapii koncentraci glykovaného hemoglobinu o 0,5–0,8 % ve srovnání s placebem. Pokles tělesné hmotnosti dosahoval ve studiích 2,4–3,5 kg za 12 týdnů terapie, což je přibližně dvojnásobek poklesu hmotnosti, který byl zaznamenán u pacientů po podávání placeba [34]. Glykosurický účinek gliflozinů koreluje s výškou glykemie, na jedné straně je tak účinek ve smyslu snížení glykemie úměrný vstupní glykemii, na straně druhé pak vzniká limit účinnosti. Jestliže glykemie klesne na hodnoty blízké normálním, glifloziny přestávají účinkovat. Proto je riziko hypoglykemie při léčbě glifloziny zvýšeno pouze velmi mírně.

Smyslem terapie diabetu mellitu je prevence komplikací. Preventivní účinek léčby se projevuje s odstupem let. Z tohoto důvodu bylo v poslední době postulováno, že základním principem stanovení cílů léčby pro jednotlivého pacienta je individuální přístup, což platí i ve vztahu k posouzení poměru přínosu léčby a možného rizika vyplývajícího z hypoglykemie. Jinými slovy, tam, kde lze oprávněně pochybovat o přínosu terapie ve smyslu snížení rizika pozdních makrovaskulárních či mikrovaskulárních komplikací (vysoký věk, krátká očekávaná doba dožití, polymorbidita), je namístě základní preventivní opatření, které snižuje riziko vzniku hypoglykemie, a to stanovení méně přísné cílové kompenzace diabetu. Individuální přístup zohledňuje i další rizikové faktory, které přispívají ke zvýšení rizika hypoglykemie a jejích důsledků, jako je přítomnost autonomní neuropatie, delší doba trvání diabetu, vyšší věk.

Závěr

Hypoglykemie zvyšuje riziko závažných komplikací diabetu, může vést k úmrtí. Hypoglykemie proto limituje dosažení těsné kompenzace jakožto základní prevence pozdních komplikací diabetu. Prevencí je důsledná edukace pacientů, selfmonitoring a využití možností novější a nové terapie diabetu mellitu 1. i 2. typu. Terapie inzulinovými analogy snižuje riziko vzniku hypoglykemie v porovnání s humánním inzulinem. Terapie založená na inkretinech snižuje riziko hypoglykemie výrazně, neboť tato léčba vykazuje shodné riziko vzniku hypoglykemie jako při podávání placeba. Moderní terapie diabetu mellitu by měla využívat potenciál bezpečné a moderní antidiabetické léčby.