Hypolipidemická léčba u pacientů s chronickým onemocněním ledvin

Kardiovaskulární riziko je u pacientů s chronickým onemocněním ledvin významně zvýšené jak v důsledku akumulace tradičních kardiovas-kulárních faktorů (hypertenze, dyslipidemie, poruchy metabolismu glycidů), tak vzhledem k přítomnosti dalších rizikových faktorů, které jsou specifické pro sníženou renální funkci (hypervolemie, anémie, poruchy kalcium-fosfátového metabolismu). U pacientů s chronickým selháním ledvin se ve srovnání s běžnou populací podílí na kardiovaskulární morbiditě/mortalitě náhlá smrt a srdeční selhání podstatně více než ischemická choroba srdeční. Ovlivnění dyslipidemie tak nemusí mít u pacientů s chronickou renální insuficiencí a chronickým selháním ledvin stejný vliv jako v běžné populaci s normální nebo jen mírně sníženou renální funkcí. Ve studii SHARP ale vedlo snížení hladiny sérového cholesterolu kombinací simvastatin/ezetimib k podobně významnému snížení výskytu aterosklerotických kardiovaskulárních příhod jako v běžné populaci. Kombinace simvastatin/ezetimib je bezpečná a umožňuje dosáhnout srovnatelného účinku, jako lze docílit podá-váním vyšších dávek statinů, které by mohly být pro pacienty se sníženou renální funkcí rizikové. Chronické onemocnění ledvin ve stadiu 3–5 by tedy mělo být novou indikací hypolipidemické léčby.

Chronická renální insuficience (pokles glomerulární filtrace na hodnotu nižší než 1 ml/s/1,73 m2, tedy dle klasifikace KDOQI chronické onemocnění ledvin stadia 3–5) je charakterizována typickými změnami lipidového spektra, které bývají někdy nepřesně (vyskytují se již u jen středně snížené renální funkce) označovány jako „uremická dyslipidemie“ [1]. Zvýšeny jsou koncentrace sérových triglyceridů a VLDL i LDL lipoproteinů, hladina celkového sérového cholesterolu a LDL cholesterolu je obvykle normální, ale s vyšším zastoupením vysoce aterogenních malých denzních částic LDL cholesterolu [2].

Kardiovaskulární riziko u pacientů s chronickým onemocněním ledvin

Zatímco u pacientů s normální renální funkcí (diabetiků i nediabetiků) koreluje kardiovaskulární mortalita s hladinou sérového cholesterolu [3], u pacientů se selhávajícími ledvinami byl paradoxně pozorován zcela opačný vztah, pravděpodobně v důsledku přítomnosti malnutrice u významné části dialyzovaných pacientů. U těchto pacientů se kardiovaskulární mortalita významně nemění se vzestupem hladiny sérového cholesterolu až k hodnotám vyšším než 9,0 mmol/l, vzestup kardiovaskulární mortality byl naopak zaznamenán u pacientů s koncentracemi sérového cholesterolu nižšími než 3,8 mmol/l [4].

Dialyzovaní pacienti se selháním ledvin mají přitom ve srovnání s běžnou populací v průměru zhruba 10krát vyšší kardiovas-kulární mortalitu [5]. Téměř dvojnásobně zvý-šenou kardiovaskulární mortalitu mají ale i pacienti s chronickou renální insuficiencí a s hladinami sérového kreatininu v rozmezí 124–200 mmol/l [6].

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin mají ve srovnání s běžnou populací vyšší prevalenci řady klasických rizikových faktorů (např. hypertenze, poruchy glycidové tolerance a dyslipidemie), s progresí renální insuficience (cca od poklesu glomerulární filtrace pod hodnotu 0,5 ml/s/1,73 m²), ale navíc přibývají a získávají na významu i některé pro chronickou renální insuficienci specifické kardiovaskulární rizikové faktory (např. anémie, hyperhydratace, poruchy kalcium-fosfátového metabolismu nebo malnutrice).

Kardiovaskulární onemocnění se u pa-cientů s chronickým onemocněním ledvin (zejména hemodialyzovaných pacientů) významně liší od kardiovaskulárního onemocnění v běžné populaci. Pacienti mají v důsledku hypertenze, hypervolemie, anémie a hyperkinetické cirkulace (navozené přítomnosti arteriovenózního zkratu založeného jako přístup pro dialýzu) významně vyšší výskyt koncentrické a zejména excentrické hypertrofie levé komory srdeční a chronického srdečního selhání. Porucha kalcium-fosfátového metabolismu má za následek často rozsáhlé koronární kalcifikace [7].

Dlouhodobá aktivace sympatického nervového systému, hypertrofie levé komory, uremická kardiomyopatie a iontové změny a hypotenze v průběhu dialýzy zvyšují u dialyzovaných pacientů výrazně riziko náhlé smrti. Zatímco v běžné populaci je roč-ní incidence náhlé smrti asi 0,1 %, u hemo-dialyzovaných pacientů vzrůstá incidence na hodnotu 6,9 %. Náhlá smrt představuje u hemodialyzovaných pacientů 27 % celkové mortality a 64 % srdeční mortality [8, 9]. Náhlá smrt ani srdeční selhání přitom nejsou statiny ovlivnitelné ani v běžné populaci (např. studie CORONA) [10].

Možný přínos hypolipidemické léčby je tedy u pacientů s chronickým onemocněním ledvin z teoretického hlediska nejistý (nepřítomnost vztahu mezi hladinou sérového cholesterolu a kardiovaskulární morbidi-tou/mortalitou, jiný charakter kardiovasku-lárního onemocnění).

Snížení hladiny sérového cholesterolu a pokles kardiovaskulárního rizika v běžné populaci

Pacienti s chronickou renální insuficiencí byli vyřazeni z velkých sekundárně i primárně preventivních studií se statiny, které postupně prokázaly, že v běžné populaci statiny výrazně snižují kardiovaskulární mortalitu a morbiditu u pacientů s vysokou hladinou cholesterolu v sekundární prevenci (u pacientů s ischemickou chorobou srdeční – studie 4S, 1994), v primární prevenci (studie WOSCOPS) [11] a poté i v primární prevenci rovněž u pacientů s průměrnými hladinami LDL cholesterolu a nízkými hladinami HDL cholesterolu (studie AFCAPS, TexCAPS) [12]. Původní představa, že statiny snižují kardiovaskulární riziko u pa-cientů s vysokou hladinou cholesterolu, byla nahrazena představou, že statiny by mohly snižovat kardiovaskulární riziko i u pacientů s normální hladinou cholesterolu a vysokým kardiovaskulárním rizikem.

Snížení kardiovaskulární morbidity (a mortality) použitím statinů bylo skutečně prokázáno ve velkých randomizovaných studiích v primární prevenci u pacientů s diabetem a s aterosklerózou a průměrnou hladinou cholesterolu (studie HPS, Heart Protection Study Collaborative Group, 2002), u hypertenzních pacientů s průměrnou hladinou cholesterolu a alespoň třemi rizikovými faktory (studie ASCOT-LLA) [13] a u pacientů a u zdravých mužů a žen s normálními hladinami LDL cholesterolu a zvýšenými hodnotami CRP (studie JUPITER) [14].

Nedávno publikovaná metaanalýza statinových studií u pacientů s normální nebo jen lehce sníženou renální funkcí (CTT Collaboration) [15] ukázala, že intenzivnější snížení hladiny sérového cholesterolu (o 0,51 mmol/l) vede k dalšímu významnému omezení výskytu velkých kardiovas-kulárních příhod (o 15 %). Pokles kardiovaskulárního rizika byl vždy proporcionální k dosaženému snížení hladiny sérového cholesterolu. Pokles hladiny sérového cholesterolu o 1 mmol/l vedl ke snížení počtu velkých kardiovaskulárních příhod o 22 % a k poklesu celkové mortality o 10 %, zejména v důsledku 20% poklesu mortality na ischemickou chorobu srdeční. K docílení maximálního možného účinku je tedy třeba dosáhnout co největšího poklesu hladiny sérového cholesterolu. Její případné snížení o 2–3 mmol/l by mohlo vést teoreticky ke snížení kardiovaskulárního rizika až o 40–50 %.

Léčba statiny by měla být indikována nikoli jen podle hladiny sérového cholesterolu, ale spíše podle výše kardiovaskulárního rizika, a to tak, aby bylo dosaženo nejnižších možných hodnot LDL cholesterolu. Cílem několika randomizovaných kontrolovaných studií s hypolipidemickou léčbou u pacientů s chronickou renální insuficiencí a chronickým selháním ledvin bylo ukázat, že tento koncept platí i pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin.
Dosažení významného poklesu hladin sérového cholesterolu může být u pacientů s chronickou renální insuficiencí a chronickým selháním ledvin komplikováno zejména při použití vyšších dávek statinů zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy, i když většina analýz vyšší toxicitu statinů u pacientů s chronickým onemocněním ledvin nepotvrdila [16, 17]. Kombinace několika léčivých látek ovlivňujících hladinu sérového cholesterolu různými mechanismy (např. kombinace statinů s inhibitorem střevní absorpce cholesterolu ezetimibem) by tedy mohla být u pacientů s chronickým onemocněním ledvin, zejména z hlediska bezpečnosti léčby, výhodná.

Vliv statinů na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin

V sekundární post hoc analýze sekundární preventivní studie CARE [18] byla u podskupiny nemocných s clearance krea-tininu nižší než 1,25 ml/s léčené pravastatinem snížena ve srovnání s placebem kardiovaskulární morbidita a mortalita přibližně o 30 %, tj. podobné snížení jako u pa-cientů s normální renální funkcí [19].

U dialyzovaných pacientů byly v krátké době po sobě zahájeny tři velké randomizované prospektivní kontrolované studie se statiny – 4D (u dialyzovaných diabetiků), AURORA (u dialyzovaných diabetiků i nedia-betiků) a SHARP (nejen u pacientů s chronickým selháním ledvin, ale i u pacientů s chronickou renální insuficiencí).
Ve studii 4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie) [20] bylo 1200 dialyzovaných diabetiků 2. typu s hladinou LDL cholesterolu 2,1–4,9 mmol/l randomizováno k léčbě 20 mg atorvastatinu nebo placebem. Přes významný pokles hladiny LDL cholesterolu (z 3,18 mmol/l na 1,89 mmol/l) u pacientů léčených atorvastatinem (u pa-cientů dostávajících placebo se hodnoty LDL cholesterolu nezměnily) klesl primární sledovaný parametr (kompozit kardiální smrti, nefatálního infarktu myokardu a fatální i nefatální cévní mozkové příhody) během 5,5 roku sledování nevýznamně o 8 %. Počet všech kardiálních příhod sice klesl významně o 18 %, výskyt cerebrovaskulárních příhod ale (vzhledem k relativně malému počtu statisticky nevýznamně) stoupl o 33 %. Léčba byla bezpečná, k významnému vzestupu hladiny kreatinkinázy (CK) došlo jen u několika nemocných, rhabdomyolýza nebyla zaznamenána vůbec.

Výsledky další recentní analýzy studie 4D [29] ukázaly, že efekt statinů na kardiovas-kulární morbiditu byl v této studii významný i u pacientů s vysokou vstupní hladinou sérového LDL cholesterolu (hladina LDL cholesterolu vyšší než 3,76 mmol/l).

Následné analýzy studie 4D ukázaly, že prognózu dialyzovaných diabetiků zásadním způsobem ovlivňovaly zejména fak-tory, jež byly léčbou statiny neovlivnitelné, zejména hypervolemie, hypertrofie levé komory [21] a absence sinusového rytmu. Nejvyšší mortalitu, nejvyšší riziko náhlé smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu měli ve studii 4D pacienti s nejvyššími hodnotami NT-pro-BNP (N-terminální pro-B typ natriuretického peptidu) [22]. Pacienti, kteří neměli na EKG sinusový rytmus, měli výrazně zvýšenou mortalitu, riziko kardiovaskulárních a zejména cévních mozkových příhod.

Další prospektivní randomizovanou kontrolovanou studií byla AURORA [23, 17]. Tato studie sledovala 2776 hemodialyzovaných pacientů (diabetiků i nediabetiků) bez ohledu na předchozí kardiovaskulární anamnézu randomizovaných k léčbě 10 mg rosuvastatinu nebo k podávání placeba. Rosuvastatin sice významně (o 43 %) snížil i u dialyzovaných pacientů hladinu LDL cholesterolu i hladinu CRP, výskyt primárního sledovaného parametru (kombinace kardiovaskulární mortality, nefatálních infarktů myokardu a nefatálních cévních mozkových příhod) i jeho jednotlivých komponent byl ale v rosuvastatinové i placebové větvi po střední době sledování 3,8 roku stejný. Recentní sekundární analýza studie AURORA [24] ukázala (podobně jako ve studii 4D) statisticky významný vliv (pokles o 32 %) rosuvastatinu na kombinaci srdeční smrti a nefatálního infarktu myokardu u dialyzovaných diabetiků. Post hoc analýzu relativně malé podskupiny poměrně krátce léčených (střední doba sledování 2,8 roku) pacientů je však třeba interpretovat velmi opatrně [25].

Neúčinnost (resp. omezená účinnost) léčby s využitím statinů u hemodialyzovaných pacientů ve studiích 4D a AURORA byla vysvětlována odlišným charakterem dyslipidemie [9], pokročilostí kardiovas-kulárního onemocnění (ireverzibilitou přítomných pokročilých aterosklerotických lézí) a odlišným charakterem kardiovaskulárního onemocnění ve srovnání s běžnou populací [7, 8]. Bylo ale také zřejmé, že zejména vzhledem k nižšímu zastoupení koronárních (statiny ovlivnitelných) příčin kardiovaskulární morbidity u dialyzovaných pacientů byly zřejmě obě studie (4D i AURORA) příliš malé a neměly dostatečnou statistickou sílu případný přínos hypolipidemické léčby prokázat.

Hypolipidemická léčba snižuje kardiovaskulární morbiditu i u pacientů s chronickým onemocněním ledvin – hlavní výsledky studie SHARP

Studie SHARP (Study of Heart and Renal Protection) [26] měla za cíl zhodnotit účinnost a bezpečnost snížení hladiny sérového cholesterolu v mnohem větší a širší populaci nemocných s chronickým onemocněním ledvin než studie 4D nebo studie AURORA. Kromě hemodialyzovaných a peritoneálně dialyzovaných pacientů byli do studie zařazeni i pacienti s různým stupněm chronické renální insuficience.

Do studie SHARP bylo randomizováno 9438 pacientů s chronickým onemocněním ledvin léčených hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou nebo s hladinou sérového kreatininu vyšší než 150 mmol/l (1,7 mg/dl) u mužů a 130 mmol/l (1,5 mg/dl) u žen, starších 40 let, bez anamnézy infarktu myokardu a koronární revaskularizace. Pacien-ti byli sledováni minimálně 5 let. Zhruba jedna třetina (3056) zařazených pacientů byla již v době randomizace dialyzována (hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou), zbylí pacienti (dvě třetiny z celkového počtu) v době randomizace dialyzováni nebyli, měli chronické onemocnění ledvin ve stadiu 3 nebo 4. U 80 % pacientů byla zaznamenána alespoň mikroalbuminurie. Průměrná kalkulovaná glomerulární filtrace 6247 dosud nedialyzovaných pacientů byla 27 ml/min/1,73 m².

Primárním sledovaným parametrem byly velké kardiovaskulární aterosklerotické příhody zahrnující smrt z koronárních příčin, infarkt myokardu, jakoukoli revaskularizaci a ischemickou (nehemoragickou) cévní mozkovou příhodu. Sekundárními sledovanými parametry byly velké kardiovaskulární příhody (srdeční smrt, infarkt myokardu, jakákoli cévní mozková příhoda a jakákoli revaskularizace) a jednotlivé komponenty primárního sledovaného parametru. Kombinace simvastatin/ezetimib snížila po roce léčby hladinu LDL cholesterolu o 43 mg/dl (cca 1,1 mmol/l), za 2,5 roku od začátku studie byl rozdíl v koncentraci sérového cholesterolu mezi aktivní a placebovou větví 32 mg/dl (0,8 mmol/l). Compliance léčby byla 63 %. Je tedy zřejmé, že při plné compliance by byl vliv na snížení hladiny cholesterolu (a kardiovaskulární endpointy) zhruba o 50 % větší.

Léčba kombinací simvastatin/ezetimib snížila ve srovnání s placebem výskyt velkých aterosklerotických příhod statisticky významně o 16,5 % (p = 0,022). Srovnání s daty z nedávno publikované metaana-lýzy statinových studií v běžné populaci (s normální nebo jen mírně sníženou renální funkcí – CTT Collaboration) [15] ukazuje, že u pacientů s chronickým onemocněním ledvin korespondoval vliv na aterosklerotické cévní příhody s rozsahem snížení hladiny sérového cholesterolu, stejně jako je tomu u běžné populace. Kombinace simvastatinu a ezetimibu snížila statisticky významně o 15,3 % i výskyt velkých kardiovaskulárních příhod (p = 0,0012). Vliv na jednotlivé komponenty primárního sledovaného parametru byl konzistentní s vlivem na kompozitní parametr (výrazný byl zejména účinek na nehemoragické cévní mozkové příhody a revaskularizace). Podobný pokles výskytu velkých aterosklerotických cévních příhod byl zaznamenán v obou studovaných subpopulacích (u dialyzovaných i dosud nedialyzovaných pacientů), i když efekt se zdál být o něco výraznější u pacientů v predialýze. Celková ani kardiovaskulární mortalita nebyla statisticky významně ovlivněna, studie ale neměla na sledování vlivu léčby na mortalitu dostatečnou statistickou sílu.

Tyto výsledky odpovídají zhruba dvou-třetinové compliance pacientů; pokud by byla compliance 100%, bylo by možno snížit výskyt velkých aterosklerotických příhod asi o 25 %, léčbou by se tedy podařilo ve studované populaci zabránit během 5 let u 1000 léčených pacientů asi 30–40 velkým aterosklerotickým příhodám.

V průběhu studie SHARP byly publikovány výsledky studie SEAS, ve které byl u 1873 pacientů srovnáván účinek kombinace 20 mg simvastatinu a 10 mg ezetimibu na vývoj středně závažné aortální stenózy [27]. V této studii byl u pacientů léčených kombinací simvastatin/ezetimib zaznamenán ve srovnání s placebem významně vyšší výskyt nádorů (105 pří-padů při léčbě kombinací simvastatin/ezetimib a 70 v placebové větvi; p = 0,01). Se souhlasem Komise monitorující údaje (Data Monitoring Committee, DMC) byla proto ve studii SHARP předčasně odslepena data týkající se nově vzniklých nádorů a podobným způsobem se postupovalo i v další studii, kterou byla IMPROVE-IT; tato studie srovnávala léčbu kombinací sim-vastatin/ezetimib s monoterapií simvastatinem u 18 000 pacientů s akutním koronár-ním syndromem [28]. Metaanalýza, která hodnotila tato průběžná data, neprokázala vyšší výskyt nádorů u pacientů léčených simvastatinem/ezetimibem [29] a DMC obou studií doporučily pokračovat ve sledování. Zvýšený výskyt nádorů nebyl prokázán ani při léčbě statiny samotnými [15].

Výskyt nádorových onemocnění byl stejný ve větvi léčené simvastatinem/ezetimibem a placebem. Obě větve se nelišily ani ve výskytu jednotlivých typů nádorů. Léčba byla velmi bezpečná, ve výskytu nežádoucích účinků se neprojevil rozdíl mezi aktivní a placebovou větví. Desetinásobný vzestup hladiny kreatinkinázy se vyskytl u 0,4 % pacientů s aktivní léčbou a u 0,3 % pacientů dostávajících placebo, 40násobný vzestup hladiny CK se vyskytl u 0,1 % pacientů v obou větvích. Léčba byla tedy velmi dobře tolerována, v léčené větvi se neprojevil vyšší výskyt myopatie, jaterních či biliárních onemocnění, nádorů ani nekardiovaskulární mortality. Nebyl zaznamenán významný rozdíl v nežádoucích účincích mezi větví léčenou simvastatinem/ezetimibem, simva-statinem samotným a placebem.

Studie SHARP tedy ukázala, že snížení hladiny sérového cholesterolu má u pa-cientů s chronickým onemocněním ledvin (bez ohledu na jeho stadium) podobně příznivý vliv na kardiovaskulární morbiditu jako u pacientů s normální renální funkcí. Dlouhodobým užíváním kombinace simva-statin/ezetimib tak lze předejít u pacientů s chronickým onemocněním ledvin vzniku zhruba jedné čtvrtiny infarktů myokardu, ischemických cévních příhod a koronárních revaskularizací.

V rozporu s předchozími studiemi (zejména studií AURORA), které neprokázaly účinnost statinů v kardiovaskulární prevenci u dialyzovaných pacientů, studie SHARP jasně ukázala, že pokles počtu aterosklerotických kardiovaskulárních příhod je u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (podobně jako u pacientů s normální renální funkcí) úměrný dosaženému poklesu hladiny sérového choles-terolu [15]. Studie také ukázala, že efekt je stejný, pokud je srovnatelného poklesu hladiny sérového cholesterolu dosaženo vysokou dávkou statinu nebo kombinací statinu a ezetimibu.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin dnes představují 10 % populace a mají významně zvýšené kardiovaskulární riziko. Snížení hladiny sérového cholesterolu má v této populaci s vysokým absolutním rizikem relativní (a tedy větší absolutní) efekt stejný jako v běžné populaci s normální renální funkcí.
Výsledky studie SHARP by tedy měly vést k širšímu podávání statinů u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.