Hypolipidemická terapie u těhotných žen s homozygotní familiární hypercholesterolemií

Souhrn:
Veletová K, Blaha V, Bláha M, Lánská M, Žák P. Hypolipidemická terapie u těhotných žen s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Remedia 2022; 32: 369–375.
Familiární hypercholesterolemie (FH) je autozomálně kodominantně dědičná porucha metabolismu lipidů. Jejím důsledkem je celoživotní elevace plazmatických koncentrací lipoproteinových částic s nízkou hustotou (low‑density lipoprotein, LDL) a vznik předčasné aterosklerózy. Období těhotenství a laktace u žen s tímto onemocněním představuje další zátěž v důsledku kombinace fyziologických změn, preexistující dyslipidemie a limitovaných terapeutických možností i zkušeností. Čtenářům předkládáme naše zkušenosti v sérii kazuistik šesti žen s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie (HoFH) a jejich celkem 13 těhotenství (9 úspěšných, 3 aborty, 1 umělé přerušení těhotenství). Dva z devíti úspěšných případů těhotenství byly léčeny LDL‑aferézou. U jediné z pacientek těhotenství vyústilo v letální komplikace. Péče o těhotné pacientky s HoFH přináší úskalí především z hlediska velkého omezení terapeutických možností, speciálně na poli farmakoterapie hypercholesterolemie. Bezpečným a efektivním přístupem jsou metody LDL‑aferézy. V diskusi přinášíme detailnější popis našich zkušeností s nimi. Těhotenství žen s HoFH představuje neopomenutelné riziko, nicméně u pacientek bez známek dekompenzovaného kardiovaskulárního onemocnění může mít dobrou prognózu pro matku i plod. LDL‑aferéza hraje důležitou roli v hypolipidemické terapii těchto pacientek i během těhotenství a laktace.

Summary:
Veletova K, Blaha V, Blaha M, Lanska M, Zak P. Hypolipidemic therapy in pregnant women with homozygous familial hypercholeste­rolemia. Remedia 2022; 32: 369–375.
Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal codominant lipid metabolism disorder. It results in lifelong elevation of plasmatic low‑density lipoprotein particle (LDL) levels, followed by premature atherosclerosis. In women, pregnancy and lactation represent an additional risk due to the association of physiological changes, pre‑existing dyslipidemia and limited therapeutic possibilities and experiences. We present our experience in case reports of 6 women suffering from homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH) and their 13 pregnancies (9 successful, 3 abortions and 1 interruption). Of the 9 successful pregnancies, 2 cases were treated by LDL‑aphaeresis. One patient experienced a lethal complication of her pregnancy. Therapy of women with HoFH is challenging for its very limited possibilities, especially regarding pharmacological treatment. Methods of LDL‑aphaeresis represent a safe and effective option. In the discussion, we bring a detailed description of our experience with LDL‑aphaeresis in pregnancy. Pregnancy in women with HoFH represents a substantial risk. However, patients without signs of decompensated cardiovascular disease can have a good prognosis. LDL‑aphaeresis plays an essential role in the management of pregnancy in HoFH.

Key words: homozygous familial hypercholesterolemia, pregnancy, premature atherosclerosis, statins, plasmaphaeresis, LDL‑aphaeresis.

Úvod

Familiární hypercholesterolemie (FH) je autozomálně kodominantně dědičná porucha metabolismu lipidů. Jejím důsledkem je celoživotní elevace plazmatických koncentrací nízkodenzitních lipoproteinových částic (low density lipoprotein, LDL), generalizovaná předčasná ateroskleróza a zvýšení kardiovaskulárního rizika [1,2]. V případě homozygotní formy FH (HoFH) bývá uváděna prevalence 1 : 1 000 000, recentní data nicméně uvádějí výskyt častější – 1 : 160 000−800 000 [1−3], což činí z HoFH mnohem méně raritní onemocnění.

Těhotenství a laktace představují období, v nichž se na základě fyziologických, hormonálních a metabolických změn uplatňuje kombinace kardiovaskulárně nepříznivých faktorů. Kromě preexistující dyslipidemie je třeba počítat s nárůstem hodnot LDL cholesterolu (LDL C), které ve třetím trimestru stoupají až o 30 % oproti hodnotám prekoncepčním [4]. Pa­cient­ka i její plod jsou tak vystaveny vlivu extrémní dyslipidemie.

Terapeutické možnosti především v oblasti farmakoterapie hypercholesterolemie jsou v případě těhotných žen velmi omezené. V této sérii kazuistik nabízíme zkušenosti s terapií šesti pacientek s HoFH, které prožily v součtu 13 těhotenství (viz tab. 1 a 2).

Kazuistika 1

Tato žena, narozená roku 1985, měla pozitivní rodinnou anamnézu FH – oba rodiče byli heterozygoty pro FH (HeFH) a její starší bratr byl léčen pro HoFH. Léčba pacientky byla zahájena roku 1996 režimovými opatřeními, nízkocholesterolovou dietou a cholestyraminem. Do péče našeho centra byla převzata v únoru 1999, kdy medián hodnoty jejího LDL C činil 3,66 mmol/l. Tehdy došlo ke změně terapie – byly zavedeny statin i ezetimib a také pravidelná plazmaferéza (později LDL aferéza) v intervalu jednou za dva týdny. V roce 2013 byl do terapie přidán evolokumab. S touto terapeutickou kombinací bylo nicméně dosaženo mediánu hodnoty LDL C pouze 4,1 mmol/l – adherence pacientky především ke statinové terapii byla problematická (verifikováno náhodným měřením plazmatických koncentrací statinu, které byly nízké).

V roce 2015 byla po synkopě na vrcholu námahy pacientce diagnostikována stenóza aortální chlopně a dilatace aortálního oblouku, které si vyžádaly operační řešení Bentallovou metodou (náhrada aortální chlopně a části ascendentní aorty protézou). Od této chvíle byla do farmakoterapie zavedena též trvalá antikoagulace warfarinem.

V září 2016 pacientka otěhotněla. Jednalo se o těhotenství předem neplánované, proto byla všechna hypolipidemika vysazena až po jeho laboratorním potvrzení. Současně byl warfarin zaměněn za nízkomolekulární heparin. Z důvodu změny bydliště byla pacientka převedena do jiného centra, kde pokračovaly pravidelné LDL aferézy stále v intervalu jednou za dva týdny. Zde byla efektivita aferéz zjišťována kontrolou hodnot apolipoproteinu B (apo B, viz graf 1), v 19. týdnu těhotenství (tt) byla měřena plazmatická koncentrace celkového cholesterolu (T-C), která dosáhla 15,9 mmol/l (prekoncepční medián T-C byl 3,99 mmol/l).

V lednu 2017 (22. tt) se u pacientky objevily náhle vzniklá dušnost a bolest v bederní krajině následované srdeční zástavou. Příčinou byla trombóza protézy v pozici aortální chlopně, která způsobila myokardiální ischemii. I přes velmi intenzivní lékařskou péči nebyl zachován život plodu ani pacientky, která zemřela ve svých 32 letech.

Kazuistika 2

Tato žena, narozená roku 1978, je naší nejdéle sledovanou pacientkou – v době tvorby tohoto článku podstoupila již 432 lipoproteinových aferéz. HoFH jí byla diagnostikována v roce 1993, nicméně již od časného dětství trpěla jejími příznaky (slabost, somnolence, xantomy na dlaních a nad Achillovými šlachami). Také oběma jejím rodičům byla diagnostikována HeFH. Hodnota T-C před zahájením terapie dosahovala 23 mmol/l. Terapie byla zahájena již v roce 1993 pravidelnými výměnami plazmy (plasma exhange, PEX) a snížila koncentraci T-C na 10 mmol/l. V dubnu 1994 byla PEX zaměněna za imunoaferetickou metodu. Následovalo zahájení farmakoterapie maximálně tolerovanými dávkami statinu a ezetimibu. Tato kombinační léčba vedla již v roce 1995 k poklesu hodnoty T-C na 5−6 mmol/l a LDL C na 2,5−3,5 mmol/l a také k ústupu všech subjektivních obtíží i ke kompletnímu vymizení xantomů.

Poprvé pacientka otěhotněla v dubnu 2012. Díky předchozí intenzivní terapii HoFH byly její hodnoty plazmatických lipoproteinů stabilní. Statin i ezetimib byly po zjištění těhotenství vysazeny, pacientka nadále pokračovala pouze v režimových a dietních opatřeních a v aferetické terapii s frekvencí jednou za 10 dnů. Ke zhodnocení kardiovaskulárního rizika těhotné bylo provedeno kardiologické vyšetření, které přineslo podezření na přítomnost časně vzniklého aterosklerotického plátu v oblasti aortálního oblouku. Proto byl nastaven program intenzivního monitoringu pacientky i plodu, mimo jiné ve spolupráci s prenatální gynekologicko porodnickou poradnou perinatologického centra, která zajišťovala dopplerovské ultrazvukové vyšetření průtoku krve uterinními a umbilikálními cévami každé tři týdny, od 38. tt pak také týdenní kardiotokografický monitoring. Toto těhotenství probíhalo prakticky bez komplikací, pacientka byla dokonce schopna vykonávat nadále své zaměstnání.

Co se týče hodnot lipoproteinů, byl od počátku těhotenství zaznamenán jejich progresivní růst s maximem ve druhém trimestru, kdy koncentrace T-C dosáhla 12 mmol/l a LDL C 9 mmol/l. Následovala stabilizace až do termínu porodu, několik dnů po porodu došlo k dalšímu zvýšení hodnot T-C i LDL C – na 20,05 mmol/l, resp. 15,55 mmol/l. V dalším období nastával soustavný pokles – i díky pravidelným LDL aferézám bylo dosaženo hodnot T-C 4,68 mmol/l a LDL C 2,71 mmol/l již tři měsíce po termínu porodu (viz graf v publikaci [5]).

Ve 39. týdnu proběhl spontánní vaginální porod, pacientka přivedla na svět fyziologického novorozence. Chlapec byl po dva měsíce plně kojen, ve třetím měsíci byla laktace postupně ukončena a pacientce byly do pravidelné medikace opětovně zavedeny statin a ezetimib.

Po tomto bezproblémovém těhotenství následovala další dvě v letech 2017 a 2018. Obě těhotenství byla neplánovaná a pacientka během prvních týdnů užívala svou pravidelnou medikaci. Obě těhotenství byla neúspěšná a skončila v 10. tý­dnu – nebyla zjištěna žádná bezprostřední příčina potratů.

V roce 2019 pacientka otěhotněla počtvrté, opět neplánovaně – farmakologická terapie (statin, ezetimib a nově od ledna 2019 evolokumab) byla tedy přerušena opět až postkoncepčně v průběhu prvního trimestru. Terapeutický plán včetně intenzivního monitoringu pacientky i plodu byl nastaven obdobně jako v průběhu těhotenství prvního, probíhaly i LDL aferézy s frekvencí 1× za 2 týdny (viz graf 2). Tentokrát bylo těhotenství bez větších komplikací. Ve 39. tt došlo ke spontánnímu vaginálnímu porodu zdravé dívky. Laktace byla po čtyřech měsících ukončena a pacientce se do pravidelné medikace navrátily statin, ezetimib i evolokumab. Pacientka žije dosud ve stabilizovaném stavu bez větších subjektivních obtíží.

Kazuistika 3

Dyslipidemie u této pacientky, narozené roku 1967, byla diagnostikována v roce 1985 a byla zahájena terapie. V letech 1987 a 1993 pacientka otěhotněla. Během žádného z těhotenství pacientka nepodstoupila jakoukoliv hypolipidemizující terapii. Obě těhotenství byla zcela nekomplikovaná, v termínu se narodili dva fyziologičtí novorozenci. První z chlapců nebyl kojen vůbec, druhý pouze dva týdny po porodu. Oběma dětem byla později diagnostikována HeFH.

V péči našeho centra je pacientka od roku 2010. Při převzetí do péče byly stanoveny hodnoty T-C 11,38 mmol/l a LDL C 8,87 mmol/l, přičemž pacientka užívala maximálně tolerovanou dávku atorvastatinu (80 mg 1× denně). Do terapie byl přidán ezetimib a v roce 2013 též evolokumab s velmi dobrým efektem (T-C 6,86 mmol/l, LDL C 5,28 mmol/l). Pacientce bylo doporučeno využití LDL aferézy k dalšímu zlepšení lipidogramu, pacientka ji však odmítla. Žije dodnes ve stabilizovaném stavu bez jakýchkoliv subjektivních obtíží.

Kazuistika 4

Čtvrtá pacientka, narozená roku 1968, za svůj život otěhotněla dvakrát, a to v letech 1992 a 1995. Během žádného z těhotenství neprobíhala jakákoliv hypolipidemizující léčba. Obě těhotenství byla, s výjimkou mírné hypochromní anémie, hodnocena jako nekomplikovaná. Pokaždé se v termínu narodil zdravý chlapec. Oběma chlapcům byla později diagnostikována HeFH.

Zvýšení plazmatických koncentrací LDL C bylo poprvé zaznamenáno v průběhu druhého těhotenství v roce 1995, vlastní diagnóza HoFH pak byla stanovena v roce 1998, kdy koncentrace T-C dosáhla 13,65 mmol/l a LDL C 12,2 mmol/l. Do péče našeho centra byla pacientka převzata v roce 2012, aby byly zahájeny pravidelné LDL aferézy s frekvencí jednou za dva týdny. Ty posílily dosavadní kombinaci statinu a ezetimibu, která ani při podávání v maximálně tolerovaných dávkách nedokázala upravit lipidogram níže než na hodnoty T-C 15,82 mmol/l a LDL C 13,28 mmol/l. Šest let pravidelných LDL aferéz přineslo významné zlepšení − T-C 7,73 mmol/l a LDL C 6,57 mmol/l. V roce 2018 byl do terapie zaveden evolokumab − následoval další pokles hodnot: T-C na 6,27 mmol/l a LDL C na 4,54 mmol/l. Pacientka žije dosud ve stabilizovaném stavu, bez větších subjektivních obtíží.

Kazuistika 5

Tato žena, narozená roku 1933, je léčena pro dyslipidemii od roku 1983. Dlouho před stanovením této diagnózy, v letech 1960−1961, prožila své jediné, zcela nekomplikované těhotenství. Během něj neprobíhala žádná hypolipidemizující terapie. V roce 1961 se jí narodil zdravý chlapec, jemuž byla v roce 1995 stanovena HeFH.

Diagnóza dyslipidemie byla pacientce stanovena v roce 1983 jejím praktickým lékařem, který ji odeslal přímo do péče našeho centra, kde byla zahájena farmakologická terapie. Nejstarší dostupné záznamy z února 1997 dokládají koncentrace T-C 6,68 mmol/l a LDL C 4,73 mmol/l při současné terapii maximálně tolerovanou dávkou statinu a sekvestrantem žlučových kyselin. Později byla terapie aktualizována na kombinaci statin + ezetimib s příznivým terapeutickým efektem – T-C 4,49 mmol/l a LDL C 2,84 mmol/l. Až dosud (88 let!) pacientka překvapivě žije bez známek jakékoliv významné kardiovaskulární komplikace, ačkoliv je léčena i pro další rizikové faktory (diabetes mellitus 2. typu a arteriální hypertenze).

Kazuistika 6

Tato žena, narozená roku 1962, strávila několik počátečních dekád svého života v preventivní péči různých lékařů. Již v roce 1980 byla známa hodnota jejího T-C – tehdy 21,3 mmol/l, přesto nebyla doporučena žádná terapie. Pa­cient­ka sama se cítila zcela zdráva a její klinický stav byl bez pozoruhodností.

Prožila celkem tři těhotenství – všechna v dispenzarizaci ambulantního gynekologa, v běžném programu pro fyziologická těhotenství a bez komplikací. Neprobíhala žádná hypolipidemizující terapie. Poprvé, v roce 1987, se narodil zdravý chlapec. Již v roce 1988 se pak narodila zdravá dívka. Oběma dětem byla později diagnostikována HeFH. Ještě v roce 1988 pacientka otěhotněla potřetí, toto těhotenství však bylo z nemedicínských důvodů uměle přerušeno.

Diagnóza HoFH byla u této pacientky poprvé stanovena v roce 1992, podnětem byla suspektní rodinná anamnéza (matka pacientky – cévní mozková příhoda v 38! letech a letální infarkt myokardu v 50 letech). Ihned po tomto zjištění byla u pacientky zahájena terapie statinem, později byl přidán též ezetimib a koncentrace LDL C pak činila 4,1 mmol/l.

V roce 2017 byla pacientka přijata do našeho centra k zahájení pravidelných LDL aferéz z důvodu neuspokojivých hodnot LDL C při současné maximálně tolerované dávce hypolipidemik (ezetimib 10 mg denně a atorvastatin 80 mg a 40 mg střídavě ob den). Tato kombinace metod však zanechala medián hodnot LDL C před aferézou na 4,37 mmol/l, a až po uvedení evolokumabu do pravidelné terapie v roce 2018 se podařilo dosáhnout dalšího dlouhodobého snížení hodnot LDL C na medián 2,49 mmol/l. Pacientka žije ve stabilizovaném stavu a bez větších subjektivních obtíží dosud.

Diskuse

Pokrok, který v základním výzkumu i v možnostech zdravotní péče zažíváme v posledních dekádách, umožnil pacientkám s HoFH dosáhnout dospělosti a fertilního věku v dobré kvalitě života [6]. Ačkoliv je těhotenství u žen s HoFH tradičně považováno za raritní a vysoce rizikový stav [7], současná data, včetně našich kazuistik, nabízejí prostor k přehodnocení tohoto názoru. Kromě delšího dožití z výše zmíněných důvodů mohou jistou roli hrát i přehodnocení prevalence HoFH v populaci [2,3] nebo vědomí poddiagnostikování a nedostatečně agresivní terapie FH obecně [8,9]. Pravděpodobnost podcenění přítomnosti onemocnění, nebo dokonce podcenění jeho závažnosti je u žen i dnes vyšší než u mužů [9].

Těhotenství u žen s preexistující hypercholesterolemií představuje pro matku i plod řadu možných rizik. Během těhotenství dochází zcela fyziologicky k nárůstu koncentrace LDL C, je to také perioda přirozeně prokoagulačního stavu a obě tyto skutečnosti jsou v případě přítomnosti HoFH významně akcentovány [4,10]. Tato akcentace pak přispívá k navýšení rizika rozvoje komplikací, jimiž jsou preeklampsie, intrauterinní růstová restrikce, předčasný porod, či dokonce potrat a v neposlední řadě výskyt předčasné aterosklerózy u matky i plodu [8,9]. Pokud již před otěhotněním existuje aterosklerotické postižení kardiovaskulárního aparátu budoucí matky, může v těhotenství dojít ke zhoršení obtíží nebo k výskytu komplikací typu infarkt myokardu [9]. Tyto komplikace, jak jsme ukázali v kazuistice 1, mohou i dnes vést k úmrtí matky i plodu.

Dětem matek s HoFH je diagnostikována minimálně HeFH, což opět spolu s intrauterinní expozicí extrémní hypercholesterolemii urychluje rozvoj předčasné aterosklerózy [11]. Existují nicméně data, která zpochybňují význam intrauterinní hypercholesterolemie – fenotyp probandů, kteří zdědili alely pro FH od matek, se podle těchto dat významně neliší od fenotypu těch, jejichž alely pocházejí od otců [12,13].

Možnosti farmakoterapie hypercholesterolemie v těhotenství jsou velmi omezené. Dle současných doporučení jsou statiny, které jsou jedněmi z nejpotentnějších hypolipidemik, v případě těhotných vyloučeny [14]. Přesto jsou plody nezřídka vystaveny jejich působení, a to především na samém počátku prvního trimestru, pokud není koncepce striktně plánována. Důvodem vysazování statinů je jejich potenciálně teratogenní efekt na embryo, který právě v tomto období má největší význam. Tato teratogenita, testovaná na fertilních zvířatech, však byla pozorována u dávek, které jsou pro člověka toxické [15]. Míra teratogenity se také liší v závislosti na rozpustnosti jednotlivých molekul v tucích – více hydrofilní molekula znamená nižší prostupnost placentární bariérou, a tedy nižší teratogenitu [16]. Dále je tu několik studií a souborů kazuistik, které naznačují, že efekt statinů jako takových přispívá k rozvoji kongenitálních malformací teprve ve spojení s dalšími rizikovými faktory (především s gestačním diabetem) [17−19]. Proto je možné zvážit užití statinů i v terapii těhotných, ale pouze ve druhém a třetím trimestru, a to především v zemích se špatnou dostupností jiných metod snižujících koncentraci LDL C [18]. Tyto povzbudivé výsledky nicméně nezmenšují význam vhodné antikoncepce a plánování rodičovství u fertilních žen léčených statiny [14].

Další hypolipidemika lze v případě těhotných pacientek rozdělit do tří skupin. Za zcela bezpečné jsou považovány sekvestranty žlučových kyselin, protože nedochází k jejich absorpci do systémového oběhu [2]. Jejich možným vedlejším účinkem je však obstipace, která sama o sobě v těhotenství obtěžuje nemálo žen, a tento efekt tak může jejich užití činit velmi nepohodlným. Druhou skupinou jsou hypolipidemika, jejichž efekt na těhotnou ženu a plod není dosud dostatečně prozkoumán. Řadíme sem inhibitory proprotein konvertázy subtilisin kexin typu 9 (proprotein convertase subtilisin kexin 9 inhibitors, iPCSK9) a mipomersen, které by se v budoucnu mohly stát další terapeutickou možností [8]. Poslední skupinou hypolipidemik jsou přípravky teratogenní, a tedy v těhotenství nepoužitelné – ezetimib, fenofibrát, niacin a lomitapid [8,20].

Jako kontrast k výše uvedenému však zdůrazněme, že v naší sérii kazuistik jsou zařazeny čtyři ženy a jejich celkem sedm úspěšných těhotenství (a jedno umělé přerušení těhotenství z nemedicínských důvodů), během nichž pacientkám nebyla poskytována absolutně žádná terapie snižující koncentraci LDL C. To přináší řadu otázek např. z pohledu korelace genotyp fenotyp, která je v posledních letech široce studována [3,21,22], zanechává to však také naději ženám, kterým z různých důvodů není nebo nemůže být poskytnuta adekvátní terapie HoFH.

Jak naznačuje norská studie [23], z pohledu plodu se také ukazuje, že hypercholesterolemie per se nezpůsobuje komplikace typu kongenitální malformace, nízká porodní hmotnost a předčasný porod. Z pohledu matky však zůstává riziko rozvoje kardiovaskulárních komplikací (i potenciálně letálních). V tomto bodě je pak třeba zdůraznit, že přístrojové metody LDL aferézy jsou bezpečnou a vysoce efektivní terapeutickou volbou vhodnou pro těhotné s HoFH [24]. V dalším textu nabízíme popis běžného přístupu k těmto pacientkám v našem centru. Z technických a ekonomických důvodů (schvalovací proces pojišťovny, nákup materiálu ad.) je třeba obecně každého pacienta provést tzv. překlenovacím obdobím, které umožní co nejčasnější zahájení terapie. Toto období by mělo trvat co nejkratší dobu – v současnosti dosahujeme trvání 1−3 měsíce. Během této periody poskytujeme pacientkám výměnu plazmy (plasma exchange, PEX) obvykle 1−5krát. Během jedné procedury PEX dochází k výměně 1−1,5násobku objemu cirkulující plazmy – objem je určen počítačem separátoru krevních elementů na základě výšky, hmotnosti a pohlaví pacienta. Dvě třetiny objemu separované plazmy nahrazujeme 5% roztokem humánního albuminu, jednu třetinu nahradí krystaloidní roztok (obvykle Ringer laktát či Hartmann). Během procedury je nezbytné pravidelně kontrolovat klinický stav pacientek, laboratorně jsou také sledovány koagulační parametry: INR (mezinárodní normalizovaný poměr, international normalized ratio), APTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas, active partial tromboplastine time), fibrinogen, případně další. V některých případech je třeba podat také 1−2 transfuzní jednotky plazmy (např. při poklesu hodnot fibrinogenu pod 2 g/l). Jak jsme ukázali již v naší předchozí publikaci, je pomocí PEX možno dosáhnout signifikantního poklesu hodnot LDL C. Pro dosažení uspokojivých koncentrací LDL C je však nezbytné poskytnout některou ze specifických metod LDL aferézy [5]. Všechny známé metody jsou dle literatury srovnatelně efektivní [24]. U pacientek z kazuistik 1 a 2 byl pro primární separaci plazmy užit separátor Cobe Spectra (Terumo BCT, USA), který byl také využit pro předchozí PEX. V současnosti naše pracoviště používá typ Optia. Přístrojem pro sekundární očištění plazmy byl adsorpčně desorpční automat (Adasorb, Medicap, Německo), ve kterém byly použity adsorpční kolony Lipopak (Pocard, Moskva, Rusko). V současnosti používáme kolony Lipocollect (Medicollect, Rimbach, Německo) nebo filtrační metodu. Cílová hodnota LDL C po výkonu se pohybuje v rozmezí 0,8−1,0 mmol/l. U pacientek s HoFH doporučujeme frekvenci LDL aferéz jednou týdně.

Naše pacientka z kazuistiky 2 je léčena LDL aferézou již 27 let. Za tuto dobu nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky metody nebo nežádoucí události. V literatuře jsou u těhotných pacientek uváděny případy anafylaktoidních reakcí, jejichž tíže si ale nevyžádala přerušení aferetické terapie. Tyto reakce, způsobené produkcí bradykininu, jsou popisovány především ve spojitosti s chronickou medikací inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI) při aferetické metodě vy­uží­va­jí­cí adsorpce na dextransulfát (dextran sulphate adsorption, DSA). U těhotných žen však byla tato reakce popsána i navzdory neužívání ACEI, ale nebyla nalezena precipitující příčina. Dostatečným řešením se ukázala pouhá záměna DSA za plazmaferézu s dvojitou filtrací (double filtration plasmapheresis, DFPP) [24].

I přes zjevné výhody aferetických metod je třeba zmínit i jejich negativa – obtížný vaskulární přístup po opakovaných venepunkcích a možná především časová náročnost (nutnost dojíždění do centra, trvání jedné procedury) mohou přispívat k problematické adherenci pacientek k terapii. Zkušenosti s léčbou v těhotenství a časném poporodním období u žen s HoFH jsou také dosud relativně malé a v literatuře jsou dostupné především kazuistiky nebo jejich série. Větší jistotu do celé problematiky by mohl jistě vnést souhrnný doporučený postup.

Období laktace přináší opět možnou expozici novorozenců a kojenců účinkům hypolipidemik. Jsou možné dva extrémní přístupy – ukončit laktaci na samém začátku, a díky tomu co nejdříve navrátit pravidelnou medikaci matce, nebo podporovat laktaci až do jejího spontánního ukončení s odkladem návratu farmakoterapie [9]. První možnost favorizuje kardiovaskulární zdraví matky, druhá pak benefity, které laktace přináší dítěti i matce. V našem případě jsme zvolili „střední cestu“ s ponecháním plného kojení několik měsíců po porodu (viz kazuistiku 2), což zajistilo relativně rychlý návrat hypolipidemik do terapie. To umožnila mimo jiné nepřerušená léčba LDL aferézou, díky níž se dařilo alespoň parciálně kontrolovat koncentrace LDL C.

Závěr

Těhotenství pro ženy s HoFH představuje nezanedbatelné riziko, nicméně pacientky bez známek dekompenzovaného kardiovaskulárního onemocnění mohou mít dobrou prognózu. Lze důrazně doporučit pečlivý multidisciplinární přístup. Možnosti léčby hypercholesterolemie především v oblasti farmakologické jsou omezené, významnou roli pak hrají přístrojové metody LDL aferézy, jsou li dostupné.

Práce byla podpořena projekty Cooperatio vědní oblast METD LF UK Hradec Králové, AZV MZ ČR NU22 01 00151.