Imunitní odpověď na SARS‑CoV‑2 u nemocných s roztroušenou sklerózou, ovlivnění léčbou natalizumabem a imunorekonstitučními přípravky

Souhrn:
Krejsek J. Imunitní odpověď na SARS‑CoV‑2 u nemocných s roztroušenou sklerózou, ovlivnění léčbou natalizumabem a imunorekonstitučními přípravky. Remedia 2021; 31: 275–278.
Infekce koronavirem SARS‑CoV‑2 se šíří pandemicky. Podílejí se na tom specifické charakteristiky imunopatogeneze této infekce. Obranný zánět indukovaný SARS‑CoV‑2 je víceúrovňový. Zahrnuje fyziologické obranné bariéry, vrozenou a specifickou imunitu. U většiny osob obranný zánět zvládá invazi SARS‑CoV‑2. Část infikovaných však progreduje do život ohrožujících forem onemocnění COVID‑19. Je diskutována imunobiologická podstata těchto rozdílů. Obranný potenciál nemocných s roztroušenou sklerózou (RS) je v různé míře ovlivněn různými terapeutickými zásahy. Zaměřujeme se na ovlivnění obranyschopnosti nemocných s RS léčených natalizumabem a přípravky s imunorekonstitučním potenciálem.

Summary:
Krejsek J. Immune response induced by SARS‑CoV‑2 infection in patients suffering from multiple sclerosis, impact of treatment with either natalizumab or immune reconstitution therapies. Remedia 2021; 31: 275–278.
The spread of the infection with coronavirus SARS‑CoV‑2 is of pandemic proportions. The specific characteristics of immunopathogenesis of this infection is substantially influencing it. The protective inflammatory response induced by SARS‑CoV‑2 is multilayer. It comprises of physiological protective barriers, innate and specific immunity. Majority of infected people can cope with the invasion of SARS‑CoV‑2 due to protective inflammatory response. However, a part of SARS‑CoV‑2 infected people can progress into more severe forms of COVID‑19 disease. The immunobiological background of these differences is discussed. The protective potential of multiple sclerosis (MS) patients is substantially influenced by different therapies. This article is focused on influencing the protective capacities of MS patients treated with natalizumab or drugs with immune reconstitution potential.

Key words: SARS‑CoV‑2 – immunopathogenesis – multiple sclerosis – treatment – immune reconstitution therapies.

Imunopatogeneze infekce SARS CoV 2

Virus SARS CoV 2 vstoupil do lidské populace ze zvířecího zdroje na konci roku 2019. Šíří se pandemicky mezilidským kontaktem. Projevy infekce SARS CoV 2 jsou velmi individuální. U podstatné části infikovaných osob probíhá infekce inaparentně či s minimálními klinickými příznaky. U části osob, zvláště s různými komorbiditami, se rozvíjí onemocnění COVID 19, které může být i příčinou smrti. SARS CoV 2 je řazen mezi beta koronaviry s vyšší patogenitou. Má významné podobnosti s virem SARS CoV 1, který způsobil časově omezenou epidemii v roce 2002. Struktura viru je poměrně složitá. Je odvozena od genomu viru, který je tvořen pozitivní jednovláknovou RNA (ssRNA) kódující strukturní glykoproteiny a proteiny S (spike), M (membrane), E (envelope) a nukleokapsidový protein N. Genom obsahuje 16 nestrukturních genů kódujících proteiny podílející se na replikaci a sestavení viru. Všechny tyto struktury viru jsou imunogenní. SARS CoV 2 je z podstaty geneticky proměnlivý, i když v porovnání s jinými viry s RNA genomem je jeho proměnlivost nižší. Probíhá jeho soustavná evoluce, v níž jsou selektovány přirozeným tlakem nové varianty viru. Nejvyšší proměnlivost je popsána pro glykoprotein S, jehož prostřednictvím interaguje SARS CoV 2 s hlavním receptorem, jímž je membránový angiotenzin konvertující enzym (ACE2). Pro efektivní interakci je nutné proteolytické naštěpení glykoproteinu S membránově vázanými proteázami. Následně dochází k fúzi s biomembránou hostitelské buňky a ke vstupu viru do cytoplazmy. Zde je uvolněna jeho ssRNA, která je překládána na ribozomech do virových polyproteinů a v jádře buňky je replikována. Virové polyproteiny jsou štěpeny virovými proteázami za vzniku strukturních molekul. Virus je v buňce sestaven a je exportován vně [1].

Protivirová obrana je komplexní a zahrnuje několik úrovní [2]. Virus se šíří především respirační cestou. Klíčové jsou bariérové funkce epitelu dýchacího ústrojí. Při překonání vnějších bariér dochází k infekci pneumocytů II. typu a buněk řasinkového epitelu. V nich se virus pomnožuje a poškozuje je. V této fázi se zapojuje vrozená imunita v humorální i buněčné složce. Pro eliminaci infekce SARS CoV 2 je klíčová rychlá indukce tvorby interferonů I. a III. třídy. K ní dochází v infikované buňce po identifikování virových PAMP (pathogen associated molecular patterns) receptory pro regulaci imunitní odpovědi (pattern recognition receptors, PRR), např. TLR3, 7 a 9 (Toll like receptors) a receptorů rodiny RLR (RIG I like receptors). Je doloženo, že v populaci je přítomen větší počet osob s defekty v signálních drahách vedoucích k tvorbě těchto interferonů. Tyto osoby jsou disponovány k vážnějšímu průběhu nemoci COVID 19. Poškozené buněčné struktury vyjadřují vzory vnitřního poškození (damage associated molecular patterns, DAMP). Ty jsou identifikovány prostřednictvím receptorů PRR, které jsou vyjádřeny buňkami vrozené imunity, ale také na epitelových buňkách. Výsledkem je aktivace signálních drah, jež vedou k aktivaci vybraných transkripčních faktorů, především nukleárního faktoru kappa B (NFκB). Po jejich translokaci do jádra je stimulován přepis několika set genů s prozánětlivými účinky. Do místa průniku SARS CoV 2 jsou v plicním kompartmentu atrahovány makrofágy. Ty jsou rovněž infikovatelné virem SARS CoV 2. Jiné buňky imunity neexprimují ACE2 a jejich infikovatelnost je významně omezena [3]. Virus SARS CoV 2 má tropismus k buňkám ledvin a myokardu. Prokázána byla rovněž jeho schopnost interagovat s buněčným substrátem CNS. Proto jej lze označit za neurotropní [4].

V odpovědi na infekci SARS CoV 2 velmi snadno dochází k přesmyku obranného zánětu do zánětu poškozujícího. Tak je tomu nepochybně u nemocných, kteří v průběhu infekce SARS CoV 2 progredují do nejtěžších forem onemocnění COVID 19. U těchto nemocných dochází k výrazné akumulaci neutrofilních granulocytů, které se lokálně aktivují a svými působky přispívají k poškození tkání, především plicní tkáně. Část granulocytů zde podstupuje specializovanou buněčnou smrt, tzv. netózu. Při ní je z aktivovaného granulocytu vymrštěna jaderná DNA spolu s histony. Tyto velké biopolymery vytvářejí síť okolo invadujících patogenů, které likvidují navázanými defenziny. Cenou za tuto významnou součást obranného zánětu je masivní uvolnění nitrobuněčných molekul, které získávají charakter DAMP. Buňky vrozené imunity a další buněčné struktury se u těchto nemocných vymykají kontrole a tvoří ve zvýšené míře celé spektrum prozánětlivých cytokinů, jež přispívají k lokálnímu i systémovému poškozujícímu zánětu. Jmenovat můžeme tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα), interleukin (IL) 1β, IL 6, IL 12, IL 17, IL 18, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM CSF), faktor stimulující kolonie granulocytů (G CSF) a celé spektrum chemokinů. Dochází také k abnormální polarizaci makrofágů do prozánětlivého fenotypu M1 a k funkční polarizaci T lymfocytů. Je ovlivněna populace B lymfocytů. Mnoho těchto parametrů již bylo prověřeno a některé z nich mohou sloužit jako biomarkery naznačující intenzitu poškozujícího zánětu indukovaného SARS CoV 2. Pro klinické rozhodování u nemocných s COVID 19 mají význam pouze snadno dostupné biomarkery, k nimž patří C reaktivní protein (CRP), poměr zastoupení lymfocytů a granulocytů, případně hodnota IL 6 v krvi. Tyto biomarkery odrážejí aktivitu zánětlivé reakce indukované infekcí SARS CoV 2.

K poškození vlastních struktur výrazným způsobem přispívá vedle těchto prozánětlivých cytokinů infekce endotelových buněk cévních kapilár, opět především v plicní tkáni, virem SARS CoV 2. Výsledkem je protrombotické nastavení cévního endotelu charakterizované tvorbou mikrotrombů a přítomností D dimerů v krvi. Vede současně ke zvýšení cévní propustnosti, která je dále zesílena i cestou ka­li­krein kininového systému. Je doloženo, že ACE2 má nízkou substrátovou specifitu. Jedním z cílů ACE2 je i kalikrein, který je za fyziologických podmínek prostřednictvím ACE2 rozkládán. Tím je regulována tvorba vazoaktivních peptidů, kininů. SARS CoV 2 vazbou zprostředkovanou glykoproteiny S aktivitu ACE2 enzymu inhibuje. Výsledkem je zvýšená aktivita kalikrein kininového systému s tvorbou bradykininu, jímž přispívá ke zvýšené cévní permeabilitě, tkáňovému otoku a dalším klinickým konsekvencím, které jsou typicky nalézány u lidí v pokročilé fázi nemoci COVID 19.

Virem infikované buňky jsou cytotoxicky likvidovány prostřednictvím buněk ILC (innate lymphoid cells, přirozené lymfoidní buňky). Virové PAMP, ale také vlastní DAMP jsou internalizovány dendritickými buňkami. Ty migrují do sekundárních lymfatických tkání. Virové antigeny zpracovávají a prezentují je T lymfocytům v optimálním kontextu kostimulačních interakcí a cytokinového mikroprostředí. Je fascinující, že díky procesu genového přeskupení jsou všichni lidé, s výjimkou osob se vzácnými primárními imunodeficiencemi, schopni odpovědět na tuto novou virovou infekci a v budoucnu i na možné nové infekční výzvy. Pro virus specifické T lymfocyty klonálně expandují a funkčně se polarizují. Subset Th1 (pomocných) lymfocytů tvoří především interferon gama (IFNγ) považovaný za klíčový regulátor imunity. Jeho prostřednictvím jsou stimulovány především cytotoxické aktivity, včetně cytotoxických CD8+ T lymfocytů. T lymfocyty reagují na antigenní peptidy odvozené od všech strukturních i nestrukturních proteinů SARS CoV 2. Reakce je rychlá v řádu dnů. Dochází k funkční polarizaci do subsetu Th17, který posiluje bariérové funkce sliznic a reguluje pozdní fáze obranné reakce, včetně obrany proti bakteriálním super­infekcím. Subset Th2 je nezastupitelný v podpoře B lymfocytů. B lymfocyty reagují především na strukturní proteiny S a N viru SARS CoV 2 klonální expanzí, izotypovým pře­pnutím a terminální diferenciací v plazmatické buňky. Protilátková odpověď je rychlá a mohutná pravděpodobně i proto, že není významněji využíván proces afinitní maturace [5].

Zatím nemáme dostatek informací o tom, jak dlouho přetrvává ochrana zprostředkovaná specifickou T a B lymfocytární imunitou. Je skutečností, že se vytváří imunitní paměť, která je navíc podpořena tzv. trénovanou vrozenou imunitou. Z logiky věci vyplývá, že přirozeně vzniklá nebo aktivní imunizací proti SARS CoV 2 indukovaná imunitní paměť musí poskytovat alespoň částečnou ochranu proti přenosu infekce a musí alespoň částečně chránit před infekcí novými variantami. V tomto ohledu budeme muset čekat na výsledky dlouhodobého sledování velkých souborů nemocných s infekcí SARS CoV 2 a aktivně imunizovaných osob [6].

Obranný potenciál nemocných s roztroušenou sklerózou je významně modulován léčbou

Úvod

Roztroušená skleróza (RS) obecně nepredisponuje ke zvýšené vnímavosti vůči patogenům. Kapacity obranného zánětu nejsou v průběhu přirozeného vývoje onemocnění negativně ovlivněny. Kapacity obranného zánětu nemocných s RS jsou však významně ovlivněny léčebnými zásahy. Těm jsou vystaveni prakticky všichni pacienti s diagnózou RS. Různé léčivé přípravky, které jsou schváleny pro léčbu pacientů s RS, se podstatně odlišují ve své schopnosti ovlivnit přirozený průběh onemocnění. Jsou mezi nimi také poměrně zásadní rozdíly v ovlivnění obranného zánětu. Mezi přípravky s převážně imunomodulačními účinky, které ovlivňují obranný zánět v malé míře, můžeme řadit např. rekombinantní interferony beta a glatiramer acetát. Další léčiva snižují kapacitu obranného zánětu v různé míře [7]. My se soustředíme pouze na vybraná léčiva, konkrétně na biologikum natalizumab a skupinu léčiv, u nichž se předpokládá možnost hlubšího ovlivnění poškozujícího zánětu, označovaných jako imunorekonstituční léky. Ty zahrnují malou molekulu kladribin a biologika alemtuzumab, okrelizumab a ofatumumab.

Natalizumab

Natalizumab patří mezi nejúčinnější léčiva používaná u nemocných s RS. Je to humanizovaná protilátka IgG₄, která cílí na heterodimerní adhezní molekulu VLA4 (very late antigen) tvořenou α4 řetězcem (CD49d) a β1 řetězcem (CD29). Adhezní molekula VLA4 je vyjádřena na leukocytech v různé denzitě. Z toho lze odvodit různé dopady léčby natalizumabem na různé populace a subpopulace buněk imunity. Ligandem adhezního heterodimeru VLA4 je molekula VCAM1 (vascular cellular adhesion molecule; CD106) vyjádřená na povrchu endotelových buněk, včetně endotelu, který je součástí hematoencefalické bariéry. Vazbou natalizumabu na povrchové molekuly VLA4 leukocytů je zabráněno jejich prostupu přes hematoencefalickou bariéru. Výsledkem je podstatné snížení aktivity imunopatologických procesů v CNS. Léčba natalizumabem má minimální dopady na kapacity obranného zánětu v periferii. Nebylo popsáno zvýšené riziko infekcí. Platí to i pro virovou infekci SARS CoV 2. V protikladu k perifernímu kompartmentu léčba natalizumabem výrazně zvyšuje riziko aktivace latentní infekce polyomavirem John Cunningham (JCV), jímž je infikována více než polovina dospělých lidí. Uzavření vstupu imunocytů do CNS působením natalizumabu vede ke ztrátě kontroly nad infekcí JCV. Je doloženo, že léčbou dochází ke zvýšené migraci infikovaných prekurzorových hematopoetických buněk z kostní dřeně do struktur CNS. Riziko reaktivace infekce JCV u nemocných léčených natalizumabem a následný rozvoj pro­gre­siv­ní multifokální leukoencefalopatie jsou dobře známy. Jsou připraveny a vy­uží­vá­ny postupy, jak riziko nežádoucích účinků léčby natalizumabem snížit. Mimo CNS by natalizumab mohl interagovat s dalším adhezním heterodimerem z rozsáhlé rodiny VLA, konkrétně α4/β7. Integrin α4/β7 je rovněž vyjádřen na leukocytech. Jeho ligandem je molekula MAdCAM1 (mucosal addressine cellular adhesion molecule), která je vyjádřena na endotelových buňkách cévního zásobení sliznic. Interakce mezi α4/β7 a MAdCAM1 je odpovědná za cílenou migraci (homing) lymfocytů do sliznic.

Nejsou k dispozici informace, které by prokazovaly sníženou obrannou kapacitu slizničního imunitního systému u nemocných léčených natalizumabem, s implikací pro infekci SARS CoV 2. Z kazuistických pozorování průběhu infekce SARS CoV 2 u nemocných s RS léčených natalizumabem můžeme odvozovat, že u nich dochází k progresi do klinicky významných stadií nemoci COVID 19 srovnatelně s běžnou populací. Virus SARS CoV 2 je neurotropní. Významná cesta vstupu SARS CoV 2 do CNS je prostřednictvím imunocytů, které jej různými cestami internalizují. Receptor pro SARS CoV 2, ACE2, je v největší míře vyjádřen na monocytech. Tyto buňky tedy mohou transportovat SARS CoV 2 do CNS. Tomu by mělo být u nemocných léčených natalizumabem zabráněno. Bude zajímavé získat informace o míře postižení CNS infekcí SARS CoV 2 u těchto nemocných v porovnání s pacienty léčenými jinými přípravky.

Kladribin

Kladribin je malá molekula, která má rozsáhlé a dlouhodobé účinky na imunitní systém. Tyto účinky vycházejí z mechanismu působení kladribinu. Kladribin je proléčivo, které musí být v buňkách fosforylováno, aby se stalo purinovým nukleosidovým analogem, jenž interferuje s replikací DNA rychle proliferujících buněk. V buněčném substrátu imunity jsou v rozdílné míře zastoupeny enzymy, které aktivují proléčivo (deoxycytidin kináza), a enzymy, které ho deaktivují (5’nukleotidázy). V T a B lymfocytech převažují enzymy, které proléčivo aktivují. T a B lymfocyty jsou tedy vůči působení kladribinu nejcitlivější. Jeho působením dochází k jejich depleci, která je indukována především cestou programované buněčné smrti. Ostatní krevní buňky a také kapacita kostní dřeně nejsou působením kladribinu významněji ovlivněny. Vlivem kladribinu jsou sníženy počty T lymfocytů. Počet pomocných CD4+ T lymfocytů je snížen zhruba o 40–50 %, cytotoxických CD8+ T lymfocytů přibližně o 30–40 % v porovnání s výchozí hodnotou. Depletovány jsou především naivní T lymfocyty a tzv. central memory T lymfocyty. Zastoupení T lymfocytů však u většiny léčených zůstává při dolní hranici fyziologického rozmezí. B lymfocyty jsou eliminovány výrazněji. Zachovávají si však potenciál obnovy. Výhodou kladribinu je, že jeho přímé působení je omezeno asi na jeden den po podání. U nemocných léčených kladribinem je popisováno zvýšené riziko infekcí herpetickými viry (HHV1, HHV3). Toto riziko je typické pro nemocné, u nichž léčba kladribinem vede k významné lymfopenii. Podobně lze odhadovat i ovlivnění obranného zánětu proti infekci SARS CoV 2. Výsledky získané z registrů nemocných s RS ukazují, že léčba kladribinem riziko infekce SARS CoV 2 významně nezvyšuje, zvláště pokud terapie neindukuje významnou lymfopenii [8].

Alemtuzumab

Alemtuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG₁, která cílí na molekulu CD52. Molekula CD52 je v různé denzitě vyjádřena na všech buňkách imunitní soustavy. Po vazbě alemtuzumabu je indukována různými mechanismy buněčná smrt imunocytů. Pravděpodobnost její indukce odráží denzitu exprese molekuly CD52. Ta je v nejvyšší míře vyjádřena na T a B lymfocytech. Působením alemtuzumabu je výrazně depletována populace T lymfocytů. Více zasažena je subpopulace pomocných CD4+ T lymfocytů. Alemtuzumab depletuje dokonce až 85 % zralých B lymfocytů. Buňky vrozené imunity, monocyty, makrofágy, exprimují CD52 v nízké denzitě a nejsou léčbou alemtuzumabem ovlivněny. Zralé NK (natural killers, tzv. přirození zabíječi) buňky jsou depletovány zhruba o 40 %. Neutrofilní granulocyty, plazmatické buňky a kmenové buňky krvetvorby molekulu CD52 neexprimují. Nejsou tak léčbou alemtuzumabem ovlivněny. Působení alemtuzumabu na imunitní systém je dlouhodobé. K obnově dochází pravděpodobně z málo diferencovaných buněčných prekurzorů, možná až kmenových buněk krvetvorby. Původní počet monocytů je obnoven přibližně do tří měsíců. V rámci NK buněk je zvýšen podíl imunomodulačních CD16-/CD56+ buněk, u nichž převažuje schopnost tvořit cytokiny nad cytotoxickou aktivitou. CD8+ T lymfocyty jsou obnoveny asi po 31 měsících. Obnova CD4+ T lymfocytů je nejpomalejší a výchozí hodnoty je dosaženo až po 60 měsících. Repopulace B lymfocytů je v porovnání s T lymfocyty podstatně rychlejší. Počtu B lymfocytů před léčbou je dosaženo již asi po třech měsících. S odstupem zhruba 12 měsíců dochází dokonce k podstatnému zvýšení počtu B lymfocytů v porovnání s obdobím před léčbou. Vysvětlení těchto podstatných rozdílů v repopulační aktivitě T a B lymfocytů zatím nemáme. Imunomodulační působení alemtuzumabu je mimořádně komplexní. Zasahuje do samotné podstaty specifické T a B lymfocytární imunity. Jeho účinkem jsou u části lidí negativně ovlivněny mechanismy imunotolerance vlastních struktur. Platí to více pro B lymfocyty. Je doložen zvýšený výskyt imunopatologických onemocnění, v jejichž patofyziologii se uplatňují autoprotilátky. Léčba alemtuzumabem je spojena se zvýšenou vnímavostí vůči některým virovým infekcím postihujícím především respirační trakt. Lze předpokládat obdobné i pro infekci SARS CoV 2.

Biologika anti CD20

Klinické studie prokázaly výborný účinek léčby RS biologiky, která cílí na molekulu CD20. Ta je vyjádřena na povrchu zralých B lymfocytů. Nenachází se na hematopoetických kmenových buňkách ani na nezralých progenitorech B lymfocytů. Není vyjádřena na terminálním diferenciačním stadiu B lymfocytů, plazmatických buňkách vznikajících po antigenní stimulaci B lymfocytů. Molekula CD20 je v detailu popsána. Jedná se o tetraspanovou molekulu, která čtyřikrát proniká cytoplazmatickou membránou zralého lymfocytu. Její biologický význam není přesně popsán. Byly určeny části molekul, na něž se biologika anti CD20 váží. Jsou rozdílné pro schválené biologikum okrelizumab podávané intravenózně a biologikum ofatumumab, které se aplikuje subkutánně. Jsou známy mechanismy, jimiž uvedená anti CD20 biologika indukují smrt zralých B lymfocytů. Jedná se především o vzbuzení apoptózy B lymfocytů, která nemá prozánětlivé efekty. Způsob podání biologik anti CD20 má poměrně výrazné imunobiologické dopady. U obou dochází k rychlé téměř úplné depleci zralých B lymfocytů CD20+ v periferní krvi. Z experimentálních údajů je alespoň zčásti doloženo, že ofatumumab působí preferenčně i v kompartmentu drénujících lymfatických uzlin. Systémové podání okrelizumabu ovlivňuje B lymfocytární populace v krvi a ve slezině. Protože máme podstatně více informací o imunomodulačních efektech okrelizumabu, který je používán již delší dobu, další informace jsou relevantní tomuto biologiku.

Již bylo řečeno, že krátce po aplikaci jsou B lymfocyty v periferní krvi depletovány. Dopady na jiné imunocyty jsou vyloučeny. Přibývá však důkazů, že v rámci T lymfocytů existuje minoritní populace buněk, které exprimují CD20. Experimentálně byl u nich prokázán potenciál zapojit se výrazně do poškozujícího zánětu u nemocných s RS. Tato populace je okrelizumabem eliminována. Podstata imunomodulačního účinku okrelizumabu jde za rámec deplece zralých forem B lymfocytů exprimujících molekulu CD20. Spočívá významně v modulaci aktivit B lymfocytárního systému, jimiž jsou zapojeny do zpracování a prezentace antigenů T lymfocytům. Tlumí také schopnost B lymfocytů zesilovat poškozující zánět produkcí růstových faktorů, prozánětlivých cytokinů a chemokinů.

Hloubka deplece B lymfocytů v periferní krvi koreluje s klinickým účinkem. U většiny léčených pacientů klesají koncentrace protilátek k dolní hranici normy bez dopadu na obranné kapacity. Pokud je léčbou indukována hypogamaglobulinemie, je zvýšena vnímavost k bakteriálním a virovým infekcím, včetně SARS CoV 2. Normalizace počtu B lymfocytů v periferní krvi nastává přibližně po 8–12 měsících po poslední aplikaci. K funkční obnově B lymfocytárního systému dochází dříve. Dynamika obnovy různých vývojových stadií je rozdílná. Ve zvýšené míře jsou přítomny naivní B lymfocyty. Paměťové B lymfocyty nejsou významně ovlivněny. Část paměťové aktivity je nově doložena rovněž pro plazmatické buňky, které nejsou terapií okrelizumabem vůbec ovlivněny. Protilátková odpověď na nové podněty je snížena. Z údajů německého registru nemocných s RS vyplývá, že více než polovina nemocných s RS s infekcí SARS CoV 2 byla léčena terapií anti CD20. To naznačuje, že tato terapie zvyšuje v porovnání s jinými léčebnými modalitami riziko infekce SARS CoV 2. Hlubší analýza však ukazuje, že nemocní s RS, jimž je podávána tato terapie, prodělávají onemocnění COVID 19 obdobně jako nemocní s RS léčení jinými léčivy. Průběh se podobá dokonce průběhu onemocnění u běžné populace. Je zřejmé, že přirozená infekce SARS CoV 2 indukuje komplexní obranný zánět, který zahrnuje i další složky imunity, jež nejsou terapií anti CD20 ovlivněny [9].

Závěr

Probíhající pandemie SARS CoV 2 významně ovlivňuje nemocné s RS a také postoje neurologů, specialistů zaměřených na léčbu pacientů s RS. Především nemocní jsou vystaveni velkému množství informací, z nichž většina je nepravdivých nebo zavádějících. Je obtížné formulovat definitivní soudy. Je však třeba projevit odborný názor. Podle dosavadních znalostí nejsou nemocní s RS ohroženi zvýšeným rizikem infekce SARS CoV 2. Úspěšná léčba tedy nesmí být z důvodu potenciálního rizika infekce SARS CoV 2 přerušena. Různé léčebné zásahy ovlivňují v různé míře obranné kapacity nemocných s RS. Lze uzavřít, že případná infekce SARS CoV 2 probíhá u pacientů s RS obdobně jako v běžné populaci. Pokud dojde k progresi do onemocnění COVID 19, opět jeho tíže zhruba odpovídá rozložení v běžné populaci.

Mimořádně aktuální jsou úvahy o aktivní imunizaci nemocných s RS proti SARS CoV 2. Zde lze uzavřít, že vakcinace nepřináší nemocným s RS větší rizika než u obecné populace. Obranný potenciál získaný aktivní imunizací bude rozdílný u osob léčených různými přípravky. Lze však očekávat přinejmenším částečnou ochranu. Aktivní imunizace vede k tvorbě specifických protilátek, které jsou relativně snadno laboratorně stanovitelné. Indukuje však také specifickou T lymfocytární imunitu, která se zatím v klinické praxi nedá hodnotit. Nepochybně ovlivňuje výkon imunitní soustavy jako celku. Zahrnuje složky vrozené imunity, u níž hovoříme o tzv. trénované imunitě. Aktivní imunizace proti SARS CoV 2 u nemocných s RS musí být individualizovaná. Na základě současných znalostí lze zobecnit, že pacientům s RS přináší prospěch.