Imunogenicita biologických léčiv a monitorování farmakokinetiky v klinické praxi

Souhrn:
Biologická léčba přípravky anti‑TNFα je velmi účinnou terapií idiopatických střevních zánětů. Klinickým problémem je častá ztráta primárně dobré odpovědi na tuto léčbu. Jednou z příčin ztráty účinnosti je nízká koncentrace léčiva v séru, na níž se může podílet tvorba protilátek proti léku. Intenzifikace léčby (navýšení dávky nebo zkrácení intervalu mezi aplikacemi) může u části pacientů obnovit původní účinnost, část pacientů má naopak prospěch ze změny přípravku anti‑TNFα a u jiných nemocných je nutno dosavadní léčbu ukončit a zahájit terapii s jiným mechanismem účinku. Monitorování koncentrací a lékových protilátek se zdá být u části pacientů přínosné při optimalizaci léčby v případě ztráty odpovědi na terapii anti‑TNFα.

Key words: anti‑TNFα – antibodies – concentration – pharmacokinetics – biologic therapy.

Summary:
Biologic therapy with anti‑TNFα agents represents a very effective treatment modality in inflammatory bowel diseases. Secondary loss of response to anti‑TNFα treatment is an important problem in clinical practice, possibly caused by low levels of the drug in serum. Development of anti‑drug antibo­dies may be responsible for low drug levels in some patients. Dose intensification (dose increase and/or shortening of application interval) may restore the primary efficacy in some patients while the others benefit from switch to another anti‑TNFα agent. In some patients, anti‑TNFα therapy has to be stopped and the treatment with other mechanism of action is required. Pharmacokinetic monitoring seems to be beneficial in optimisation of anti‑TNFα treatment in some patients with loss of response to biologic therapy.

Úvod

Idiopatické střevní záněty (inflammatory bowel disease, IBD) – Crohnova nemoc (CN) a ulcerózní kolitida (UC) – jsou chronická zánětlivá onemocnění gastrointestinálního traktu ne zcela jasné etiopatogeneze [1]. V současné době neexistuje kauzální léčba a onemocnění je medikamentózně nevyléčitelné. Cílem současné terapie je navození a udržení klidového stadia nemoci a prevence recidivy zánětu. Zavedení biologické léčby přípravky ze skupiny anti tumor nekrotizujícího faktoru alfa (anti tumor necrosis factor alpha, ­anti TNFα) koncem devadesátých let minulého století do klinické praxe představovalo velký zlom v léčbě IBD. Biologická léčba je velmi účinná, s rychlým nástupem účinku a má ve srovnání se systémovými kortikosteroidy výrazně lepší bezpečnostní profil. Na druhé straně se po zavedení biologické léčby začaly objevovat nové, pravděpodobně imunopatologicky podmíněné nežádoucí účinky (lupusový syndrom, psoriáza, vaskulitida), které se jen zcela ojediněle vyskytovaly u konzervativní terapie [2].

Primární účinnost terapie anti TNFα se v klinické praxi pohybuje kolem 71–89 % u pacientů s CN a 63–85 % u pacientů s UC [3–13]. Nicméně 10–30 % nemocných na léčbu neodpoví a jsou označováni jako tzv. primární non respondeři. Z klinického hlediska je však závažnějším problémem sekundární ztráta původně dobré primární odpovědi, která se popisuje u 11–50 % pacientů, v závislosti na typu studie a na délce sledování [11,14–16].

V současné době jsou v České republice k dispozici tři přípravky anti TNFα: infliximab, adalimumab a golimumab.

Imunogenicita přípravků anti TNFα

Jednou z příčin primárního nebo sekundárního selhání biologické léčby je nedostatečná koncentrace přípravku ­anti TNFα v krvi, která může být zapříčiněna: a) vysokou aktivitou zánětu, jenž vede k vysoké koncentraci TNFα a k následnému nadměrnému vychytávání protilátek ­anti TNFα, b) nepříznivým katabolickým stavem pacienta spojeným s degradací bílkovin nebo c) vysokými ztrátami proteinů včetně anti TNFα do lumen střeva při těžkém zánětu [17–20]. Dalším významným mechanismem, který snižuje dostupnost léčiva v krvi, je tvorba protilátek proti léku (anti drug antibodies, ADA). Tyto protilátky mohou mít buď přímý neutralizační účinek a blokovat specifické vazebné místo pro molekulu TNFα, nebo mohou mít nepřímý účinek prostřednictvím vazby na jiné než specifické vazebné místo, čímž dochází ke zvýšenému odbourávaní léčiva z krve. Výskyt protilátek proti infliximabu a adalimumabu se v závislosti na typu použité laboratorní metody a na délce sledování popisuje u 20–46 %, resp. 9–17 % léčených pacientů [9,21–26]. U 90 % nemocných, kteří vyvinou protilátky proti infliximabu, jsou tyto přítomny již v prvním roce léčby [22].

Koncentrace přípravků anti TNFα se v klinické praxi stanovují jako tzv. trough levels (TL), tedy těsně před aplikací další dávky léčiva, a to obvykle v udržovací fázi léčby. V současnosti neexistuje jednoznačně stanovené terapeutické rozmezí koncentrací přípravků anti TNFα a v jednotlivých studiích se v závislosti na použité detekční metodě a na terapeutickém cíli pohybovala dolní hranice koncentrace léku v rozmezí 0,5–5,5 µg/ml pro infliximab a v rozmezí 2,8–5,9 µg/ml pro adalimumab [21,27–34]. K detekci koncentrací a protilátek byly ve většině studií použity komerční nebo tzv. home made metody ELISA (enzyme linked imunnosorbent assay), popř. metody radioimunoanalýzy [21,27–34].

Využití monitorování farmakokinetiky anti TNFα v klinické praxi

Do současné doby bylo publikováno množství převážně retrospektivních studií, které se zabývaly vztahem mezi farmakokinetickými ukazateli léčby anti TNFα (koncentrace a ADA) a její účinností [21,22,28,30,31,33,34]. Většina studií poměrně konzistentně prokázala pozitivní vztah mezi „terapeutickou“ koncentrací léku a krátkodobou nebo dlouhodobou klinickou, biologickou (C reaktivní protein [CRP]) či endoskopickou odpovědí na biologickou léčbu. Naopak výskyt protilátek proti přípravkům anti TNFα byl spojen s vyšším rizikem ztráty odpovědi na léčbu [28,35].

V klinické praxi se farmakokinetické monitorování zdá být využitelné pro optimalizaci terapie u pacientů s neadekvátní odpovědí na léčbu nebo se ztrátou původně dobré odpovědi [27,36–38]. První studie, která zkoumala vztah mezi koncentrací anti TNFα, výskytem ADA a odpovědí na intenzifikaci biologické léčby, byla americká retrospektivní analýza pacientů s IBD, u nichž selhávala terapie infliximabem [36]. Výsledkem studie bylo, že intenzifikace léčby infliximabem byla nejúčinnější u pacientů s nízkou koncentrací léku a s negativitou ADA. Naopak pacienti s nízkou koncentrací léku a s přítomností ADA měli největší prospěch ze změny přípravku anti TNFα [36]. Následně byly publikovány další studie, které se zabývaly využitím farmakokinetické monitorace infliximabu i adalimumabu k intenzifikaci/optimalizaci léčby u pacientů se ztrátou odpovědi [27,37,38]. Výsledky většiny prací byly víceméně shodné s výše citovanou studií a na základě toho byl navržen algoritmus managementu pacientů se ztrátou odpovědi na anti TNFα s pomocí farmakokinetického monitorování (tab. 1). Je však třeba zmínit, že část pacientů (asi 10–30 %) má dobrou odpověď na intenzifikaci léčby stávajícím přípravkem i přes přítomnost ADA nebo přes dostatečnou koncentraci anti TNFα, či naopak nereaguje na strategii úpravy terapie, která je z farmakokinetického hlediska optimální [36,37]. Navíc, podle retrospektivní francouzské studie, jež hodnotila účinek intenzifikace léčby infliximabem na základě koncentrací anti TNFα a ADA, byla odpověď na intenzifikaci nezávislá na koncentraci léku nebo na přítomnosti ADA [39].

Otázkou zůstává pravidelné, tzv. proaktivní monitorování koncentrací anti TNFα u pacientů, kteří jsou v remisi nemoci. Cílem tohoto monitorování je úprava dávky léku podle farmakokinetických parametrů k dosažení optimálních koncentrací anti TNFα v séru. Tento přístup vychází právě z výsledků publikovaných studií, jež prokazují pozitivní vztah mezi koncentrací anti TNFα a odpovědí na biologickou léčbu.

Význam proaktivního monitorování zkoumala belgická randomizovaná studie (TAXIT), která srovnávala dva režimy léčby infliximabem u pacientů s CN v klinicky stabilizovaném stavu, jimž byla podávána udržovací léčba [31]. V první skupině byl infliximab dávkován podle klinického stavu pacienta, ve druhé skupině se dávka infliximabu upravovala na základě koncentrací tak, aby bylo dosaženo cílové hodnoty infliximabu v rozmezí 3–7 µg/ml. V jednom roce léčby však nebyl pozorován statisticky signifikantní rozdíl v dosažení klinické a biologické remise (CRP ≤ 5 mg/l) mezi skupinou s využitím farmakokinetického monitorování a bez něj (CN 62,6 % vs. 54,9 %, p = 0,35; UC 83,8 % vs. 87,8 %, p = 0,75). Nicméně, pacienti ve skupině bez farmakokinetického monitorování měli v průběhu roku 2,5násobně vyšší riziko relapsu oproti skupině nemocných, u nichž se dávka upravovala na základě pravidelného měření koncentrací infliximabu (RR [relative risk] 2,5, 95% CI [confidence interval] 1,2–5,1; p = 0,02) [31].

Druhou studií zabývající se využitím „proaktivního“ monitorování léčby byla prospektivní randomizovaná, kontrolovaná, dvojitě zaslepená multicentrická studie (TAILORIX), která zahrnula pacienty s CN po indukční léčbě infliximabem [40]. Nemocní byli randomizováni do tří skupin: ve dvou skupinách se intenzifikace dávky prováděla na základě klinického stavu, biologických ukazatelů a koncentrací infliximabu, ve třetí skupině se intenzifikace řídila pouze klinickým stavem pacienta. Na konci 54týdenního sledování nebyl pozorován statisticky signifikantní rozdíl v dosažení klinické remise bez kortikosteroidů, endoskopické remise nebo v potřebě intenzifikace léčby mezi jednotlivými skupinami [40].

Závěr

Biologická léčba protilátkami anti TNFα je účinnou terapií IBD s vysokou primární účinností, avšak s klinicky významným rizikem ztráty původně dobré odpovědi. Farmakokinetické monitorování se zdá být přínosné pro optimalizaci léčby u pacientů s neadekvátní odpovědí nebo se ztrátou odpovědi na terapii anti TNFα. Je však třeba zdůraznit, že na rozdíl od malých molekul není u biologických přípravků vztah mezi jejich dávkou, koncentrací a účinkem lineární, a proto je farmakokinetika biologických léčiv víceméně nepředvídatelná. To spolu s faktem, že není známé optimální terapeutické rozmezí koncentrací léků, může přispívat k diskrepancím ve výsledcích jednotlivých studií. Z toho důvodu je i využití farmakokinetické monitorace v klinické praxi do určité míry omezené a čtvrtina až třetina pacientů má dlouhodobě dobrou odpověď na biologickou léčbu nebo pozitivně reaguje na intenzifikaci dávkování stávajícího přípravku i přes nepříznivý farmakokinetický profil (nízké koncentrace, pozitivita ADA). Přínos proaktivního farmakokinetického monitorování je zatím nejednoznačný a je potřeba provést další studie k ověření účinnosti tohoto postupu.