Infliximab v terapii chronických zánětlivých onemocnění střevních u dětí a dospívajících

Volf V. Infliximab v terapii chronických zánětlivých onemocnění střevních u dětí a dospívajících. Remedia 2004;14:429–433. Idiopatické střevní záněty u dětí a dospívajících jsou chronická onemocnění tenkého a tlustého střeva s neznámou etiologií. Výsledky dlouhodobé terapie nejsou vždy příznivé a často se setkáváme s jejich nežádoucími vedlejšími účinky. Velký význam má terapie imunosupresivně pusobícími léky a biologická léčba. Jejím základem je infliximab, blokátor tumor nekrotizujícího faktoru-a, který má rozhodující význam v patogenezi Crohnovy nemoci. I když je infliximab velmi účinný, je limitujícím faktorem jeho využití vysoká cena, možné nežádoucí vedlejší účinky a nepochybně i věkové spektrum při použití. V článku jsou uvedeny soudobé zkušenosti s terapií blokátorem anti-TNF-a u dětí a dospívajících na tuzemských i zahraničních pracovištích.

Úvod

Crohnova nemoc (CN) je granulomatózní a transmurální zánětlivé onemocnění postihující jakoukoli část gastrointestinálního traktu, a to segmentárně nebo plurisegmentárně. Jedná se o chorobu neznámé etiologie a zatím nedostatečně prozkoumané patogeneze. Choroba většinou probíhá chronicky s obdobími zhoršení (relapsu) a zklidnění (remisí) a velmi obtížně se léčí. Incidence v české republice je asi 3–4 na 100 000 obyvatel, prevalence dosahuje 18–22 na 100 000 obyvatel.

Ulcerózní kolitida (UC), rovněž označovaná jako idiopatická proktokolitida, je zánětlivé onemocnění sliznice tlustého střeva postihující vždy rektum a šířící se kontinuálně na ruzně rozsáhlou část tlustého střeva. Rovněž se jedná o chorobu neznámé etiologie, podobného klinického pruběhu jako Crohnova nemoc.

Zajímavostí je, že v pruběhu posledních let se změnily klinické projevy obou nemocí. Zatímco počátkem minulého století představovala ulcerózní kolitida smrtelné onemocnění, je její mortalita v současné době minimální. Podobně se změnil i pruběh Crohnovy nemoci. Mnohem častější než v minulých letech jsou formy postihující tlusté střevo s projevy mimostřevními nebo fistulující formy s devastujícími dusledky v perianální oblasti. Naštěstí s těmito těžkými formami chronických zánětlivých onemocnění střevních (IBD) se u dětí setkáváme velmi vzácně. Naopak v dětském věku častěji převažují extraintestinální symptomy (zpomalení rustu, artritidy, kožní projevy). Udává se, že 25–30 % všech případu chronických zánětlivých onemocnění střevních je diagnostikováno před dosažením dvaceti let. U dětských pacientu se velmi často jedná o agresivní typ choroby, více než 80 % pacientu mladších 14 let má střední až těžkou formu onemocnění během prvního roku od diagnózy. Progrese onemocnění vede k tvorbě abscesu, fistulí a striktur, jejichž léčba často vyžaduje hospitalizaci a chirurgický zákrok.

Etiologie idiopatických střevních zánětu

U obou chorob nebyly v pruběhu celého dvacátého století etiologie a patogeneze uspokojivě vysvětleny. V současné době jsou nejvíce diskutovány genetické vlivy a faktory zevního prostředí a infekce. Duležitost genetických vlivu vyplývá z četnosti familiárního výskytu, z vysoké konkordance u monozygotních dvojčat a je také dusledkem sdružení těchto chorob s některými vzácnými genetickými chorobami. Mnoho let se hledal mikrob, který by byl zodpovědný za chronický zánět tenkého nebo tlustého střeva. Faktem je, že mikrobiální osídlení střeva je podmínkou pro to, aby k chronickému zánětu vubec došlo. Duležité poznatky z experimentálních modelu kolitid ukázaly, že pro vznik chronických zánětlivých onemocnění střevních mají význam především anaerobní bakterie (Bacteroides spec.). Tuto teorii potvrzuje význam mikrobiálního střevního osídlení jako příznivý vliv derivace střevního obsahu na hojení Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy. Substituce fyziologické střevní flóry muže u některých pacientu pusobit příznivě na hojení zánětu a ústup obtíží. Na této představě je založeno podávání probiotik, která zvyšují koncentraci fekálního IgA u novorozencu a podílejí se na zvýšení slizniční rezistence. Mykobakteriová infekce je známým faktorem podílejícím se na vzniku IBD od počátku třicátých let až do současnosti, jedná se většinou o superinfekci v terénu postiženém chronickými zánětlivými změnami než o primární účinek.

Incidence IBD v posledních letech mnohonásobně stoupla, a proto souvislost se změnou životního prostředí, životního stylu a stravovacích návyku je více než pravděpodobná. Zajímavostí je, že kouření, s kterým se stále častěji setkáváme u dospívajících, je nepříznivým faktorem u Crohnovy nemoci, a naopak ochranným faktorem u ulcerózní kolitidy. Ačkoli byla problematika diety a stravovacích návyku u nemocných s IBD opakovaně studována, nebyla zjištěna žádná závislost mezi typem diety a jejich vznikem.

Současné představy o patogenezi IBD jsou odvozeny z experimentálních zvířecích modelu těchto onemocnění. Nový přístup k těmto chorobám přinesl řadu zásadních objevu a velmi rychle získané poznatky byly aplikovány do terapie.

Patogeneze

Výzkumy v posledních letech ukázaly, že dominantní postavení v patogenezi Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy mají T lymfocyty, a zvláště jejich subpopulace CD4+ lymfocyty, které se podle tvorby cytokinu rozdělují do tří skupin. Th1 jsou označovány takové subpopulace CD4+ lymfocytu, které vytvářejí protizánětlivě pusobící cytokiny (TNF-a a g). Druhou skupinou jsou Th2 buňky, které tvoří cytokiny s imunomodulačním účinkem. Zcela zásadní pro klinickou práci je zjištění, že v modelech experimentálních kolitid dochází po podání neutralizačních protilátek proti cytokinum ke snížení zánětlivého procesu. Zvláště významné se jeví podávání protilátek proti TNF-a. Potlačení tvorby nebo zablokování receptoru nadbytečně tvořeného cytokinu je využíváno v pediatrické praxi. Avšak i při použití všech dostupných léčiv a při zachování standardních postupu jsou výsledky terapie IBD neuspokojivé. Pouze 42 % pacientu s IBD, kteří dostávají maximální medikamentózní terapii, dosáhne během 2 let kompletní remise. Ostatní děti a dospívající mají určité známky aktivity základního onemocnění. V dlouhodobém pohledu dosáhne remise pouze 12 % pacientu, a to bez ohledu na věk.

Terapie

Základní terapie u dospělých i dětí je založena na protizánětlivém účinku glukokortikosteroidu. Použití těchto látek ale představuje u dětských a dospívajících pacientu zvýšení rizika toxicity, zastavení nebo výrazné zpomalení rustu a negativní ovlivnění celkového vzhledu (cushingoidní facies). V posledních letech se začaly intenzivněji používat imunomodulátory, které se vzhledem k nežádoucím účinkum kortikosteroidu začínají aplikovat již v časnějších fázích terapie, a to především u dětí. Velkou naději pro pacienty s IBD představují v současné době imunosupresivně pusobící léčiva ze skupiny antimetabolitu purinových bází: azathioprin (Imuran) a 6-merkaptopurin (Puri-Nethol). Ze střeva se však vstřebává pouze 15–50 % těchto látek. Ovšem někteří pacienti zustávají i přes používání imunomodulátoru závislí na kortikosteroidech a ne vždy je odpověi organismu na podávání imunomodulátoru zcela adekvátní. Příčin je celá řada a vlastní rezistence na terapii je spíše výjimečná. Nejčastější příčinou selhání terapie je poddávkování léčiva z obavy před vedlejšími nežádoucími účinky a jeho špatná indikace. Vedlejší nežádoucí účinky terapie purinovými antimetabolity jsou dvojího typu. První jsou projevy alergické reakce (pankreatitida, horečka, rush), druhé jsou zpusobeny idiosynkratickou reakcí (útlum krvetvorby). Ukončení této terapie je spojeno s vysokým rizikem relapsu idiopatického střevního zánětu. Zavedení ciclosporinu do terapie IBD je bezpochyby největším přínosem v léčbě této choroby za posledních 15 let.

Jednou z nových látek, která by mohla přispět k účinné terapi IBD při minimálních nežádoucích účincích, je infliximab (Remicade), chimérická monoklonální protilátka proti tumor nekrotizujícímu faktoru-a, která obsahuje ze 75 % lidskou a z 25 % myší bílkovinu (obr. 1, 2). Mechanismus účinku spočívá v neutralizaci solubilních a membránových receptoru TNF-a s následnou destrukcí lymfocytu, které produkují tento cytokin. Vazba molekuly na membránový receptor neaktivizuje komplement a nedochází ke zničení buňky. Infliximab zprostředkovává zánětlivé změny a moduluje buněčnou imunitní odpověi. Experimentální výsledky nasvědčují tomu, že TNF-a je nezbytný pro vymizení intracelulárních infekcí.

Klinická zkušenost ukazuje, že obranyschopnost proti infekci je u některých pacientu léčených infliximabem ohrožena. Je třeba zduraznit, že suprese TNF-a muže maskovat symptomy infekce, jako je horečka.

Imunitní systém reaguje na jakýkoli antigen tvorbou protilátek, kdy jeden antigen má tisíce specifických struktur – epitopu, proti kterým se tvoří tisíce jednotlivých protilátek – polyklonální protilátky. Jak vytvořit a izolovat protilátku proti jedinému epitopu? Zde je řešením technologie hybridonu, kterou publikovali v roce 1975 Kohler a Millstein (obr. 3).

První aplikace monoklonálních protilátek byla využita v diagnostice in vitro – testy krevních skupin, identifikace viru, ELISA testy těhotenství. Zvířecí monoklonální protilátky jsou však rychle rozpoznány jako cizorodé a jsou eliminovány imunitním systémem člověka. Dochází k projevum alergické reakce, někdy až k šokovému stavu. Zatím nejpokročilejším zpusobem je použití hybridních, humanizovaných, chimérických monoklonálních protilátek, kdy se izoluje gen myšího CDR a vnese se do lidské genové oblasti pro produkci monoklonálních protilátek. Použitím transgenních myší se lidské geny pro protilátky vnesou do genomu myši, a ta pak produkuje 100% lidské monoklonální protilátky (obr. 4).

V současné době se nejčastěji používá pro léčbu pacientu s autoimunitními chorobami – aktivní i fistulující formou IBD a v terapii revmatoidní artritidy. Ačkoli účinnost této terapie byla prokázána zejména v rámci studií s dospělými pacienty, existují již práce, které potvrzují významný léčebný účinek i u dětských pacientu. Největší obavy v rámci nežádoucích účinku léčby infliximabem představuje v současné době aktivace latentní tuberkulózní infekce, která je u dětských pacientu naštěstí velmi vzácná. Přesto je nutno před zahájením terapie provést skiagram hrudníku nebo tuberkulinový test. Monoklonální protilátky se rovněž využívají v ovlivňování rejekce transplantátu, v léčbě infekčních chorob (RSV, CMV) a určitý podíl mají i v onkologii (chronická lymfocytární leukémie, non-Hodgkinský lymfom).

Vzhledem k nákladnosti léčby je vhodné, aby terapie byla zahájena až po vyčerpání finančně méně náročné léčby. Za takovou se považuje dlouhodobé podávání antibiotik a imunosupresiv.

Účinnost léčby infliximabem (v dávce 5 mg/kg, 1–6 infuzí) a výskyt nežádoucích účinku hodnotil Serrano a kol. u 15 dětských pacientu s aktivní formou IBD, kteří špatně reagovali na předcházející terapii. Autoři prokázali, že léčba infliximabem vedla k signifikantnímu klinickému zlepšení u všech pacientu (u 7 dětí mohlo být zcela ukončeno podávání kortikoidu) při velmi dobré snášenlivosti.

Dotan se spolupracovníky hodnotili účinnost léčby infliximabem u 13 dětí s aktivní i fistulující formou IBD. U obou forem došlo ke klinickému zlepšení stavu choroby již po jedné dávce, u většiny pacientu došlo postupně k rekurenci onemocnění s nutností opakovat aplikaci infliximabu.

Podobné výsledky zaznamenal také Vasiliaskus a kol., který léčil 23 dětí jak s aktivní, tak s fistulující formou IBD. Celkem 10 dětí s aktivní formou odpovědělo na terapii do 4 týdnu, pacienti s komplikacemi (píštěle) vykazovali klinické zlepšení také do 4 týdnu od zahájení terapie. U 4 dětí došlo k uzavření fistulí. Celkem u 75 % pacientu bylo možno ukončit terapii kortikosteroidy.

Jednoznačné zlepšení již po první dávce infliximabu zaznamenal rovněž Kugathasan u 15 dětí s refrakterní IBD. Deset dětí dosáhlo kompletní remise během 10 týdnu. Rovněž zjistil výrazné prodloužení remise u pacientu s kratší dobou trvání choroby.

Herce a kol. sledovali vliv infliximabu na kostní denzitu u 6 dětských pacientu s IBD a těžkou formou osteoporózy.

Z-skóre lumbálního úseku páteře se zvýšilo u všech pacientu v pruměru o 0,65 jednotek během 4–8 měsícu po ukončení terapie.

Signifikantně pozitivní vliv terapie infliximabem jak u aktivní, tak u fistulující formy IBD u dětí a dospívajících byl prokázán i v dalších pilotních studiích. Problémem však zustává délka trvání dosažené remise nebo klinické zlepšení stavu. Při aplikaci jedné dávky byl často pozitivní vliv léčby pouze krátkodobý (2–8 týdnu) s nutností aplikace další dávky. Optimální léčebný režim se v současné době hledá u dospělých pacientu.

Rizika léčby infliximabem byla citována dříve (aktivace latentní tuberkulózní infekce). Nesmíme však opomenout ani tvorbu antichimérické protilátky (HACA), která se objevuje asi u 13 % léčených pacientu (obr. 5). Dusledkem její tvorby bývá snížená účinnost léčby, současně se muže podílet na vzniku postinfuzních alergických reakcí. Tvorba ANA autoprotilátek se pohybuje od 20–30 % léčených, anti-ds DNA se objevují spíše výjimečně. Puvodní obavy ze zvýšeného výskytu non-Hodgkinského lymfomu v souvislosti s terapií infliximabem se nenaplnily, ale spíše naopak jsou v některých případech v jeho léčbě používány. Hypersenzitivní reakce opožděného typu charakterizovaná bolestmi kloubu, myalgiemi, horečkou, kožním exantémem, urtikou, bolestmi hlavy a vzácně se objevující dechovou tísní bývá popisována až u 25 % léčených pacientu. Velmi rizikové je v tomto ohledu opakované podávání infliximabu. Ve výskytu infekcí nebyl pozorován statisticky významný rozdíl mezi pacienty léčenými infliximabem a těmi, kteří dostali placebo.

V současnosti se jako nejpoužívanější schéma u dětí a dospívajících uplatňuje jednorázová aplikace infliximabu v dávce 5 mg/kg u aktivní formy CN a opakovaná v týdnech 0, 2 a 6 ve stejné dávce u fistulující formy CN. Následná aplikace u obou forem v případě relapsu je možná do 14. týdne od posledního podání. Toto dávkovací schéma je spojeno s minimem nežádoucích účinku a je pacienty velmi dobře snášeno.

Cílem léčby je dosažení klinické odpovědi (indukce a udržení remise, hojení slizniční bariéry, prevence komplikací, zlepšení kvality života, zlepšení a udržení kvality nutrice a zabránění chirurgickému řešení) při zachování bezpečnosti terapie, která musí být sledována ještě po dobu 3 měsícu od jejího ukončení. Hodnocení kvality života se provádí dotazníkovou formou IBDQ, která sestává z 32 otázek se 7stupňovou škálou odpovědí (střevní obtíže, celkové příznaky, společenské uplatnění, možnosti pracovního zapojení, emocionální stav a kvalita rodinného života). Aktivita IBD se hodnotí podle indexu aktivity (CDAI), která zohledňuje bolesti břicha, počet tekutých stolic, celkový stav pacienta, mimostřevní manifestace, nutnost podávání antidiaroik a tělesnou hmotnost.

Prvních 10 minut podávání infuze musí být pacient pod dohledem lékaře, dále je sledován zdravotní sestrou v pulhodinových intervalech během infuze a 2 hodiny po jejím skončení. Případný výskyt nežádoucích účinku musí být dostatečně zdokumentován.

Jednotlivé infuze infliximabu ukazují přímý a lineární vztah mezi velikostí podané dávky a maximální sérovou koncentrací. Distribuční objem při ustáleném rovnovážném stavu nezávisí na velikosti dávky, což svědčí o tom, že je distribuován převážně v cévním kompartmentu. Nejsou pozorovány žádné časové závislosti farmakokinetických parametru. Eliminační mechanismy infliximabu dosud nebyly popsány.

Infliximab se nevyznačuje zkříženou reakcí s TNF-a získaným od jiných živočišných druhu než jen od člověka a šimpanze. Vzhledem k tomu je k dispozici jen omezené množství obvyklých preklinických dat ve vztahu k bezpečnosti léku. Ve studiích toxicity, které byly provedeny u myší za užití analogických protilátek selektivně inhibujících funkční aktivitu myšího TNF-a, nebyla zjištěna toxicita nebo teratogenita. Dlouhodobé studie zaměřené na vyhodnocení karcinogenního potenciálu infliximabu nebyly provedeny.

Všichni pacienti musí před zahájením léčby splňovat předem stanovená kritéria:

– Klinicky potvrzená aktivní nebo fistulující forma CN nebo UC.

– Trvání onemocnění nejméně 6 měsícu.

– Pacienti s aktivní formou IBD, kteří neodpovídají na léčbu kortikosteroidy a imunosupresivy nebo tuto terapii nesnášejí, případně je u nich kontraindikována.

– Pacienti s fistulující formou CN, kteří neodpovídají na konvenční léčbu

včetně antibiotik, imunosupresiv a drenáže.

Další medikace zaměřená na IBD (aminosalicyláty, antibiotika, methotrexát, azathioprin, ciclosporin) je povolena a je zcela v kompetenci ošetřujícího lékaře.

Závěr

Současné možnosti konvenční léčby IBD nejsou zcela uspokojivé a vedou k hledání nových látek. Infliximab je jediný anti-TNF-a, který je schválen k jejich léčbě. V kontrolovaných dvojitě slepých studiích je prokázán jeho účinek v indukci a udržení remise, zlepšení kvality života v souvislosti se zdravotním stavem, hojení sliznice a redukce nebo eliminace kortikosteroidu. Neoddiskutovatelný je jeho podíl na uzavření enterokutánních nebo perianálních píštělí. Infliximab má definovaný bezpečnostní profil, proto se stále častěji stává v indikovaných případech aktuálním prostředkem k léčbě komplikovaných IBD i v období dospívání.