Inhalační analgosedace ve 21. století

Souhrn:
Inhalační anestezie zaručuje rychlý nástup a odeznění účinku, a je tedy výborně řiditelná. Již před více než 200 lety zkoumal Humphry Davy farmakologické účinky oxidu dusného. V současnosti slaví jeho použití renesanci v mnoha medicínských oborech. Nástup účinku a jeho odeznění jsou v důsledku nízké rozpustnosti v krvi velmi rychlé, ovlivnění vědomí a kardiorespiračních funkcí velmi malé. Výskyt závažných nežádoucích účinků je velmi nízký. V současnosti je používána směs 50 % kyslíku a 50 % oxidu dusného pod názvem Entonox nebo Livopan. Design tlakových lahví umožňuje velmi snadné a rychlé podávání. V článku jsou uvedeny dosažené zkušenosti s oxidem dusným v akutní medicíně, gastroenterologii, urologii, stomatologii, při použití u dětí a v porodnictví. Užití oxidu dusného při porodu má zejména v anglosaských a skandinávských zemích velmi dlouhou tradici. Jeho velkou předností je, že si inhalaci může řídit sama rodička a tak získat určitou sebekontrolu nad porodem a s ním spojenou bolestí. V Austrálii a na Novém Zélandu je používán metoxyfluran – velmi silné inhalační anestetikum (minimální alveolární koncentrace 0,16) s výraznými analgetickými účinky. V analgetické koncentraci nevykazuje nefrotoxické působení, pro něž byl v sedmdesátých letech 20. století stažen z klinické praxe v anesteziologii. Metoxyfluran je užíván zejména v akutní medicíně. Stále je zkoušena inhalační analgezie navozená opioidy. V poslední době je testován fentanyl v aerosolu nebo ultrakrátce působící remifentanil.

Key words: inhalation analgosedation – nitrous oxide – clinical use – contraindications – methoxyflurane – remifentanil.

Summary:
Inhalation anesthesia guarantees a prompt initiation and termination of its effect, thus offering optimal control. As early as over 200 years ago, Humphry Davy investigated the pharmacological effects of nitrous oxide. Since nitrous oxide is poorly soluble in blood, the initiation and termination of its action are very quick, with very mild effect on vigilance and cardiorespiratory functions. Currently, Entonox or Livopan are being used, containing 50% of oxygen and 50% of nitrous oxide. The design of the pressured containers allows for very simple and prompt administration of this mixture. This article deals with experience concerning nitrous oxide use in emergency medicine, gastroenterology, urology, stomatology, pediatrics, and obstetrics. Inhalation can be placed under the control of the woman in delivery, allowing her to be “in charge” of the delivery and associated pain, which is a great advantage. In Australia and New Zealand, methoxyflurane is being used – a very potent inhalation anesthetic (minimum alveolar concentration 0.16) with pronounced analgesic qualities. In the concentrations offering analgesia, it does not have any nephrotoxic effects (that were the cause why it had been was withdrawn from clinical practice in anesthesiology in the 70ties). Methoxyflurane is being used outside the context of emergency medicine, too. Inhalation anesthesia provided by opioids is also still being experimented with. Lately, aerosol containing fentanyl or remifentanil with ultra-rapid action have been tested.

Úvod

Požadavkem současné doby je v anesteziologii rychlý nástup a odeznění účinku anestetik. Proto jsou k celkové anestezii volena farmaka, která mají velmi dobře řiditelný účinek a jsou metabolicky fragilní, tzv. soft drugs. Kromě toho je přínosem ‒ pokud existuje ‒ jejich specifický antagonista. Analgosedace je jednou z forem sedace při vědomí, v jejímž rámci podáváme léčivo nebo jejich kombinaci k takovému ovlivnění vědomí, při kterém je zachována spolupráce pacienta se zdravotnickým personálem a základní kardiorespirační parametry jsou ovlivněny pouze klinicky nevýznamně. Kromě intravenózně použitých farmak pro sedaci při vědomí, jako jsou midazolam nebo propofol, splňují požadavek rychlého nástupu a odeznění účinku především inhalační anestetika. V dnešní době se anesteziologie vrací zejména k oxidu dusnému. V Austrálii a na Novém Zélandu se používá v emergent­ní medicíně opět metoxyfluran v analgetických koncentracích. Ten byl původně využíván v šedesátých a sedmdesátých letech 20. století jako celkové anestetikum, ale z důvodu nežádoucích účinků na ledviny bylo od jeho používání upuštěno.

Oxid dusný je nejstarším anestetikem používaným v současné anesteziologii. Již od roku 1799 experimentoval s oxidem dusným Humphry Davy (1778–1829) v Pneumatic Institute v Bristolu a jako první popsal analgetický účinek této látky. Pro jeho euforické účinky označil oxid dusný termínem „laughing gas“ – plyn, který vyvolává smích. Němci nazývají tento plyn „Lachgas“ a podobné označení mají také Češi – „rajský plyn“. Začátkem roku 1845 demonstroval ane­stetické účinky oxidu dusného Horace Wells z Bostonu. Demonstrace před chirurgem Warrenem skončila neúspěchem a použití rajského plynu bylo označeno za humbuk. Oxid dusný upadl na několik desetiletí do zapomnění. V roce 1846 byl zaveden do anesteziologie dietyléter a následující rok i chloroform. Tato dvě inhalační anestetika zcela dominovala při celkové anestezii. Částečná rehabilitace oxidu dusného nastala až v osmdesátých letech 19. století, kdy jej Klikowicz poprvé použil k analgezii rodících žen. V této době byl ovšem oxid dusný podáván ve vysokých koncentracích, a proto často docházelo k asfyxii. Teprve nové fyziologické a farmakologické poznatky umožnily jeho bezpečné podání po druhé světové válce. Již od šedesátých let 20. století byla připravována směs 50 % oxidu dusného s 50 % kyslíku, která byla používána především v předne­moc­nič­ní péči. Způsob aplikace v sanitkách a ambulantních podmínkách byl náročnější, a proto se v tehdejším Československu od její apli­ka­ce postupně upouštělo. V současnosti se tato směs opět hojně využívá, protože je podávána v tlakové nádobě s elegantním designem od firmy Linde, která umožňuje rychlou, snadnou a úspěšnou aplikaci. Ve státech Evropské unie i ve Švýcarsku je směs používána pod názvem Entonox nebo Livopan v nejrůznějších oblastech medicíny. Velkou předností oxidu dusného je skutečnost, že může být podáván rovněž lékaři neanesteziology nebo středním zdravotnickým personálem po předchozím zaškolení.

Fyzikálně chemické vlastnosti

Oxid dusný je nedráždivý, nasládlé chuti a představuje spolu s xenonem jediný anorganický plyn používaný v anesteziologii; koeficient rozpustnosti krev–plyn je 0,47.

Farmakodynamika

Centrální nervový systém

Na rozdíl od jiných inhalačních anestetik má oxid dusný minimální účinek na elektroencefalografii (EEG) a bispektrální in­dex. Někteří autoři však uvádějí slabou aktivaci EEG a následné zvýšení bispektrálního indexu. Oxid dusný působí zvýšení průtoku krve mozkem a neovlivňuje nebo mírně zvyšuje objem krve v mozku [1]. Moore (1983) zjistil, že oxid dusný již v koncentracích 10 % a 20 % výrazně ovlivňuje psychomotorické funkce [2]. Po skončení inhalace se velmi rychle vylučuje z organismu a do 30 minut je osoba, která podstoupila anestezii, schopna řízení automobilu [3].

Anxiolytický účinek

Anxiolytický účinek oxidu dusného je tedy spojen v CNS s benzodiazepinovými mechanismy. Euforizujících a psychicky relaxujících účinků oxidu dusného se využívalo na „party s rajským plynem“ již od začátku 19. století, ještě před poznáním jeho analgetického působení. Látka rovněž aktivuje mezokortikální dopaminergní systém, a tím vzniká její euforizující účinek [4].

Amnestický účinek

Údaje o amnestickém účinku při inhalační sedaci oxidem dusným se různí. Někteří autoři udávají pravidelný výskyt anterográdní amnézie, jiní ji naopak popírají [5,6], Mathers (2011) [7] však udává, že inhalace zpravidla není doprovázena výskytem amnézie. Domníváme se, že teprve koncentrace oxidu dusného vyšší než 50 % vedou k parciálnímu amnestickému účinku, který je zprostředkován interakcí oxidu dusného s receptory NMDA (receptory aktivované N metyl D asparagovou kyselinou).

Analgetický účinek

V pokusech na myších bylo prokázáno, že důležitý vliv mají nejen µ opioidní receptory, ale i κ opioidní receptory, a to jak na supraspinální, tak na spinální úrovni. Stimulací opioidních receptorů oxidem dusným dochází k uvolnění endogenních opioidních peptidů – endorfinů i enkefalinů. Vdechování oxidu dusného v 75% koncentraci po dobu 60 minut zvýšilo u potkana dvojnásobně koncentraci me­tio­nin enkefalinu v perfuzátu z mozkových komor [8‒10]. Starší vyšetření ukázala, že nízké koncentrace oxidu dusného mají analgetický účinek, který odpovídá analgetickému účinku 15 mg morfinu s.c. [11]. Whitwam a kol. (1976) [12] měřili práh bolesti u dobrovolníků při kontinuálním podávání oxidu dusného. Bolest působili tlakem na holenní kost a horkým drátem, který přikládali k tenaru. Maximálního prahu bylo dosaženo v 10. minutě. Oxid dusný v koncentraci 50 % způsobil zvýšení prahu bolesti pouze o 33 %.

Anestetický účinek

Anestetický účinek oxidu dusného je limitován, protože minimální alveolární koncentrace (MAC) dosahuje 104 %. K navození celkové anestezie musejí tedy být k dispozici hyperbarické podmínky.

Dýchací systém

Patrně centrálně nervovou stimulací a ak­ti­vací plicních receptorů reagujících na roz­tažení vede inhalace oxidu dusného ke vzrůstu dechové frekvence a tím paralel­ně k mírné redukci dechového objemu.

Kardiovaskulární systém

Účinek oxidu dusného na oběhový systém je klinicky nevýznamný. Klinické studie ukázaly, že dochází k lehkému zvýšení srdeční frekvence a tepového objemu a periferní rezistence, to znamená, že oxid dusný má lehký sympatomimetický účinek.

Farmakokinetika

Farmakokinetika oxidu dusného se blíží ideálu. Podobně jako ostatní inhalační anestetika se dostává plícemi do krevního oběhu a dále do CNS, kde rozvíjí svůj účinek. Oxid dusný je v krvi velmi málo rozpustný (koeficient krev‒plyn je 0,47), takže dochází k rychlému vyrovnání alveolární koncentrace v plicích s koncentrací v krvi. Tento fenomén vede během pár minut k nástupu účinku. Jeho síla, respektive hloubka sedace může být velmi rychle změnou vdechované koncentrace oxidu dusného přizpůsobena operačnímu výkonu. V krevním oběhu oxid dusný vytlačuje dusík, který je 35× méně rozpustný v krvi než oxid dusný, není téměř metabolizován a je opět vylučován plicními alveoly. Uvedený fenomén podmiňuje také dvě důležité vlastnosti rajského plynu ‒ difunduje rychle do uzavřených tělních dutin a může rychle vést k jejich expanzi. V tělní dutině se vyskytující dusík nemůže tak rychle difundovat ven, jako oxid dusný difunduje dovnitř. To je případ střevních kliček nebo dutin v processus mastoideus. Životu nebezpečné by bylo použití oxidu dusného u pacienta s pneumothoraxem, protože zde dochází k rychlému zvýšení intrathorakálního tlaku s posunem mediastina.

Klinické projevy inhalace oxidu dusného

Prvním klinickým příznakem účinku oxidu dusného je pocit omámení a u některých osob točení hlavy. Zároveň může dojít k paresteziím v horních a dolních končetinách, popř. i v dutině ústní. Dostavuje se pocit tepla v těle, který probíhá ve vlnách, s možným vznikem erotizujících pocitů. Nastupuje analgezie a dochází k pocitu euforie (obr. 1). Krevní tlak a srdeční frekvence nejprve mírně stoupají, stejně tak respirační frekvence. Nastává periferní vazodilatace a může se objevit flush (zčervenání v obličeji). Svalový tonus také u některých jedinců mírně klesá, takže se objevuje výrazný pocit lehkosti dolních končetin, probíhají změny ve vnímání, může se vyskytnout hyperakuzie (zintenzivněné sluchové vnímání během výkonu), jež je způsobena zvýšením tlaku ve středouší a ovlivněním napětí bubínku. Inhalace může být doprovázena různými psychickými příznaky. Při otevřených očích má inhalující pocit, že je vše světlejší, obraz se stává zrnitější, vše vidí jako­by za závojem, předměty a osoby jsou obklopeny barevným lemem. Při zavřených očích jsou předměty a osoby barevné, pomalu mizejí tvary, postavy se rovněž mohou pohybovat před očima, smyslové představy jsou ovlivněny též akustickým prostředím. Časový smysl mizí, strop se může přibližovat a pohybovat, nezřídka se objevuje smích nebo pláč. U žen jsou časté erotické sny, ostatně již Humphry Davy pozoroval výskyt příjemných sexuálních voluptózních pocitů a velmi vzácně i orgasmus. Z těchto důvodů je oxid dusný také zneužíván.

Provedení inhalační sedace oxidem dusným

Při navození sedace oxidem dusným je velmi důležitý kontakt pacienta s lékařem. Při nástupu účinku hovoří lékař uklidňujícím hypnotizujícím hlasem s pozitivním obsahem. Zdravotnický pracovník hodnotí vliv oxidu dusného na pacienta otázkou „Jak se cítíte?“ nebo „Jak byste popsal své pocity a náladu?“. Volba slovního projevu zdravotnickým pracovníkem je velmi důležitá, protože tím je dána celková atmosféra při ošetření. Pacient v sedaci navozené oxidem dusným je totiž velmi přístupný slovní sugesci. Rozrušující vjemy, hlasitý hovor nebo nešetrné harašení s nástroji (výskyt hy­per­aku­zie při inhalaci oxidu dusného) znamenají pro něj negativní zážitek. V průběhu vyšetření neprojevujeme netrpělivost, nespěcháme. Pacient je během sedace ve vul­ne­ra­bil­ním stavu a citlivě vnímá přítomný spěch nebo nezájem lékařského týmu a reaguje strachem nebo neklidem. Těsný kontakt mezi zdravotnickým personálem a pacientem u něho vyvolává pocit bezpečí. Odpovídající řeč těla a ev. přiměřené dotýkání se pacienta (např. rukou v lopatkové krajině) podporuje pozitivní atmosféru během vyšetření. Pacient má být během výkonu klidný, psychicky uvolněný a oslovitelný, schopný kooperace se zdravotnickým personálem. Vnímání bolestivých pocitů je výrazně redukováno, např. také injekce lokálního anestetika v zubním lékařství je dobře tolerována. Na prvním místě však stojí sedace navozená oxidem dusným, která ale v žádném případě nemůže nahradit analgetický účinek lokálního anestetika.

Výhody použití oxidu dusného

Oxid dusný představuje cenově srovnatelnou alternativu k analgosedaci. Jako Entonox je výborně dostupný, má rychlý nástup účinku a umožňuje rychlé probuzení oproti klasickým analgosedačním technikám. Po inhalaci oxidu dusného se lze hned napít a najíst. Velmi rychlé psychomotorické zotavení dovoluje řízení automobilu do 30 minut. Použití oxidu dusného s sebou nenese těžké nežádoucí účinky, mírné nežádoucí účinky jsou častější, ale rovněž rychle reverzibilní.

Absolutní kontraindikace

K absolutním kontraindikacím patří pneumothorax, pneumoperikard, těžký plicní emfyzém, vzduchová embolie, stavy po kardiochirurgických operacích s mimotělním oběhem nebo po koronárním bypassu bez mimotělního oběhu, stavy po intrakutánních plynových injekcích, těžká dilatace zažívacího traktu (ileus). Užití oxidu dusného není možné při srdeční insuficienci nebo kardiální dysfunkci, u pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem, při sníženém vědomí a chybějící kooperaci, při neléčeném nedostatku vitaminu B₁₂ nebo kyseliny listové, při poraněních obličeje, která znemožňují správné použití nádechového ventilu, obličejové či nazální masky, dále v případě ušní operace (tympanoplastika), intraokulární plynové injekce nebo perforujícího očního zranění, při poškození hematoencefalické bariéry a v prvním trimestru těhotenství. V ambu­lant­ním provozu se ve většině medicínských oborů s těmito kontraindikacemi setkáváme jen zřídka.

Indikace

Ambulantní chirurgické výkony

Oxid dusný je vhodný zejména při krátkých bolestivých výkonech, jakými jsou například transrektální biopsie prostaty, repozice ramene, lokte a dalších kloubů, zavedení a odstranění hrudních drénů, incize abscesu, repozice fraktury, transkutánní punkce portu, akutní ošetření ran a pohmožděnin, odstranění stehů, lumbální punkce, odstranění drátů a pinů, ošetření panaricia nebo odstranění molusek (molluscum contagiosum). Je vhodným analgetikem v záchranné službě v rámci předhospitalizačního ošetření [13]. Konkrétní zkušenosti s užitím oxidu dusného lze doložit údaji z oddělení Emergency Ústřední vojenské nemocnice v Praze (graf 1 a 2). Zde využívají analgosedaci oxidem dusným především při repozici Collesovy zlomeniny (celkem 77× za rok 2016) a při nápravě přední nebo zadní luxace ramenního kloubu (celkem 27×). Kromě toho mají velmi dobré zkušenosti s použitím Entonoxu při vertebrogenním algickém syndromu. U žen je po inhalaci Entonoxu jednoznačně pozorováno zlepšení nálady až pocity štěstí. Použití oxidu dusného v přednemocniční péči je vhodné z několika důvodů. Jsou to především rychlý nástup klinického účinku, minimální ovlivnění vědomí, mírné nežádoucí účinky. Užití látky také nemaskuje akutní onemocnění, protože po skončení její aplikace dochází během několika minut k obnovení původního stavu, oxid dusný tedy neinterferuje se stanovením správné diagnózy v nemocnici.

Použití oxidu dusného při porodu

Analgezie oxidem dusným při porodu má dlouhou tradici. Ruský gynekolog Stanisław Klikowicz použil roku 1880 poprvé oxid dusný v koncentraci 80 % : 20 % kyslíku k analgezii rodících žen. Zdůrazňuje, že oxid dusný negativně neovlivňuje matku ani plod.

Porod je spojen s bolestí, každá rodička ji pociťuje jinak a má jinou toleranci bolesti, tlumení bolesti při porodu tedy vyžaduje individuální řešení. Analgezie při porodu je dosahováno především prostřednictvím opioidů, zejména petidinu. Ten má však řadu nežádoucích účinků a bylo zjištěno, že pod jeho vlivem dochází k poruše adaptace novorozence v prvním týdnu života. V novější době je používán především nalbufin, který má pohlavně specifický účinek, což znamená, že u žen působí silnější analgezii než u mužů. Byl však testován i tramadol nebo fentanyl a jeho deriváty. Účinek remifentanilu v infuzi je velmi dobře řiditelný, terapeutická šíře je však velmi omezená, a proto je nutná stálá přítomnost anesteziologa.

Poměrně časté je použití epidurálního způsobu analgezie, který nepochybně zapříčiňuje nejlepší redukci bolesti ze všech používaných metodik. Přitom nedochází k úplnému odstranění bolesti a není ovlivněna kontrakční schopnost dělohy a působení na matku a plod je pouze minimální. V současnosti jsou používány nízké koncentrace lokálního anestetika a rovněž velmi nízké dávky potentních opioidů, např. sufentanilu (dávka 10 µg). Samozřejmě i u epidurální analgezie se mohou vyskytnout některé nežádoucí účinky – hypotenze u matky, vzestup tělesné teploty, retence moči, prodloužení délky druhé doby porodní a vyšší spotřeba oxytocinu (ovlivnění Fergusonova reflexu). Kromě toho existují kontraindikace epidurální aplikace, jedná se především o krvácivé choroby nebo o infekci v místě předpokládaného vpichu, a konečně odmítavý postoj rodičky k epidurální analgezii.

Ve Velké Británii, ve skandinávských zemích i ve Spojených státech amerických je velmi populární použití oxidu dusného při porodu. Jeho velkou předností je inhalace samotnou rodičkou. Je to určitý způsob „sebekontroly“ nad porodním dějem a s ním spojenou bolestí. Jako hlavní výhody inhalace při porodu se uvádí rychlý nástup a odeznění účinku. Oxid dusný snadno prostupuje placentou, ale neovlivňuje srdeční činnost plodu a nepůsobí respirační depresi matky nebo plodu, také negativně neovlivňuje Apgar skóre [14].

V České republice (ČR) využívá Entonox asi 70 % porodnic, na Slovensku je to skoro 60 %. Spokojenost rodiček s touto technikou se pohybuje kolem 70 %. Více než 20 % rodiček vnímá účinek Entonoxu při porodu jako nedostatečný. Kdy je optimální Entonox podat, to ukázala klinická praxe mnoha porodnických pracovišť v České republice. Aby bylo dosaženo maximálního účinku, je vhodné nepodávat Entonox při počínajících kontrakcích, např. při nálezu šíře porodní branky 3 cm. Rodičky spíše ocení, když je Entonox nasazen ke konci první doby porodní – u prvorodiček při šíři porodní branky 6‒7 cm a u vícerodiček při šíři porodní branky 5‒6 cm. Každé porodnické pracoviště si najde na základě přibývajících zkušeností ideální postup, který vede k co největší spokojenosti rodičky i zdravotníků. Při přechodu do druhé doby porodní inhalaci Entonoxu ukončíme. Intermitentní podání Entonoxu za porodu tedy trvá 30‒45 minut. V tzv. přípravné fázi začne rodička inhalovat Entonox při již výše uvedené šíři porodní branky v intervalech mezi děložními kontrakcemi. Během této fáze lze velmi jednoduše zjistit, zda Entonox účinkuje dostatečně, nebo je nedostatečný. Pokud tato situace nastane, přejdeme na jiný způsob farmakologické analgezie. Následně inhaluje rodička již jen při kontrakcích a vedeme ji tak, aby vždy začala inhalovat při začátku další kontrakce. Při vrcholení kontrakce může rodička zrychlit a prohloubit inhalaci, ­jakmile kontrakce povolí, rodička přestane inhalovat. Některá porodnická pracoviště používají Entonox pro relaxaci před aplikací epidurální analgezie. Entonox lze s výhodou použít i při šití epiziotomie, samozřejmě v kombinaci s lokální anestezií [15].

Gynekologie

V gynekologii se oxid dusný ve formě Ento­noxu dobře uplatní při drobných chirur­gických výkonech, jako jsou biopsie děložního čípku, zavedení a odstranění nitroděložních tělísek či ambulantní hysteroskopie. Tato inhalace je vhodná také u drobných ošetření na vulvě (kondylomata). U malých dívek hraje oxid dusný důležitou úlohu při zklidnění před gynekologickým vyšetřením.

Stomatologie

Použití oxidu dusného je v některých zemích oblíbeno při stomatologických výkonech. V současné době užívá Entonox v ČR 10 % stomatologických pracovišť. Uplatňuje se zde zejména anxiolytický a omamující (euforický) účinek a také redukce bolesti při aplikaci lokálního anestetika. Podobně jako při aplikaci v jiných oblastech medicíny je důležité, aby stomatolog doprovázel inhalaci oxidu dusného uklidňující řečí a navozením pocitu důvěry. Oxid dusný činí pacienta velmi přístupným sugesci. Zvláště účinná je inhalace oxidu dusného nádechovým ventilem, kdy během několika minut dochází k významnému omámení s výrazným pocitem euforie a s analgetickým účinkem. V této fázi je proto vhodné aplikovat injekce lokálního anestetika. Při dalším ošetření již často není inhalace Entonoxu potřeba, ev. je možné ho použít intermitentně při nepříjemných fázích stomatologického výkonu.

Urologie

Entonox používá v současné době asi 15 % urologických pracovišť v České republice. Nejčastějším výkonem je transrektální biopsie prostaty. Uvedený výkon je dosti bolestivý a lokální periprostatická anestezie je spojena s rizikem erektilní dysfunkce včetně změn palpační konzistence prostaty, jež mohou následně vést ke zvýšené indikaci k biopsii prostaty. Samotná aplikace lokální anestezie pak může být bolestivá a nepříjemná. Použití Entonoxu k analgezii při tomto výkonu je tedy velmi vhodné, bez rizik a s jednoduchou aplikací. Vhodné je využití Entonoxu rovněž při cystoskopii mužů a žen a při katetrizaci močového měchýře u mužů. Ve Slezské nemocnici v Opavě testovali vizuální analogovou škálou analgetický účinek Entonoxu u skupiny pacientů s tímto výkonem. Zjistili redukci bolesti o 40 % ve srovnání s kontrolní skupinou.

Gastroenterologie

Entonox se v současné době užívá asi na 36 % pracovišť ambulantní gastroenterologie v České republice. U gastroskopií se jedná zejména o zklidnění před výkonem. Pacient inhaluje minimálně pět minut, dochází k významnému zklidnění a Entonox také částečně tlumí dávivý reflex. Zavedení sondy je pak daleko snazší a snesitelnější. U kolonoskopií je situace složitější. Při kontrolních nebo screeningových vyšetřeních stačí analgosedace vyvolaná inhalací Ento­noxu k provedení výkonu. U pacientů se zánětlivými chorobami střeva (Crohnova choroba) a se zánětlivými ulceracemi tlustého střeva je nutno doplnit analgezii Ento­noxem redukovanými dávkami analgetik intravenózně.

Děti

Děti představují zcela specifickou skupinu pro použití oxidu dusného. Dá se říct, že rozhodnutí pro správnou indikaci oxidu dusného v dětském věku je ve srovnání s ostatními obory medicíny nejobtížnější. Použití oxidu dusného u dětí ve věku 3–4 roky závisí především na jejich kognitivních schopnostech a vůli ke kooperaci. U každého dítěte je tedy nutné individuálně posoudit, zda je u něj inhalace rajským plynem vhodná. Čím je dítě mladší, tím potřebuje k dosažení žádoucího účinku vyšší koncentraci oxidu dusného, proto se u dětí mladších tří let podání směsi 50 % oxidu dusného a 50 % kyslíku nedoporučuje. Strach z neznámého vede u dětí k plochému dýchání a snížení dechových objemů, z tohoto důvodu je zapotřebí vyvinout na ně sugestivní vliv.

V Dětské nemocnici v Curychu jsou uvedeny k použití oxidu dusného tyto možné indikace:

• lumbální punkce,
• bolestivá injekce do hlubokých tkáňových struktur (klouby, svaly),
• aplikace lokálního anestetika do citlivých míst, např. na plosce nohy,
• odstranění cizích těles – zarostlé náušnice, cizí tělesa v nosní dutině, v měkkých tkáních (např. odstranění trnu),
• ošetření zhmožděných ran,
• malé débridement při popáleninách,
• vaginální vyšetření v gynekologii,
• extenze,
• odstranění externí fixace a Kirschnerových drátů,
• přiložení ortopedických pomůcek, sádry,
• injekce botulotoxinu nebo injekce fenolu,
• provedení venózní punkce ‒ zejména u chronicky nemocných dětí, které mají špatné zkušenosti s opakováním obtížných punkcí, může inhalace oxidu dusného opět obnovit důvěru; inhalace vede k venodilataci, a tím ke zlepšení punkčních podmínek, v místě punkce lze aplikovat lokálně anestetický krém Emla.

U některých výkonů, jako jsou débridement rány, ošetření zhmožděných ran nebo luxace kloubů, je vhodné kombinovat oxid dusný s dalšími farmaky, například s nazálně aplikovaným fentanylem v dávce 1 µg/kg nebo s intravenózně podanou analgosedací. Rozhodnutí o ideálním postupu musí být učiněno ještě v době před výkonem. I tak se může stát, že z jakýchkoliv důvodů musíme přerušit inhalaci Entonoxu a přejít na jinou formu analgezie, nebo dokonce celkové anestezie.

Metoxyfluran

Metoxyfluran je inhalační anestetikum ze skupiny fluranů zavedené do klinické praxe začátkem šedesátých let. Je to potentní inhalační anestetikum (MAC pouze 0,16 %) silné ovocné vůně, které je velmi dobře rozpustné v tucích a je metabolizováno z 50 %. Má vysoký koeficient rozpustnosti krev‒plyn (v hodnotě 13), což zaručuje, že analgezie pokračuje i po skončení inhalace. Při metabolismu metoxyfluranu v krvi vznikají vysoké koncentrace anorganického fluoru a di­chlor­ace­ty­lové kyseliny, jež je pravděpodobně příčinou nefrotoxicity látky [16]. Z těchto důvodů bylo zastaveno klinické užití metoxyfluranu v anesteziologii začátkem sedmdesátých let 20. století. Bylo však doloženo, že u dospělého člověka působí metoxyfluran subklinickou nefrotoxicitu teprve v dávce 20‒26 g, avšak množství určené k analgezii s doporučenou denní dávkou maximálně 6 ml obsahuje méně než 1,5 g metoxyfluranu [17]. V Austrálii a na Novém Zélandu je látka používána v přednemocniční péči ke krátkodobému tlumení bolesti při transportu, k tišení bolesti při popáleninách a k převazům rovněž nelékařským personálem. Aplikace probíhá prostřednictvím inhalátoru Penthrox, jemuž se na základě jeho podoby říká zelená fajfka (obr. 2). Inhalace Penthroxem je jednoduchá ‒ z lahvičky z tmavého skla, která obsahuje 3 ml metoxyfluranu. Pacient si ho může pod dohledem aplikovat sám, účinek 3 ml metoxyfluranu má působnost asi 30 minut. Maximální denní dávka látky je 6 ml. Metoxyfluran je kontraindikován u pacientů s onemocněním ledvin a s diabetes mellitus [18].

Inhalační podání opioidů

Plíce představují velkou absorpční plochu (70–140 m²), kterou membrána silná pouze 0,1–0,2 μm odděluje od krevního řečiště. Podané látky po vstřebání do krve obejdou first pass efekt jaterního metabolismu a eliminují problém enzymatické degradace v trávicím traktu. Vzhledem k tomu, že mozek dostává 15 % minutového objemu srdečního, stoupá koncentrace podané látky v CNS velmi rychle. Na druhou stranu nevýhodu přináší komplikovaná stavba dýchacího ústrojí a ovlivnění depozice farmak jak jejich fyzikálně chemickými vlastnostmi, tak i značnou variabilitou ventilace. Historicky nejstarším způsobem podání opioidů je kouření opia. Opium bylo dlouho používáno jako lék, jako rekreační droga začalo být zneužíváno pravděpodobně až od 15. století. Hlavní nevýhodou tohoto způsobu inhalace je velmi malá účinnost, vysoká teplota totiž zničí většinu podávané látky. Od 17. století se začala používat opiová dýmka, kde opium bylo nahříváno nad speciální lampou a páry vdechovány. S nástupem syntetických drog se tato metoda téměř vytratila.

Asi největší popularity dosáhlo inhalační podání opioidů v případě, kdy Rusové použili v říjnu 2002 inhalační techniku aplikace ‒ tzv. non lethal weapons ‒ při osvobozování rukojmích v divadle Dubrovka. Výsledky jsou obecně známé, o použitém opioidu však žádný definitivní závěr proveden nebyl. Patrně se jednalo o sufentanil nebo carfentanil, které byly podány v aero­solu nebo odpařeny sublimací v prášku.

V medicíně bylo inhalační podání morfinu opakovaně publikováno především ve vztahu k léčbě dušnosti, nejčastěji u pacientů v terminálním stavu maligního onemocnění, ale i u chronické obstrukční plicní nemoci či kardiálního selhávání. Výsledky nejsou jednoznačné. Pokud byly měřeny plazmatické koncentrace, relativní systémová biologická dostupnost byla v průměru 17 % (9–35 %) a maximální plazmatické koncentrace morfinu bylo dosaženo za 45 minut a byla asi šestkrát nižší než po intramuskulární aplikaci. Inhalační podání fentanylu k léčbě pooperační bolesti zkoušel Worsley a kol. [19] již v roce 1990. Použil množství 0,1 mg a 0,3 mg, přičemž vyšší dávka byla významně účinnější. Měřil i plazmatické koncentrace, které byly nízké. Firma Alexza oznámila v roce 2007 použití inhalačního dávkovače s tepelným ohřevem Staccato pro inhalační podávání fentanylu v případě průlomové bolesti. V roce 2012 byly publikovány výsledky u zdravých dobrovolníků [20] a nástup účinku měl být srovnatelný s intravenózní aplikací.

Nadějným opioidem pro inhalační aplikaci je remifentanil, ultrakrátce působící opioid, který je štěpen plazmatickými a tkáňovými esterázami. Jeho účinek je velmi dobře řiditelný.

Bevans a kol. (2016) [21] zkoumali v pokusech na potkanech remifentanil inhalačně. Zjistili, že analgezie nastupuje po inhalaci aerosolu do dvou minut po aplikaci v závislosti na velikosti dávky. Po přerušení inhalace nastává rychlé zotavení do pěti minut. Dosažený stupeň analgezie odpovídá plazmatické koncentraci remifentanilu v krvi. Jeho aplikace nepůsobí iritaci sliznice dýchacích cest a histologické vyšetření neprokázalo morfologické změny po jeho inhalaci.

Závěr

Inhalační podání anestetik představuje další rozšíření palety možností, jak dosáhnout analgosedace. Velkou výhodou je naprostá řiditelnost účinku. Oxid dusný je téměř nemetabolizován, metoxyfluran nepůsobí v analgetické koncentraci po­škození ledvin. Velkým příslibem do budoucna je inhalační použití opioidů, z nich pak zejména remifentanilu. Nové farmaceutické přístupy ve zpracování opioidů a nové technologie podání jistě povedou k dalšímu rozšíření jejich používání v anesteziologii a v intenzivní péči.