Inhalační kortikosteroidy u CHOPN

článek shrnuje současný pohled na možnosti využití inhalačních kortikosteroidu v léčbě CHOPN. Uvádí i nejduležitější závěry posledních velkých studií fixní kombinované léčby u pacientu zejména s těžšími formami CHOPN.

Úvod

Vzhledem k tomu, že chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je nyní mimo jiné definována přítomností chronického zánětu [1], zejména na periferii dýchacích cest a v plicním parenchymu, není překvapením, že probíhá intenzivní výzkum s cílem snížit či úplně odstranit tyto zánětlivé změny. V širším slova smyslu vlastně každá léčba vedoucí ke snížení či zamezení expozice škodlivým stimulum včetně kouření cigaret je protizánětlivá. Po ukončení kouření cigaret u nemocných s CHOPN však tento chronický zánět přetrvává i nadále [2]. V praxi se však výzkum zaměřil hlavně na možnosti léčby chronického zánětu a uplatnění kortikosteroidu v této indikaci podávaných perorálně nebo inhalační cestou.

Indikace pro systémovou léčbu kortikosteroidy

Kortikosteroidy se ukázaly jako unikátní v léčbě astmatu [3], empirické studie z posledních 40 let prokázaly, že existují pacienti s CHOPN, u kterých dochází k významnému zlepšení plicních funkcí při použití hlavně perorálně podávaných kortikosteroidu [4]. Navíc 2 retrospektivní studie ukázaly, že perorálně podávané kortikosteroidy v dávkách nejméně 7,5 mg denně a vyšších snižují pokles plicních funkcí u nemocných s CHOPN s malou reverzibilitou obstrukce dýchacích cest [5–6]. Poté co byla léčba perorálními kortikosteroidy přerušena vzhledem k významným nežádoucím účinkum, pokles plicních funkcí dále nezadržitelně pokračoval [6]. U těchto retrospektivních studií však chyběla kontrolní skupina a přesná definice CHOPN, proto interpretace a tvorba závěru z těchto studií je možná jen s rezervou. Nežádoucím účinkem dlouhodobé léčby systémově podávanými kortikosteroidy je steroidní myopatie, která zpusobuje svalovou únavu, pokles funkce a respirační insuficienci u nemocných s pokročilou CHOPN. Vzhledem k dalším významným nežádoucím účinkum nebyly prováděny prospektivní studie dlouhodobého účinku těchto léčiv u CHOPN. U CHOPN se nyní nedoporučuje dlouhodobé podávání perorálních kortikosteroidu [1].

Systémově podané kortikosteroidy jsou přínosné pro léčbu akutních exacerbací CHOPN. Urychlují uzdravení nemocných a přispívají k dřívějšímu obnovení plicních funkcí [7–9]. Doporučuje se podat 30–40 mg prednisolonu denně po dobu 10 dní.

Na řadu proto přichází studium kortikosteroidu s podstatně menšími nežádoucími účinky s předpokladem protizánětlivého pusobení a pozitivního ovlivnění poklesu plicních funkcí.

Inhalační kortikosteroidy v krátkodobém podávání

Mnoho studií se zabývalo krátkodobým účinkem inhalačních kortikosteroidu na plicní funkce u CHOPN. Zatímco některé studie prokazovaly významné zlepšení, jiné nikoliv. Velkým problémem většiny studií byl malý počet nemocných a krátká doba léčení. Mezi léty 1989–1992 bylo provedeno 7 studií s krátkodobým podáním inhalačních kortikosteroidu bui beclometasonu, nebo budesonidu v dávkách 800–600 mikrogramu. Studie zahrnovaly široké spektrum nemocných s rozpětím střední hodnoty FEV1 (97–44 % náležitých hodnot) a celkově bylo studováno 238 pacientu. Jenom 2 studie zahrnující pouze 40 pacientu [10–11] prokázaly statisticky významné zvýšení hodnoty FEV1 (10, resp. 7,5 %). Nebylo prokázáno, že by krátkodobá léčba inhalačními kortikosteroidy ovlivnila progresi onemocnění. Studie rovněž neprokázaly účinek inhalačních kortikosteroidu na bronchiální hyperreaktivitu u CHOPN, a to jak v přímých [12], tak v nepřímých testech [13], pomocí například adenosin-5-monofosfátu.

Inhalační kortikosteroidy v dlouhodobém podávání

Hodnocením dlouhodobého účinku inhalačních kortikosteroidu u CHOPN se zabývala řada studií [14–23]. Relativně krátkodobé studie s šestiměsíčním sledováním přinesly rozporuplná data [19,20]. Kanadská studie neprokázala účinek po 800 mikrogramech inhalačně podaného budesonidu u 40 pacientu, u nichž se neprojevil účinek po dvoutýdenní léčbě perorálně podávaným prednisonem. Výsledky byly porovnány proti placebu. Nedošlo k ovlivnění denního symptomového skóre, výkonnosti ani kvality života. Data této studie jsou však slučitelná s Kodaňskou studií [22], do které byli zařazeni pacienti, kteří neměli pozitivní odpověi na perorálně podávané kortikosteroidy (cílem bylo vyhnout se zařazení potencionálních astmatiku). V této studii nebyl rovněž prokázán žádný významný účinek na ovlivnění plicní funkce (FEV1) během prvních 6 měsícu s dávkou 1 200 mikrogramu inhalačně podaného budesonidu.

Paggiaro a kol. [19] porovnali inhalační podání fluticasonu 500 mikrogramu 2x denně proti placebu u současných nebo bývalých kuřáku s CHOPN. Ze závěru studie vyplývá, že fluticason muže mít klinický účinek u nemocných s CHOPN, protože hodnoty PEF, FEV1 a FVC se statisticky významně zlepšily. Podrobnější analýzou dalších parametru nebylo možné predikovat, který pacient bude na léčbu fluticasonem odpovídat. Zajímavým zjištěním ale bylo, že nemocní s CHOPN trvajícím více než 10 let mají lepší odpověi než pacienti s onemocněním trvajícím kratší dobu.

Jedna studie zkoumala účinek inhalačních kortikosteroidu u nemocných s CHOPN s potvrzeným rychlým poklesem hodnoty FEV1 (pruměrná hodnota 160 ml/rok, sledování po dobu 2 let) bez předchozí léčby inhalačními kortikosteroidy. Po přidání 800 mikrogramu beclometasonu se u pacientu s CHOPN ve dvouletém sledování zlepšila hodnota FEV1 před bronchodilatací o 160 ml v prvních 6 měsících léčby, ale poté v dalších 6 měsících klesla o 70 ml, což nebylo statisticky rozdílné od poklesu FEV1 během prvních 2 let sledování. Tato studie ukázala, že závěry studie Paggiara a kol. [19] nelze extrapolovat na delší časový úsek. Toto duležité zjištění prvotního zlepšení FEV1 v prvních 6 měsících, následované dalším patologickým poklesem plicních funkcí, bylo prokázáno i v dalších studiích, například u kuřáku s časnými stadii CHOPN ve studii Euroscop [23], u pokročilejší CHOPN ve studii ISOLDE [15] a podobný trend je vidět i u léčby triamcinolonem v LHS studii [14].

Všechny studie hodnotící dlouhodobý účinek inhalačních kortikosteroidu vyvracejí hypotézu, že kortikosteroidy mohou změnit pruběh nemoci hodnocený parametrem plicní funkce FEV1. Určité zlepšení FEV1 patrné v prvních 6 měsících léčby je zřejmě zpusobeno snížením otoku stěny prudušek, ale poté je následováno dalším nezvratným, či dokonce mírně zvýšeným, poklesem hodnoty FEV1.

Stále je ještě nutné objevit všechny faktory, které předurčují léčebnou odpověi na inhalační kortikosteroidy u nemocných s CHOPN. Studie Euroscop [23] upozornila, že lepší odpověi na léčbu inhalačními kortikosteroidy budou mít nemocní s CHOPN s nižším počtem balíčkoroku (pack-years), tedy ti, co méně kouří. Toto však nebylo hodnoceno v dalších velkých prospektivních studiích.

Přehledy zásadních studií hodnotících účinek dlouhodobé léčby inhalačními kortikosteroidy jsou shrnuty v tab. 1–3.

Vliv na příznaky nemoci a exacerbace

Existují však dukazy o tom, že inhalační kortikosteroidy dokáží snížit počet a/nebo tíži exacerbací. Počet exacerbací na pacienta byl nižší ve skupině léčené fluticasonem ve studii Paggiara a kol. [19], i když ne statisticky významně (p = 0,067). Nicméně statisticky významné bylo snížení těžkých a středně těžkých exacerbací ve skupině s fluticasonem ve srovnání s placebem. Symptomové skóre se zlepšilo rovněž vedle zlepšení plicních funkcí, jak již bylo zmíněno dříve.

Ve studii Renkemy a kol. [18] bylo signifikantně méně příznaku ve skupině léčené inhalačními kortikosteroidy, počet exacerbací však ovlivněn nebyl a byl stejný jako ve skupině s placebem.

Počet exacerbací nebyl ovlivněn ani v Euroscop studii [23], ale je třeba podotknout, že zde se jedná o pacienty s lehkou formou CHOPN. Nelze tedy očekávat zásadní rozdíly mezi pacienty léčenými inhalačními kortikosteroidy nebo bez nich u pacientu s lehkou formou CHOPN.

Studie ISOLDE [15], která se týkala pacientu s těžkými formami CHOPN, naopak prokázala statisticky významné snížení počtu exacerbací ve skupině léčené inhalačními kortikosteroidy. LHS [14] prokazuje ve skupině léčené inhalačním triamcinolonem snížení příznaku a menší počet exacerbací.

Další data podporující pozitivní účinek inhalačních kortikosteroidu vycházejí z velkých jednoročních studií porovnávajících inhalační fluticason s placebem [24] a inhalační budesonid proti placebu [25]. Tyto studie jasně prokazují, že frekvence exacerbací je snížena přibližně o 25 % a tento příznivý účinek je patrný hlavně u pacientu s hodnotou FEV1 menší než 50 % náležité hodnoty.

Vliv na kvalitu života

Studie ISOLDE a Lung Health Study (LHS) byly prvními, které se zaměřily i na hodnocení dlouhodobého podávání inhalačních kortikosteroidu a jejich vlivu na kvalitu života. ISOLDE prokázala, že zdravotní stav se horší pomaleji ve skupině léčené inhalačními kortikosteroidy, a to i po 6 měsících léčby, kdy se plicní funkce dále nezlepšují, nebo se mohou dokonce zhoršovat [26]. Nejnovější jednoroční studie rovněž ukazují pozitivní ovlivnění kvality života ve skupinách pacientu léčených inhalačními kortikosteroidy [24,25,27].

Kombinovaná léčba s bronchodilatačními léčivy

Několik randomizovaných kontrolovaných studií prokázalo, že inhalační

b2-mimetika s dlouhodobým účinkem zlepšují plicní funkce u CHOPN bez ohledu na tíži nemoci [28] a zlepšují kvalitu života [29,30]. Zlepšení postbronchodilatační hodnoty FEV1 ve dvou velkých studiích [15,23], byť v prvních měsících léčby, znamenalo určitý potenciál pro synergii u inhalačních kortikosteroidu. Experimentální data ukazují, že kortikosteroidy dokáží zvýšit počet b-receptoru přítomných na povrchu buňky [31]. Přinést odpověi na otázku, zda funguje tato synergie kombinované terapie i u CHOPN, si kladly za cíl nedávné 3 velké studie [24,25,27]. Studie zahrnovaly těžší pacienty s pruměrnou hodnotou FEV1 36–44 % náležitých hodnot. Studie

TRISTAN [24] porovnávala salmeterol 50 mg 2x denně, fluticason 500 mg 2x denně, kombinaci obou léčiv ve stejných dávkách a placebo. Podobná čtyřramenná studie Szafranského a kol. porovnávala léčbu 9 mg formoterolu 2x denně a/nebo 400 mg budesonidu 2x denně a placebo [25]. Těchto studií trvajících 12 měsícu se zúčastnilo více než 2 000 pacientu. Obě studovaly podobné parametry. V obou studiích bylo prokázáno statisticky významné zlepšení hodnoty FEV1 v kombinované terapii proti monoterapii jednotlivými léčivy i proti placebu a rovněž i zlepšení u monoterapie proti placebu. Duležitější však byl prukaz zlepšení kvality života, který dosáhl klinické významnosti pouze v případě kombinované terapie. b2-mimetika obecně zvýšila kvalitu života více a inhalační kortikosteroidy měly zase větší vliv na snížení četnosti exacerbací.

Poslední velká studie Calverleyho a kol. [27] si dala za úkol odpovědět na otázku, zda u těžkých pacientu s CHOPN ve stadiu III a IV je možné po předchozí optimalizaci léčby udržet klinické zlepšení následnou inhalační terapií po dobu 1 roku. Bylo zařazeno celkem 1 022 pacientu s pruměrnou hodnotou FEV1 před bronchodilatací 36 % náležitých hodnot. Vstupně byli všichni pacienti zaléčeni 2 týdny formoterolem 9 mg 2x denně a 30 mg prednisolonu, tak aby došlo k maximální možné optimalizaci léčby (zlepšení hodnoty FEV1 o 0,21 l a zlepšení kvality života hodnocené St. George’s Respiratory Questionnaire – SGRQ) o 4,5 jednotek. Poté byli pacienti randomizováni do 4 ramen (inhalační budesonid/formoterol 320/9 mg, budesonid 400 mg, formoterol 9 mg v podávání dvakrát denně a na placebo). Bylo prokázáno, že kombinovaná terapie dokáže udržet vyšší hodnotu FEV1 (99 % versus 87 % vstupních hodnot) a dále, že se prodlužuje významně čas do první exacerbace (254 versus 96 dní). Obě tyto primární variability jsou porovnány proti placebu. Potvrdilo se rovněž, že kombinace obou léčiv je účinnější u obou primárních variabilit než léčba monokomponentní. Navíc se ukázalo, že kombinovaná léčba proti placebu snižuje počet exacerbací za 1 rok (1,38 versus 1,80) a klinicky významně zlepšuje kvalitu života nemocných.

Závěr

Krátkodobé studie s inhalačními kortikosteroidy byly určitým zklamáním, neboť neprokázaly zlepšení plicních funkcí, ovlivnění pruduškové reaktivity a zlepšení příznaku nemoci. Studie se střednědobým podáváním (např. pulroční léčba) poskytly rozporuplná data. Dlouhodobé několikaleté studie prokázaly počáteční zlepšení plicních funkcí v počátečních měsících léčby, avšak tento pozitivní účinek dosud z nejasných duvodu mizí po delším trvání léčby inhalačními kortikosteroidy. Bude zapotřebí řady studií, které budou hodnotit vliv inhalačních kortikosteroidu na dýchací cesty a remodelaci dýchacích cest i plicního parenchymu u CHOPN. Na základě velkých studií dlouhodobé léčby inhalačními kortikosteroidy bylo doporučeno, že pravidelná léčba inhalačními kortikosteroidy je vhodná pouze pro nemocné s příznaky CHOPN, u nichž je doloženo spirometrické zlepšení po inhalačních kortikosteroidech, nebo u nemocných s těžkými formami CHOPN (III. a IV. stadium podle GOLD), tedy s FEV1 <50 %, a u opakovaných exacerbací vyžadujících léčbu antibiotiky nebo perorálními kortikosteroidy [32]. Některé z těchto studií [14,15] prokázaly poprvé vliv dlouhodobého podávání inhalačních kortikosteroidu na významné zlepšení kvality života nemocných s CHOPN.

Tři velké randomizované studie [24, 25,27] ukázaly, že u pacientu s těžšími formami CHOPN dokáže kombinovaná léčba inhalačními kortikosteroidy

a b2-mimetiky s dlouhodobým pusobením v jednom inhalačním systému stabilizovat či mírně zlepšit plicní funkce, snížit počet exacerbací, oddálit dobu do další exacerbace, a především zlepšit kvalitu života ve srovnání s placebem i proti jednotlivým léčivum kombinace podávaným samostatně. Další výhody nepochybně vyplývají již z faktu, že léčba je podávána fixně, z jednoho inhalačního systému. Studie poskytly dukaz, že intenzifikace léčby stabilní chronické obstrukční plicní nemoci muže být velmi užitečnou cestou, jak dále rychle zlepšit zdravotní stav nemocných. Zajímavou otázkou do budoucna bude, zda přidání dlouhodobě pusobícího anticholinergika (např. tiotropia) ke kombinované terapii (IKS + LABA) přinese další zlepšení zdravotního stavu našich pacientu s CHOPN.

Stále je potřeba si připomínat, a hlavně našim pacientum při každé jejich návštěvě vysvětlovat, že základním činitelem vyvolávajícím a prohlubujícím toto dosud nevyléčitelné zánětlivé onemocnění je kouření a že zanechání kouření je zcela nezbytné.