Inhibitory ACE a ischemická choroba srdeční z pohledu studií HOPE a EUROPA

Výhody užití inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční ukázaly studie HOPE a EUROPA. Do studie HOPE byli zařazeni nemocní s vysokým rizikem a velkým množstvím přidružených onemocnění, zatímco ve studii EUROPA byli pacienti s menším množstvím přidružených chorob, ale ve 100 % s prokázanou ICHS. Ve studii EUROPA byla mnohem intenzivnější další farmakologická sekundární prevence, kdy více než 90 % nemocných užívalo antiagregační léčbu, 62 % b-blokátory a 58 % hypolipidemika. Podávání hypolipidemik stoupalo ještě během studie. Dusledkem je i mnohem nižší celkový výskyt úmrtí a kardiovaskulárních příhod ve studii EUROPA než ve studii HOPE. Obě studie nejde od sebe oddělovat a obě tvoří jednotný celek prokazující na více než 20 000 nemocných prospěšnost léčby inhibitory ACE v sekundární prevenci. Dokončení studie EUROPA přineslo jasný dukaz ve prospěch léčby ACEI v sekundární prevenci.

Úvod

Kardiovaskulární onemocnění zustávají ve většině vyspělých zemí světa hlavní příčinou úmrtí. Preventivní a léčebná opatření v pruběhu několika posledních desetiletí podstatně zlepšila prognózu nemocných. Ve většině vyspělých zemí je dnes samozřejmou součástí léčby ischemické choroby srdeční snaha o maximální revaskularizaci pomocí angioplastiky se stentem nebo bez stentu, nebo aorto-koronárním bypassem. Následuje snaha o následnou maximální preventivní léčbu, která by oddálila další progresi a manifestaci onemocnění. Tato preventivní léčba zahrnuje rutinní podávání antiagregační léčby, b-blokátoru a statinu [1,2].

Již první velká klinická studie s inhibitory ACE (CONSENSUS I) ukázala velmi pozitivní výsledky u nemocných s ischemickou chorobou srdeční, kdy pokud byla příčinou selhání ICHS, snížil enalapril úmrtnost z 49 % na 23 % (p <0,0001), ale u nemocných s neischemickou etiologií srdečního selhání pouze z 29 % na 28 % (ns). Ve studiích SOLVD snížil enalapril výskyt infarktu myokardu o 23 %, ve studii SAVE snížil captopril výskyt infarktu myokardu o 25 %, nutnost CABG o 22 % a nutnost PTCA o 33 % [13,15].

I další studie s inhibitory ACE u nemocných s chronickým srdečním selháním ischemické etiologie (AIRE, TRACE, SOLVD T a další) prokázaly jasný prospěch z léčby u nemocných po infarktu myokardu či při známkách ICHS s projevy srdečního selhání. Studie SOLVD P prokázala prospěch z léčby inhibitory ACE u nemocných s asymptomatickou dysfunkcí levé komory [3,4,10].

Studie HOPE

Změnu v pohledu na ACEI v sekundární prevenci přinesly výsledky studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study). Studie sledovala 9 541 nemocných starších 55 let, kteří bui museli mít prokázané kardiovaskulární onemocnění (ischemickou chorobu srdeční, mozkovou či dolních končetin), a/nebo museli mít diabetes mellitus a alespoň jeden rizikový faktor ICHS. Do studie bylo zařazeno 38,3 % diabetiku, 46,5 % hypertoniku, 65,8 % nemocných mělo zvýšený cholesterol, 10,8 % bylo po cévní mozkové příhodě a 80,2 % mělo prokázanou ischemickou chorobu srdeční. Nemocní byli randomizováni do ramiprilové (10 mg), nebo placebové skupiny a měli povolenu základní léčbu (kyselina acetylsalicylová, b-blokátory). Celková pruměrná doba sledování byla 4,5 roku. Kombinovaný primární parametr byl výskyt infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin [7].

Celkem 651 pacientu, kteří užívali ramipril (13,9 %), dosáhlo primárního cíle ve srovnání s 826 pacienty, kteří měli placebo (17,5 %), (RR 0,78; 95% CI 0,7–0,86; p <0,001). Léčba ramiprilem snížila výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin (6,1 % vs 8,1 % ve skupině, která užívala placebo; RR 0,74; p <0,001), výskyt infarktu myokardu (9,9 % vs 12,3 %; RR 0,80; p <0,001), výskyt cévních mozkových příhod (3,4 % vs 4,9 %; RR 0,68; p <0,001), mortalitu z jakýchkoliv příčin (10,4 % vs 12,2 %; RR 0,84; p = 0,005), počet revaskularizačních zákroku (16,0 % vs 18,3 %; RR 0,85; p = 0,002), výskyt kardiální zástavy (0,8 % vs 1,3 %; RR 0,63; p = 0,03), výskyt srdečního selhání (9,0 % vs 11,5 %; RR 0,77; p <0,001) a výskyt komplikací souvisejících s diabetem (6,4 % vs 7,6 %; RR 0,84;

p = 0,03).

Ramipril signifikantně snížil mortalitu, výskyt infarktu myokardu a cévních mozkových příhod u pacientu s vysokým rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod [7,9,11,13,14,16], obr. 1, 2.

Studie EUROPA

Studie EUROPA sledovala snížení výskytu kardiovaskulárních příhod podáváním perindoprilu pacientum se stabilizovanou ischemickou chorobou srdeční [6]. Zařazováni byli muži a ženy starší 18 let s dokumentovanou ischemickou chorobou srdeční, bez klinických známek srdečního selhání, kteří dosud neužívali inhibitory ACE či

AT1-blokátory. Primárně bylo zařazeno 13 655 nemocných, kteří dostali 4 mg perindoprilu po dobu 14 dní, a pokud dávku dobře snášeli, byla zvýšena na 8 mg po dobu dalších 14 dní. Nemocní nad 70 let měli první týden dávku 2 mg, další týden 4 mg, následovala dávka 8 mg perindoprilu. Pokud nemocní dávku dobře snášeli, byla provedena randomizace k léčbě 8 mg perindoprilu, či placebem.

Úvodní dávku nesnášelo 1 437 (10,5 %) nemocných, kteří byli ze sledování vyřazeni. Hlavními příčinami nezařazení byly nesnášenlivost (nejčastěji kašel) 2,4 %, hypotenze 2,1 %, hyperkalémie či vzestup kreatininu 1,1 %, špatná compliance 0,6 % a jiné příčiny 4,3 %. Celkem bylo zařazeno 12 218 nemocných, jejichž základní charakteristiku ukazuje tab. 1.

Nemocní byli sledováni pruměrně 4,2 roku, kdy po ukončení tohoto období byl statisticky vysoce významně (o 20 %) snížený výskyt primárního cíle (úmrtí, nefatální IM a resuscitace) u nemocných léčených perindoprilem (obr. 3). Velmi významně – o 39 % – byl snížen výskyt chronického srdečního selhání (obr. 4) a o 24 % výskyt infarktu myokardu (obr. 5). Pozitivní účinek perindoprilu byl pozorovatelný u mužu i u žen, u mladších i starších, u osob po infarktu myokardu i bez něj, s hypertenzí i u normotoniku, u diabetiku i nediabetiku, u nemocných po CMP i bez anamnézy CMP (obr. 6a, b), u všech předdefinovaných cílu (obr. 7) a nebyl ovlivněn doprovodnou medikací (obr. 6c). Srovnání studií EUROPA a HOPE ukazuje následující tab. 2.

Z tabulky jsou patrné zásadní rozdíly mezi oběma studiemi. Studie HOPE zařadila nemocné s vysokým rizikem a velkým množstvím přidružených onemocnění, zatímco studie EUROPA zařadila ve 100 % nemocné s ICHS, ale s menším množstvím přidružených chorob. Studie EUROPA zařadila nemocné mnohem intenzivněji léčené, neboť 59 % bylo při randomizaci po revaskularizaci oproti jen 47 % ve studii HOPE. Ve studii EUROPA byla i mnohem intenzivnější další farmakologická sekundární prevence, kdy více než 90 % nemocných užívalo antiagregační léčbu, 62 % b-blokátory a 58 % hypolipidemika. Podávání hypolipidemik stoupalo ještě během studie. Dusledkem je i mnohem nižší celkový výskyt úmrtí a kardiovaskulárních příhod ve studii EUROPA než ve studii HOPE. Vysvětlení těchto rozdílu je především v tom, že studie EUROPA je „o 4 roky mladší," a odráží tedy mnohem lépe současný stav v léčbě ICHS.

Přesto obě studie nejde od sebe oddělovat a obě tvoří jednotný celek prokazující na více než 20 000 nemocných prospěšnost léčby inhibitory ACE v sekundární prevenci. Dokončením studie EUROPA máme dukaz stupně A – tedy prokázáno 2 velkými klinickými studiemi – pro prospěch z léčby ACEI v sekundární prevenci [10,12,15,17, 19,20].

Závěr

HOPE for EUROPA – Naděje pro Evropu. Inhibitory ACE představují pro nemocné s ischemickou chorobou srdeční výrazné zlepšení nejen kvality života (méně IM, CMP a diabetes mellitus), ale také nižší úmrtnost na komplikace ischemické choroby srdeční. Tyto výsledky by měly vést lékaře k závěrum, že všichni nemocní s ICHS, kteří snášejí ACEI, by je měli užívat v ověřené dávce. V české republice je asi 0,5 milionu nemocných s ischemickou chorobou srdeční a léčba všech těchto nemocných inhibitorem ACE by zabránila asi 10 000 kardiovaskulárních příhod ročně.

Poděkování:

Jménem hlavního řešitele a národního koordinátora pro českou republiku prof. MUDr. Petra Widimského, DrSc., bychom chtěli poděkovat všem účastníkum studie EUROPA v české republice. Jedná se 2 176 nemocných sledovaných 700 řešiteli v 34 centrech české republiky.