Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a antagonisté angiotenzinu v léčbě diabetické nefropatie

V experimentálních studiích bylo prokázáno, že inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) zpomalují progresi diabetické nefropatie u experimentálních zvířat. Inhibitory ACE snižují proteinurii, glomerulární kapilární tlak, zmírňují histologické změny v glomerulech i tubulointersticiální poškození. Podobné účinky jako inhibitory ACE mají zřejmě i antagonisté angiotenzinových AT1-receptorů. Role dalších vazoaktivních peptidů (např. endotelinu, kalikrein-kininového systému, oxidu dusnatého či natriuretických peptidů) v patogenezi diabetické nefropatie zůstává zatím nejasná. Hlavními léčebnými možnostmi u pacientů s diabetickou nefropatií jsou v současné době optimální kontrola glykémie a antihypertenzní léčba (s preferenčním použitím inhibitorů ACE) nebo antagonistů angiotenzinu.

Epidemiologie diabetické nefropatie

V posledních 15–20 letech došlo v rozvinutých zemích k prudkému nárůstu zastoupení diabetické nefropatie mezi příčinami terminálního selhání ledvin. Diabetická nefropatie je v současné době hlavní příčinou chronického selhání ledvin vyžadujícího náhradu funkce ledvin ve většině zemí západní Evropy, v USA a Japonsku [27].  Diabetická nefropatie je v současnosti příčinou selhání ledvin u asi 30–40 % dialyzovaných nemocných v zemích Evropské unie a přibližně u 50 % dialyzovaných nemocných v USA. Narůstající zastoupení diabetické nefropatie jako příčiny terminálního selhání ledvin lze dokumentovat i v některých zemích střední a východní Evropy. V České republice je diabetická nefropatie příčinou terminálního selhání ledvin asi u třetiny nemocných [26]. I když může být riziko vývoje diabetické nefropatie u diabetu 2. typu nižší než u diabetu 1. typu, je již v současné době – vzhledem k přibližně 10krát častějšímu výskytu diabetu 2. typu – diabetes 2. typu příčinou diabetické nefropatie u zhruba poloviny nemocných. Příčinou nepochybného nárůstu počtu pacientů s diabetickou nefropatií a selháním ledvin na podkladě diabetu 2. typu může být zvýšená incidence diabetu 2. typu, ale zřejmě zejména zlepšená péče o tyto nemocné, která jim umožní dožít se vývoje závažných mikrovaskulárních komplikací včetně diabetické nefropatie.

Přežití pacientů s diabetickou nefropatií v dialyzačně transplantačním programu je výrazně horší než pacientů s jinými příčinami selhání ledvin. Například podle katalánského registru je pětileté přežití nediabetiků v dialyzačně transplantačním programu 65%, zatímco u diabetiků je jen 30% [27]. Také kvalita života dialyzovaných diabetiků je výrazně horší než nediabetiků.

Kumulativní incidence nefropatie je zřejmě u diabetu 1. typu (inzulin dependentního) a 2. typu  (non-inzulin dependentního) podobná. Podle novějších údajů  je  kumulativní incidence nefropatie u diabetu 1. typu asi 25 % [8,31].  U pacientů s diabetem 2. typu je již v době diagnózy prevalence nefropatie přítomna u 5–10 %, kumulativní incidence nefropatie se u diabetiků 2. typu po 20 letech trvání onemocnění odhaduje rovněž zhruba na 25 %. U pacientů s klinickou nefropatií se vyvine zhruba ve 20 % do 10  let terminální selhání ledvin. Vzhledem k tomu, že diabetes 2. typu se vyskytuje v Evropě a USA zhruba 10–15x častěji než diabetes 1. typu, je pravděpodobné, že prevalence nefropatie na podkladě diabetu 2. typu je podstatně častější než na podkladě diabetu 1. typu. Vzhledem k vyššímu věku a vyšší (zejména kardiovaskulární) komorbiditě se však někteří pacienti s diabetem 2. typu nefropatie (a zejména terminálního selhání ledvin) nedožijí. Odhaduje se (podle britských údajů), že diabetickou nefropatii má přibližně 4–8 % nemocných navštěvujících diabetologické poradny.

Hlavními faktory, které ovlivňují u diabetika riziko vývoje diabetické nefropatie, jsou dlouhodobá kontrola glykémie, genetické (etnické) faktory, věk a pohlaví. Metabolická kontrola ovlivňuje riziko vývoje diabetické nefropatie u diabetu 1. i 2. typu.

Klinický obraz a vývoj onemocnění

Vývoj diabetické nefropatie lze rozdělit u diabetu 1. typu do 5 stadií. Stadium hyperfiltračně hypertrofické (stadium 1) a latentní (stadium 2) jsou často asymptomatická. Stadium incipientní diabetické nefropatie (stadium 3) se vyvíjí  obvykle po 6–15 letech trvání diabetu 1. typu a je charakterizováno mikroalbuminurií (20–200 mg/min neboli 30–300 mg/24 hodin). Vývoj mikroalbuminurie je provázen  vzestupem krevního tlaku, i když krevní tlak v této fázi může stále zůstat v „normálním" rozmezí.  Při 24hodinové ambulantní monitoraci krevního tlaku chybí často již v této fázi onemocnění noční pokles krevního tlaku („dipping"). Stadium 4  (manifestní diabetická nefropatie) diagnostikujeme u nemocných s mikroalbuminurií vyšší než 200 mg/min (300 mg/24 hodin), což odpovídá proteinurii vyšší než 500 mg/24 hodin.  Proteinurie v této fázi roste zhruba o 15–40 % ročně a často postupně dosahuje nefrotických hodnot. Většina nemocných má hypertenzi. Glomerulární filtrace začíná nezadržitelně klesat, typickou rychlostí asi 10 ml/min/rok (tj. 0,17 ml/s/rok). Rychlost progrese renální insuficience těsně koreluje s výší krevního tlaku. Stadium 5  (chronické selhání ledvin vyžadující zařazení do dialyzačně transplantačního programu) se vyvíjí v průměru za 7 let po objevení proteinurie (začátku fáze 4).

U diabetu 2. typu  je přirozený vývoj onemocnění podobný, ale jednotlivá klinická stadia nebývají tak jednoznačně odlišitelná. Glomerulární hypertenze zřejmě významně přispívá k progresi chronické renální insuficience u diabetu 2. typu.  Ve srovnání s diabetiky 1. typu kolísá u diabetiků 2. typu s manifestní diabetickou nefropatií rychlost poklesu glomerulární filtrace v širším rozmezí, obvykle mezi 5–10 ml/min/rok (tj. mezi 0,085–0,17 ml/s/rok). U jednotlivého pacienta však zůstává i u diabetu 2. typu rychlost progrese renální insuficience relativně stabilní. Rychlost poklesu glomerulární filtrace koreluje i u diabetiků 2. typu s výší krevního tlaku, u diabetiků 2. typu zejména s výší systolického krevního tlaku.

Diabetici 1. typu s mikroalbuminurií mají  vyšší prevalenci i dalších mikrovaskulárních komplikací, např. prevalence proliferativní retinopatie a slepoty či periferní neuropatie.  I když má více než polovina mikroalbuminurických diabetiků 1. typu krevní tlak nižší než 140/90 mm Hg, dochází  ve fázi mikroalbuminurie  v rámci „normálních" hodnot k trvalému nárůstu krevního tlaku v průměru o 2,7 mm Hg/rok. Diabetici 2. typu s mikroalbuminurií mají současně vyšší prevalenci hypertenze, obezity, inzulinové rezistence, hyperlipidémie (hypertriglyceridémie, pokles hladiny HDL cholesterolu a vzestup hladin LDL cholesterolu a lipoproteinu (a)), ischemické choroby srdeční a hypertrofie levé komory srdeční. Mikroalbuminurie má u diabetiků 2. typu vyšší prediktivní hodnotu pro kardiovaskulární morbiditu a mortalitu než pro vývoj manifestní diabetické nefropatie. Relativní riziko kardiovaskulární mortality je u mikroalbuminurických diabetiků 2. typu ve srovnání s normoalbuminurickými diabetiky 2. typu 2,3. Diabetici 2. typu s mikroalbuminurií jsou výrazně více ohroženi kardiovaskulárními komplikacemi než progresí renálního onemocnění.

Role systému renin-angiotenzin-aldosteron v patogenezi diabetické nefropatie

Role systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAS) v patogenezi diabetické nefropatie je intenzivně studována zejména od té doby, kdy bylo v experimentálních studiích prokázáno, že inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) zpomalují progresi diabetické nefropatie u experimentálních zvířat [34]. Inhibitory ACE snižují proteinurii, glomerulární kapilární tlak, histologické změny v glomerulech i tubulointersticiální poškození (včetně exprese TGF-b) [10]. Plazmatická reninová aktivita je ale u pacientů s diabetickou nefropatií obvykle nízká, i když může být nepřiměřeně vysoká ve vztahu ke zvýšenému extracelulárnímu objemu a směnitelnému sodíku, který byl u diabetické nefropatie prokázán.  Předpokládá se také, že může být zvýšena intrarenální tkáňová aktivita systému RAS, a to jak v glomerulech, tak v renálních cévách [3]. Pacienti s diabetickou nefropatií mají také zvýšené hladiny proreninu (a tedy zvýšenou syntézu proreninu). U transgenních potkanů konstitutivně exprimujících gen pro renin progreduje experimentální diabetická nefropatie rychleji. Angiotenzin II může přispívat k progresi diabetické nefropatie nejen svými hemodynamickými účinky (snížením systémového a preferenčně glomerulárního kapilárního tlaku dilatací glomerulární eferentní arterioly a redukcí proteinurie), ale také účinky nehemodynamickými (snížením buněčné proliferace, hypertrofie a expanze mesangia), které jsou alespoň zčásti zprostředkovány snížením exprese TGF-b. Podobné účinky jako inhibitory ACE mají zřejmě i antagonisté angiotenzinových AT1-receptorů. Role dalších vazoaktivních peptidů (např. endotelinu, kalikrein-kininového systému, oxidu dusnatého či natriuretických peptidů) v patogenezi diabetické nefropatie zůstává zatím nejasná.

Akumulace extracelulární matrix v mesangiu i intersticiu je způsobena zvýšenou syntézou i sníženou degradací extracelulární matrix. Snížená degradace extracelulární matrix souvisí pravděpodobně se sníženou aktivitou tkáňových metaloproteináz, zvýšená rezistence extracelulární matrix k degradaci metaloproteinázami také může souviset s jejich glykací. V akumulaci extracelulární matrix u diabetické nefropatie hraje patrně rozhodující roli TGF-b, jehož exprese je zřejmě stimulována jak glukózou a AGE, tak angiotenzinem II.

Prevence a léčba diabetické nefropatie

Léčebné strategie tak mohou být u pacientů s diabetem zaměřeny na:

– prevenci vývoje mikroalbuminurie (primární prevence),

– prevenci progrese mikroalbuminurie do manifestní proteinurie (sekundární prevence),

– ovlivnění progrese renální insuficience,

– léčbu selhání ledvin.

Hlavními léčebnými možnostmi u pacientů s diabetickou nefropatií jsou v současné době optimální kontrola glykémie, antihypertenzní léčba (s preferenčním použitím inhibitorů ACE), příp. restrikce bílkovin v dietě. Zejména u pacientů s diabetem 2. typu je nejen z důvodu ovlivnění progrese diabetické nefropatie, ale také snížení kardiovaskulární morbidity a mortality, indikována hypolipidemická léčba. Pacienti  s diabetickou nefropatií by neměli kouřit. 

V tomto přehledu se zaměříme pouze na antihypertenzní léčbu, a zejména roli inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a antagonistů angiotenzinu.

Léčba arteriální hypertenze u diabetické nefropatie

Hypertenze se u diabetu 1. typu obvykle vyvíjí za 2 až 5 let po objevení mikroalbuminurie, je většinou spojena s volumovou expanzí a hodnoty krevního tlaku jsou ovlivnitelné přívodem soli v dietě. Je velmi dobře prokázáno, že kontrola arteriální hypertenze má rozhodující vliv na redukci proteinurie a zpomalení progrese chronické renální insuficience u diabetické nefropatie na podkladě diabetu 1. i 2. typu. 

Arteriální hypertenze se vyskytuje u 50–70 % nemocných s diabetem 2. typu. Hypertenze je často přítomna již před rozvojem mikroalbuminurie jako součást tzv. metabolického syndromu  (obezita, inzulinová rezistence, dyslipidémie, hypertenze).  Hypertenze se vyskytuje u pacientů s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií a proteinurií  častěji než u normoalbuminurických nemocných. Pokles glomerulární filtrace je u hypertenzních diabetiků 2. typu s manifestní diabetickou nefropatií rychlejší než u pacientů normotenzních. 

Metaanalýzy klinických studií u pacientů s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu ukazují na úzký vztah mezi cílovým středním arteriálním tlakem a rychlostí progrese chronické renální insuficience [33]. Antihypertenzní léčba zpomaluje podle metaanalýzy 11 randomizovaných studií sledujících vývoj diabetické nefropatie u celkem 2 494 pacientů progresi renální insuficience u diabetu 2. typu [14]. Glomerulární filtrace klesá u pacientů s diabetickou nefropatií asi o 10 ml/min/rok. Redukcí středního arteriálního tlaku o 10 mm Hg lze zpomalit rychlost progrese renální insuficience o 3,7 Ī0,92 ml/min. Dalšího poklesu o asi 3,4 Ī1,7 ml/min/rok lze dosáhnout nezávisle na kontrole krevního tlaku podáváním inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE).

Léčba arteriální hypertenze u pacientů s diabetickou nefropatií se liší od léčby esenciální hypertenze nižšími cílovými hodnotami krevního tlaku a preferenčním použitím inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu.

Již dlouho je známo, že progrese renální insuficience je u pacientů s diabetickou nefropatií výrazně rychlejší při krevním tlaku vyšším než 140/90 mm Hg. Význam dobré kontroly krevního tlaku pro ovlivnění vývoje diabetické nefropatie u diabetu 2. typu potvrdila také britská studie UKPDS 38 [31]. Tato randomizovaná kontrolovaná studie srovnávala vývoj makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací u pacientů s „intenzivnější" (cílový krevní tlak nižší než 150/85 mm Hg) a „méně intenzivní" (cílový krevní tlak nižší než 180/105 mm Hg) kontrolou krevního tlaku. Do studie bylo zařazeno celkem 1 148 hypertenzních diabetiků 2. typu, průměrného věku 56 let, se vstupním průměrným krevním tlakem 160/94 mm Hg, 750 pacientů mělo „intenzivnější" a 390 „méně intenzivní" kontrolu krevního tlaku. Střední doba sledování byla 8,4 roku. Pacienti s „intenzivnější" kontrolou krevního tlaku měli o 32 % nižší mortalitu související s diabetem, o 44 % nižší riziko mozkové příhody, o 37 % nižší riziko progrese retinopatie a o 29 % nižší riziko mikroalbuminurie. Účinná antihypertenzní léčba je tedy u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu nutná zejména k ovlivnění vysoké kardiovaskulární mortality a má příznivý vliv nejen na diabetickou nefropatii, ale i na jiné mikrovaskulární komplikace (retinopatii). Ve studii UKPDS byla antihypertenzní léčba založená na captoprilu nebo atenololu srovnatelně účinná jak z hlediska kontroly krevního tlaku (včetně nutnosti užívat další medikace), tak z hlediska prevence vývoje či progrese makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací. Captopril byl o něco lépe snášen a na konci sledování jej užívalo 78 % nemocných, zatímco atenolol užívalo na konci sledování jen 65 % nemocných.

Podle studie HOT snižuje dosažení arteriálního krevního tlaku nižšího než 130/80 mm Hg u diabetiků ve srovnání  s jen mírně vyšším cílovým tlakem kardiovaskulární mortalitu [12].

Studie MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) [21] ukázala, že u pacientů s chronickou renální insuficiencí nediabetické etiologie a proteinurií větší než 1 g/24 hodin  je progrese renální insuficience pomalejší u nemocných s arteriálním krevním tlakem nižším než 125/75 mm Hg ve srovnání s nemocnými, jejichž cílový krevní tlak byl 140/90 mm Hg. Předpokládá se, že z dosažení podobně nízkých cílových hodnot by měli profitovat i proteinuričtí diabetici s chronickou renální insuficiencí.

Podle amerických doporučení (JNC-VI, 1997) [13] i podle doporučení Mezinárodní společnosti pro hypertenzi a Světové zdravotnické organizace (1999 Guidelines WHO/ISH) [35] je pro diabetiky doporučován cílový krevní tlak nižší než 130/85 mm Hg a u diabetiků s proteinurií cílový krevní tlak nižší než 125/75 mm Hg.

Přestože je hypertenze nejdůležitějším faktorem určujícím prognózu pacienta s diabetickou nefropatií (důležitějším než metabolická kontrola), je kontrola krevního tlaku u hypertenzních diabetiků  často z mnoha důvodů neuspokojivá (špatná compliance a nesnášenlivost léčiv ze strany pacientů, neznalost cílových hodnot ošetřujícími lékaři aj.).

Kontrola krevního tlaku zejména u diabetiků s chronickou renální insuficiencí jistě není snadná. Retrospektivní studie sledující 201 pacientů s chronickou renální insuficiencí s průměrným sérovým kreatininem 200 mmol/l (z nich 52 diabetiků 1. a 2. typu), odeslaných do nefrologické poradny,  ukázala, že pacienti  odeslaní do nefrologické poradny měli v průměru vstupní krevní tlak 160/95 mm Hg, krevní tlak dosažený v nefrologické poradně byl 140/85 mm Hg [28]. Přitom střední počet podávaných druhů antihypertenziv potřebných k dosažení tohoto krevního tlaku byl u diabetiků i nediabetiků 3 (1–7). Agresivní antihypertenzní léčba je tedy i u těchto nemocných účinná a měla by být vedena ve spolupráci se specialisty (nefrology).

Renoprotektivní účinek inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu  a antagonistů angiotenzinu II u diabetické nefropatie

Existuje mnoho dokladů pro specifický renoprotektivní účinek inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, které vzhledem k vazodilataci eferentní arterioly na rozdíl od většiny ostatních antihypertenziv snižují glomerulární tlak výrazněji než systémový krevní tlak.  Studie prokázaly u experimentální diabetické nefropatie schopnost  inhibitorů ACE snižovat glomerulární tlak a bránit vývoji glomerulárního poškození mechanismem nezávislým na ovlivnění systémového krevního tlaku [34]. Inhibitory ACE  blokují přeměnu inaktivního angiotenzinu I na aktivní angiotenzin II. V současné době je možné blokovat účinek angiotenzinu II také antagonisty angiotenzinových AT1-receptorů.

Léčba 440 normoalbuminurických normotenzních diabetiků 1. typu lisinoprilem snížila riziko vývoje retinopatie, ale neovlivnila (během krátké, jen dvouleté doby sledování) riziko vývoje mikroalbuminurie [30]. Informace o vlivu inhibitorů ACE u normotenzních normoalbuminurických diabetiků 2. typu jsou nedostatečné, mj. i vzhledem k tomu, že většina diabetiků 2. typu je hypertenzních.

Řada klinických studií prokázala, že u normotenzních mikroalbuminurických pacientů  s diabetem 1. typu inhibitory ACE redukují mikroalbuminurii a snižují riziko progrese do klinické proteinurie (např. studie EUCLID) [30]. Vzhledem k tomu, že ve většině studií byly inhibitory ACE srovnávány s placebem, měli pacienti léčení inhibitory ACE obvykle nižší systémový krevní tlak a nebylo možné jednoznačně rozhodnout, zda je účinek na mikroalbuminurii vyvolán především nespecificky redukcí systémového krevního tlaku, nebo specifickým renoprotektivním, na redukci systémového krevního tlaku nezávislým účinkem.

Snížení rizika progrese mikroalbuminurie do klinické proteinurie a stabilizace renální funkce byly prokázány během pětiletého sledování i u mikroalbuminurických pacientů s diabetem 2. typu [23].  Celkem 94 normotenzních mikroalbuminurických  pacientů s normální renální funkcí ve věku 34–49 let bylo randomizováno k léčbě enalaprilem nebo placebem a sledováno 5 let.  Metabolická kontrola a kontrola krevního tlaku byly v obou skupinách srovnatelné, u pacientů léčených enalaprilem se albuminurie během pětiletého sledování významně nezměnila (143 Ī64 vs.140 Ī134 mg/24 hodin), zatímco u pacientů s placebem albuminurie během pětiletého sledování významně stoupla (ze 123 Ī58 na 310 Ī167 mg/24 hodin, p <0,05 – obr. 1). Zatímco u nemocných léčených enalaprilem se renální funkce během pětiletého sledování významně nezměnila, u pacientů léčených placebem došlo k poklesu renální funkce o 13 % [23] (obr. 2). Po 5 letech pokračovala část pacientů léčených enalaprilem další 2 roky v léčbě enalaprilem, u části nemocných byl enalapril vysazen. Naproti tomu v placebové skupině pokračovala část pacientů v užívání placeba a část nemocných byla převedena na enalapril. U pacientů, u kterých byl enalapril vysazen (skupina 1), došlo během dvouletého sledování ve srovnání s pacienty léčenými trvale enalaprilem (skupina 2) k poklesu renální funkce, naproti tomu u pacientů, kteří byli z placeba převedeni na enalapril (skupina 3), se ve srovnání s pacienty trvale léčenými placebem (skupina 4) pokles renální funkce zpomalil (obr. 3). Tato studie velmi pěkně ilustruje nutnost trvalého (celoživotního) užívání inhibitorů ACE a přítomnost renoprotektivního účinku inhibitorů ACE i při jejich pozdním nasazení. Nejvýraznějšího renoprotektivního účinku lze ale pochopitelně dosáhnout dlouhodobým nepřerušovaným užíváním inhibitorů ACE [24].

Progrese mikroalbuminurie do manifestní proteinurie byla  také ve srovnání s placebem méně častá u normotenzních diabetiků 2. typu léčených enalaprilem (7,7 % vs. 23,5 %) [2]. Léčba inhibitory ACE ve srovnání s dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů snížila nebo stabilizovala albuminurii u hypertenzních mikroalbuminurických pacientů s diabetem 2. typu [1].

Léčba inhibitorem ACE captoprilem  v průběhu tříletého sledování ve srovnání s placebem (tj. jinou antihypertenzní léčbou) u pacientů s diabetem 1. typu a manifestní proteinurií (větší než 500 mg/24 hodin) a mírně sníženou renální funkcí (střední sérový kreatinin 115 mmol/l – randomizováno 409 pacientů ve věku 18 až 49 let, střední doba sledování 3 roky) snížila riziko zdvojnásobení sérového kreatininu o 48 % [16] (obr. 4). U pacientů se sérovým kreatininem vyšším než 132 mmol/l snížil captopril ve srovnání s placebem riziko zdvojnásobení sérového kreatininu dokonce o 76 % (obr. 5). U nemocných s pokročilejší chronickou renální insuficiencí je tedy renoprotektivní účinek inhibitorů ACE ještě více vyjádřen než u pacientů s mírnou chronickou renální insuficiencí.

U pacientů s diabetem 2. typu a manifestní proteinurií neexistuje klinická studie s inhibitory ACE podobného rozsahu jako studie Collaborative Study Group. Několik menších studií ale ukázalo i u pacientů s diabetem 2. typu a manifestní proteinurií  výraznější účinek inhibitoru ACE než diuretika, b-blokátoru a dihydropyridinového blokátoru kalciových kanálů na redukci proteinurie, data týkající se vlivu inhibitoru ACE na progresi chronické renální insuficience nejsou zcela konzistentní.

V roce 2001 byly publikovány výsledky velkých studií  s léčbou incipientní [20] a manifestní [6,17] diabetické nefropatie antagonisty AT1-receptorů.

Parving a kol. [20] randomizovali 590 hypertenzních mikroalbuminurických pacientů ve věkovém rozmezí 30–70 let s diabetem 2. typu k dvouleté léčbě antagonistou angiotenzinu irbesartanem v dávce 150 nebo 300 mg (s možností přidat podle potřeby další antihypertenziva s výjimkou antagonistů angiotenzinu a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu) nebo k léčbě placebem (jinými antihypertenzivy) s cílem dosáhnout krevního tlaku  nižšího než 135/85 mm Hg. Primárním sledovaným parametrem byl vývoj manifestní diabetické nefropatie (albuminurie větší než  200 mg/min a vzestup albuminurie ve srovnání se vstupní hodnotou o alespoň 30 %). Manifestní diabetická nefropatie se v průběhu sledování vyvinula u 14,9 % nemocných léčených placebem, u 9,7 % nemocných léčených 150 mg irbesartanu a jen u 5,2 % nemocných léčených 300 mg irbesartanu (obr. 6).  Sledované skupiny se přitom nelišily úrovní dosaženého krevního tlaku (141–144/81–83 mm Hg). Irbesartan byl tedy v této studii renoprotektivní nezávisle na svém antihypertenzním účinku a renoprotektivní účinek byl výraznější u pacientů léčených vyšší dávkou irbesartanu.

Vlivem léčby antagonistou angiotenzinu na vývoj manifestní diabetické nefropatie se zabývaly další dvě velké studie [6,17], v první z nich bylo randomizováno 1 715 hypertenzních pacientů (s krevním tlakem vyšším než 135/85 mm Hg) ve věkovém rozmezí 30–70 let s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu (s proteinurií vyšší než 0,9 g/24 hodin a sérovým kreatininem v rozmezí 88–265 mmol/l) k léčbě irbesartanem v dávce 300 mg denně, amlodipinem v dávce 10 mg denně nebo placebem s možností přidat další antihypertenziva s výjimkou inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu nebo antagonistů angiotenzinu k dosažení cílového krevního tlaku nižšího než 135/85 mm Hg. Primárním složeným sledovaným parametrem bylo zdvojení vstupního sérového kreatininu, vývoj terminálního selhání ledvin nebo úmrtí. Střední doba sledování byla 2,6 roku a dosažený krevní tlak se mezi jednotlivými skupinami nemocných významně nelišil (140–144/77–80 mm Hg). Irbesartan snížil riziko vývoje primárního složeného parametru ve srovnání s placebem o 20 % a ve srovnání s amlodipinem o 23 % (obr. 7), riziko zdvojnásobení sérového kreatininu bylo u pacientů léčených irbesartanem ve srovnání s placebem o 33 % a ve srovnání s amlodipinem o 37 % nižší (obr. 8).  Irbesartan měl tedy i v této studii výrazný renoprotektivní účinek nezávislý na jeho účinku antihypertenzním.

Brenner a kol. [6] randomizovali v podobné studii RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin Antagonist Losartan) 1 590 převážně hypertenzních (94–95 %) pacientů s diabetickou nefropatií ve věkovém rozmezí 31–70 let, s proteinurií vyšší než 0,5 g/24 hodin  a sérovým kreatininem v rozmezí 115–265 mmol/l  k léčbě placebem nebo losartanem v dávce 50–100 mg s cílem dosáhnout krevního tlaku nižšího než 140/90 mm Hg, s možností přidat k základní léčbě jakákoli antihypertenziva s výjimkou inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a antagonistů angiotenzinu. Střední doba sledování byla 3,4 roky. Primární složený cílový parametr byl stejný jako ve studii s irbesartanem. Dosažený krevní tlak byl v obou skupinách na konci studie srovnatelný  (140/74 vs. 142/74 mm Hg). Losartan snížil riziko vývoje primárního složeného parametru ve srovnání s placebem o 16 %, riziko zdvojnásobení sérového kreatininu se snížilo o 25 % a riziko vývoje terminálního selhání ledvin o 28 % (obr. 9). Losartan navíc snížil riziko první hospitalizace pro srdeční selhání ve srovnání s placebem o 32 % (obr. 10). Losartan byl tedy v této studii renoprotektivní (a potenciálně i kardioprotektivní) nezávisle na svém účinku antihypertenzním.

Pro pacienty s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu máme tedy v současné době velmi silné doklady pro renoprotektivní účinek antagonistů angiotenzinu (irbesartanu a losartanu), srovnatelné doklady pro renoprotektivní účinek inhibitorů ACE nejsou u pacientů s manifestní diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu k dispozici.  Možnost potenciace účinku inhibitorů ACE jejich současným podáváním s antagonisty angiotenzinu je v současné době předmětem studia [19]. Renoprotektivní účinek ACEI byl dokumentován ve velkých studiích i u pacientů s chronickou  renální insuficiencí na podkladě jiných chorob než diabetické nefropatie, zejména ve studii AIPRI s benazeprilem [37] a REIN s ramiprilem [38].

Kardioprotektivní účinek

inhibitorů ACE u pacientů s diabetickou nefropatií

Pacienti s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií a pacienti s diabetem 1. a 2. typu a klinickou proteinurií  mají ve srovnání s kontrolními osobami zvýšenou kardiovaskulární mortalitu. Je proto důležité zdůraznit, že  např. ve studiích ABCD (u pacientů s diabetem 1. a 2. typu [9]) a FACET (u pacientů s diabetem 2. typu [29]) měli diabetici léčení inhibitory ACE nižší výskyt kardiovaskulárních příhod než pacienti léčení dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů.

Ve studii ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) [9] byli randomizováni normotenzní i hypertenzní (470 pacientů) pacienti s diabetem 2. typu k léčbě inhibitorem ACE enalaprilem nebo blokátorem kalciových kanálů nisoldipinem se dvěma cílovými hodnotami diastolického krevního tlaku (80–89 mm Hg vs. nižší než 75 mm Hg). Byl sledován vliv této léčby na incidenci a progresi diabetických komplikací. Po 67 měsících byla studie u hypertenzních pacientů předčasně ukončena vzhledem k tomu, že pacienti léčení nisoldipinem měli v porovnání s pacienty léčenými enalaprilem při srovnatelné metabolické kontrole a kontrole krevního tlaku 7x vyšší riziko fatálního nebo nefatálního infarktu myokardu. Tento rozdíl byl zřejmě (na základě analýz výskytu infarktu myokardu u pacientů s podobným kardiovaskulárním rizikem v jiných studiích) způsoben zejména kardioprotektivním účinkem  enalaprilu.

Ve studii FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial) [29] bylo 380 hypertenzních diabetiků 2. typu randomizováno k léčbě fosinoprilem nebo amlodipinem a sledováno v průměru 3,5 roku.  Fosinopril výrazně snížil (relativní riziko 0,49) riziko vývoje akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a anginy pectoris vyžadující hospitalizaci. Tento rozdíl byl nepochybně způsoben kardioprotektivním účinkem fosinoprilu, a nikoli zvýšením kardiovaskulárního rizika amlodipinem. Nejnižší výskyt akutních kardiovaskulárních příhod měli pacienti léčení kombinací fosinoprilu a amlodipinu.

Dlouhodobá  léčba  pacientů s diabetickou nefropatií inhibitory ACE by tedy měla mít příznivý vliv nejen na progresi diabetické nefropatie, ale také na kardiovaskulární mortalitu léčených pacientů.

Inhibitory ACE jsou tak nepochybně u pacientů s diabetem 1. typu antihypertenzivem volby a měly by být podávány i normotenzním nemocným nejpozději ve fázi mikroalbuminurie.   U pacientů s diabetem 2. typu by měla být nejpozději ve fázi mikroalbuminurie zahájena léčba inhibitorem ACE nebo antagonistou angiotenzinu II, u pacientů s diabetem 2. typu a manifestní proteinurií by měly být dnes na základě dostupných dokladů podávány jako lék volby antagonisté receptorů AT1 pro angiotenzin. Účinek inhibitorů ACE může být podobný, nebyl však prokázán studiemi srovnatelné statistické síly. Studie dostatečného rozsahu srovnávající vliv inhibitorů ACE s antagonisty angiotenzinu u mikroalbuminurických a proteinurických pacientů s diabetickou nefropatií nejsou zatím k dispozici. Předběžná data  ukazují, že léčba kombinací inhibitoru ACE a antagonisty receptoru pro angiotenzin II by mohla mít u pacientů s diabetickou nefropatií ve srovnání s monoterapií synergistický účinek.

Další antihypertenziva u pacientů s diabetickou nefropatií

Již bylo uvedeno, že optimální kontrola krevního tlaku u pacientů s diabetickou nefropatií vyžaduje obvykle léčbu kombinací několika antihypertenziv. Jsou-li lékem volby inhibitory ACE, která další antihypertenziva by měla být přidána k inhibitorům ACE, pokud jejich antihypertenzní (a antiproteinurický) účinek není dostačující? Antihypertenzní a antiproteinurický účinek inhibitorů ACE lze potencovat omezením sodíku v dietě  na asi 50 mmol/24 hodin [7].

Existují doklady pro specifický renoprotektivní účinek blokátorů kalciových kanálů. Roční léčba nifedipinem redukovala mikroalbuminurii a stabilizovala renální funkci srovnatelně jako léčba perindoprilem u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu, ale perindopril redukoval mikroalbuminurii účinněji než nifedipin u normotenzních mikroalbuminurických diabetiků 2. typu [18]. V randomizované pětileté studii u hypertenzních afroamerických diabetiků  s proteinurií vyšší než 1,5 g/24 hodin a sérovým kreatininem vyšším než 130 mmol/l klesala glomerulární filtrace při podávání verapamilu pomaleji než při podávání atenololu [5]. U hypertenzních diabetiků s manifestní nefropatií redukoval verapamil a diltiazem proteinurii srovnatelně s lisinoprilem a rychlost poklesu glomerulární filtrace byla srovnatelná a pomalejší než u nemocných léčených atenololem [4]. Vliv nitrendipinu (amlodipinu) na albuminurii a glomerulární filtraci byl u hypertenzních diabetiků 2. typu srovnatelný s účinkem enalaprilu (cilazaprilu) [22,32]. Kombinační léčba trandolaprilem a verapamilem měla u starších pacientů s diabetem 2. typu a manifestní proteinurií výraznější antiproteinurický účinek než samotná léčba trandolaprilem nebo verapamilem. Proteinurie klesla při užívání trandolaprilu o 33 %, verapamilu o 27 % a kombinace trandolaprilu a verapamilu o 62 %.  Možnost potenciace renoprotektivního účinku trandolaprilu podáváním verapamilu je v současné době u pacientů s diabetem (v primární i sekundární prevenci)  ověřována v rozsáhlé randomizované kontrolované studii BENEDICT [25].

Důležitou součástí antihypertenzní léčby jsou i u diabetiků malé dávky diuretik. Diuretika potencují antihypertenzní a antiproteinurický účinek inhibitorů ACE. Inhibitory ACE naopak neutralizují jejich hypokalemizující účinek. Obavy ze zhoršení  metabolické kontroly diabetu podáváním nízkých dávek diuretik jsou zřejmě přehnané [11]. b-blokátory naproti tomu mohou u diabetiků zhoršit inzulinovou rezistenci a hypertriglyceridémii, jejich účinek na mikroalbuminurii je horší než u inhibitorů  ACE. Vzhledem k vysokému kardiovaskulárnímu riziku a časté přítomnosti manifestní ischemické choroby srdeční je však použití b-blokátorů často nutné a jeho přínos přesahuje případná rizika. b-blokátory jsou indikovány i u diabetiků zejména v sekundární prevenci infarktu myokardu [5]. V kombinační léčbě lze u diabetiků použít i další skupiny antihypertenziv. Výhodný metabolický profil mají např. novější centrální sympatolytika (agonisté imidazolinových receptorů).

Antihypertenzní léčba by měla být u diabetiků zahájena co nejdříve. Cílový krevní tlak by měl být nižší než 125/75 mm Hg, toho lze zpravidla dosáhnout jen kombinací 2 a více antihypertenziv. Lékem volby jsou inhibitory ACE, event. antagonisté receptoru pro angiotenzin II (viz výše), které by měly být podávány i normotenzním pacientům nejpozději od stadia mikroalbuminurie. Antihypertenzní a antiproteinurický účinek inhibitorů ACE lze zřejmě potencovat blokátory kalciových kanálů, popř. diuretiky. b-blokátory by měly být součástí antihypertenzní kombinace u diabetiků 2. typu po infarktu myokardu.

Doporučení pro prevenci a léčbu diabetické nefropatie

Není pochyb o tom, že pro prevenci  vzniku a další progrese diabetické nefropatie má zásadní důležitost optimální kontrola glykémie. Nejpozději od fáze mikroalbuminurie by měli být i normotenzní pacienti léčeni inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiotenzinu II. Cílový krevní tlak by měl být nižší než 130/85 mm Hg u mikroalbuminurických a nižší než 125/75 mm Hg u pacientů proteinurických. Tato doporučení platí  pro pacienty s diabetem 1. i 2. typu. U pacientů s diabetem 2. typu je nutné navíc více akcentovat  časné ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů, tzn. diovaskulárních rizikových faktorů, tzn. léčit hyperlipidémii a přestat kouřit.