Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu v léčbě a sekundární prevenci infarktu myokardu

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu jsou skupinou léčiv, u nichž byl prokázán příznivý účinek při časné aplikaci i během jejich chronického podávání u nemocných s infarktem myokardu (IM). Perorální aplikace zahájená v průběhu prvních 24 hodin až 16 dnů po IM signifikantně snižuje mortalitu nemocných. V některých studiích bylo zjištěno snížení incidence rekurentních IM a incidence náhlé smrti po aplikaci inhibitorů ACE u nemocných s akutním IM.

Úvod

Srdeční selhání je významnou příčinou morbidity a mortality nemocných po infarktu myokardu (IM). Výsledkem infarktu je ischémie a nekróza myocytů způsobující dysfunkci levé komory a snížení minutového výdeje. Jejím následkem je aktivace kompenzačních mechanismů, včetně neurohumorální aktivace, s cílem udržet v klidu i při námaze dostatečnou perfuzi tkání a vitálních orgánů. Tato primárně prospěšná patofyziologická reakce však v delším časovém horizontu přispívá k progresivnímu zhoršování funkce levé komory.

Experimentální laboratorní studie s lidským myokardem prokazují významné zastoupení angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) na okrajích infarktového ložiska, což napovídá o důležité roli angiotenzinu II v procesech remodelace levé komory po IM. Dilatace levé komory po IM  je také výraznější u jedinců s ACE DD genotypem, který je spojen se zvýšenou aktivitou angiotenzin konvertujícího enzymu [1–8].

Není proto překvapením, že inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) jsou skupinou léčiv, u nichž byl prokázán příznivý účinek při časné aplikaci i během jejich chronického podávání u nemocných s infarktem myokardu. Již v roce 1986 prokázali Sharpe a kol., že ACEI omezují remodelaci levé komory srdeční po infarktu myokardu a tento účinek byl více vyjádřen při jejich podání v prvních 24 hodinách [9,10]. Následně řada velkých, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií demonstrovala snížení mortality a morbidity blokádou angiotenzin konvertujícího enzymu po infarktu myokardu.

Perorální aplikace ACEI zahájená v průběhu prvních 24 hodin až 16 dnů po IM signifikantně snižuje mortalitu nemocných

Největší snížení mortality (záchrana 50 životů na 1 000 léčených) je zaznamenáno u nemocných se sníženou ejekční frakcí levé komory, známkami srdečního selhání a s předním infarktem. Menší zisk z léčby  ACEI (záchrana 5 životů na 1 000 léčených) byl zjištěn i u ostatních méně rizikových nemocných s IM.

Ve studii SAVE bylo randomizováno 2 231 nemocných s IM, ejekční frakcí levé komory <40 %, bez známek srdečního selhání, do skupiny léčené captoprilem v dávce 50 mg 3x denně a do skupiny placeba. Léčba byla zahájena 3–16 dnů po IM. Po 42měsíčním sledování došlo ve skupině captoprilu ke snížení kardiovaskulární mortality o 21 %, vzniku srdečního selhání o 37 % a výskytu rekurentního IM o 25 % [11].

Podobné výsledky byly dosaženy ve studii TRACE s trandolaprilem v dávkách titrovaných od 1 mg do 4 mg denně u nemocných s ejekční frakcí levé komory £35 %. Nemocní byli randomizováni za 3–7 dnů po IM. Po čtyřech

letech sledování snížila léčba trandolaprilem oproti placebu mortalitu o 25–30 % (34,7 % vs. 42,3 %, p = 0,001 [12]).

Účinek ACEI u nemocných po IM s dysfunkcí levé komory a se známkami

srdeční insuficience sledovala studie AIRE. Celkem 2 006 nemocných bylo randomizováno do skupiny léčené ramiprilem nebo placebem od 3. až 10. dne po IM. Po 15 měsících snížil ramipril signifikantně mortalitu nemocných o 27 % (17 % vs. 23 %, p = 0,002 [13,14]). Přetrvávající účinek léčby byl prokázán ve studii AIREX, která sledovala podskupinu 603 nemocných participujících ve studii AIRE po průměrnou dobu 59 měsíců. Absolutní snížení mortality u nemocných, kteří byli léčeni ramiprilem, bylo i po této době statisticky významné (11,4 %, p = 0,002 [15]).

Časnější podání ACEI u nemocných s vyšším rizikem  (přední IM) bylo ověřováno ve studii SMILE. V aktivně léčené skupině byla zahájena léčba 7,5 mg zofenoprilu v prvních 24 hodinách po vzniku IM.  Dávka byla postupně zdvojnásobena každých 12 hodin až do cílové dávky 30 mg 2x denně. Po 6 týdnech snížil zofenopril oproti placebu signifikantně incidenci mortality + srdečního selhání  (7,1 % vs. 10,6 %, p = 0,018). Mortalita po 1 roce byla stále významně nižší u nemocných léčených zofenoprilem (10 % vs. 14,1 %, p = 0,011 [16]).

Snížení mortality po  podávání ACEI zahájeném v prvních 24 hodinách  u neselektovaných nemocných s IM  potvrdily i megastudie ISIS-4 a GISSI-3. Studie ISIS-4 sledovala účinek podávání captoprilu na 5týdenní mortalitu a morbiditu nemocných se suspektním IM. Do skupin léčených captoprilem nebo skupiny placeba bylo randomizováno 58 050 nemocných, přijatých do 24 hodin od vzniku prvních příznaků. Captopril byl podáván v iniciální dávce 6,25 mg, která byla titrována v průběhu dalších 24 hodin do cílové dávky 50 mg 3x denně. Výsledkem léčby ACEI bylo snížení 5týdenní mortality oproti placebu o 7 % (7,19 % vs. 7,69 %, p = 0,02) [17,18]. Ve studii GISSI-3 bylo 18 895 nemocných s elevacemi nebo depresemi úseku ST >1 mm v končetinových svodech, resp. >2 mm v hrudních svodech randomizováno do 24 hodin od poslední stenokardie do skupiny léčené lisinoprilem nebo skupiny placeba. studie probíhala po dobu 6 týdnů. Počáteční dávka 5 mg lisinoprilu byla titrována do dávky 10 mg denně. Podávání lisinoprilu signifikantně snížilo 6týdenní mortalitu (6,3 % vs. 7,1 %, RR 0,88, 95% CI, p = 0,03). Zvláště výrazný prospěch z léčby ACEI byl zjištěn u podskupiny nemocných s diabetem (8,7 % vs. 12,4 %, p = 0,025). Analýza po 6 měsících prokázala přetrvávající nižší mortalitu a nižší progresi srdeční nedostatečnosti u neselektovaných nemocných léčených po dobu 6 týdnů po IM lisinoprilem (18,1 % vs. 19,3 %, p = 0,03 [19,20]).

Jedinou výjimkou mezi jinak příznivými výsledky studií sledujících podávání ACEI u nemocných s IM jsou závěry studie CONSENSUS II, která testovala časné použití enalaprilu podávaného intravenózně. Autoři zaznamenali mírně negativní účinek této léčby oproti placebu. Randomizováno bylo 6 090 nemocných do 24 hodin od vzniku stenokardie, kteří měli na EKG elevace úseku ST nebo nově vzniklé vlny Q. Dvouhodinová intravenózní infuze 1 mg enalaprilu nebo placeba byla zahájena

ihned po přijetí. Za 6 hodin byl podán enalapril perorálně v dávce 2,5 mg s postupnou titrací do dávky 20 mg denně. Studie byla předčasně ukončena kontrolními orgány pro přetrvávající trend k vyšší mortalitě za 10 dnů, 3 a 6 měsíců ve skupině léčené ACEI (4,3 % vs. 4,6 %, 6,3 % vs. 7,2 %, resp. 10,2 % vs. 11,0 %, p = 0,26). Příčinou těchto výsledků mohla být časná hypotenze, definovaná jako systolický TK <90 mm Hg nebo diastolický TK <50 mm Hg, která se vyskytovala signifikantně častěji u nemocných léčených intravenózní formou enalaprilu (12 % vs. 3 %, p = 0,001 [21]) – tab. 1, 2, 3.

V některých studiích bylo zjištěno snížení incidence rekurentních IM a incidence náhlé smrti po aplikaci ACEI u nemocných s akutním IM

Tyto účinky pravděpodobně nesouvisí pouze s redukcí dotížení a omezením  remodelace levé komory. Příznivě se mohou uplatňovat také [22–30]:

– úprava zvýšených plazmatických koncentrací PAI-1 a tkáňového koagulačního faktoru,

– snížení aktivace a akumulace makrofágů a monocytů ovlivněním hladiny cytokinů (monocytárního chemotaktického proteinu-1),

– ovlivnění dodávky a spotřeby kyslíku v myokardu tlumením vazokonstrikce a inotropie indukované angiotenzinem II, a tím zlepšení diastolické i systolické dysfunkce levé komory,

– zlepšení endoteliální dysfunkce prostřednictvím snížené degradace bradykininu a následné zvýšené syntézy oxidu dusnatého endotelem,

– pokles sympatického tonu s následným zlepšením senzitivity baroreflexu,

– ovlivnění remodelace levé komory, která je arytmogenním substrátem.      

Na základě současných znalostí by měla být perorální léčba ACEI zahájena u všech nemocných s akutním IM v průběhu 24 hodin po přijetí. Kontraindikací je přecitlivělost na ACEI, hypotenze (sTK <90–100 mm Hg), šok, oboustranná stenóza renální arterie a signifikantní zhoršení renálních funkcí po ACEI v anamnéze. Samotná přítomnost renální insuficience však není kontraindikací (tab. 4, 5). Retrospektivní přehled více než 20 000 nemocných s IM  starších 65 let s poruchou funkce levé komory srdeční prokázal snížení mortality i u těch, u kterých byla hladina sérového kreatininu >265 mmol/l. Zahájit léčbu se doporučuje nízkými dávkami (captopril 6,25 mg, enalapril 2,5 mg, lisinopril 2,5 mg, trandolapril 1 mg, ramipril 1,25 mg, zofenopril 7,5 mg), které jsou postupně titrovány na dávky, které byly úspěšně použity ve výše uvedených klinických studiích (captopril 50 mg 3x denně, enalapril 20 mg 2x denně, lisinopril 10 mg 1x denně, ramipril 5 mg 2x denně, trandolapril 4 mg 1x denně, zofenopril 30 mg 2x denně). U nemocných, kteří dostávají současně diuretika či nitráty, je během titrační fáze někdy nutná redukce dávky nebo vysazení těchto léčiv, aby nedošlo k nežádoucímu poklesu systémového krevního tlaku. Především na počátku léčby, ale i dále v jejím průběhu, je nutné provádět laboratorní kontroly plazmatické koncentrace sodíku a kreatininu [31,32].

Bez ohledu na to, že různé ACEI mají odlišné farmakologické vlastnosti a různou afinitu k renin-angiotenzinovému systému, je jejich příznivý účinek u nemocných s akutním IM pravděpodobně srovnatelný (tzv. class effect) (tab. 6).

Zatím nebyly podány žádné přesvědčivé důkazy o tom, že by současné dlouhodobé podávání kyseliny acetylsalicylové snižovalo příznivé účinky související s léčbou ACEI [33,34].

S přihlédnutím k výsledkům randomizovaných studií by léčba ACEI měla pokračovat bez časového omezení u nemocných po IM se symptomatickým srdečním selháním, asymptomatickou dysfunkcí levé komory srdeční

(EF ≤45 %), hemodynamicky významnou mitrální insuficiencí a hypertenzí. Data prokazující prospěch z chronického užívání ACEI u neselektovaných nemocných s nekomplikovaným IM dosud nejsou k dispozici. Na základě výsledků studie HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation [35]), zvláště pokud budou potvrzeny v současnosti probíhajícími studiemi (EVROPA,

PEACE), je však možné očekávat další rozšíření indikací ACEI, a to na chronické užívání u všech nemocných po infarktu myokardu, včetně nemocných s normální funkcí levé komory srdeční.

Současná praxe je však taková, že i přes prokázaný zisk u výše uvedených skupin nemocných s IM nejsou ACEI celosvětově dostatečně využívány. Podle přehledu dat 202 438 nemocných v americkém registru NRMI 2 stoupla preskripce ACEI v akutní fázi u nemocných přijatých pro akutní IM v letech 1994 až 1996 ze 14 % na pouhých 17,3 %. U 190 015 nemocných propuštěných po IM pokračovalo v užívání ACEI 25 % v roce 1994, resp. 31 % v roce 1996. Pouze však 43 % těch, kteří měli při hospitalizaci zjištěnu EF <40 %, a 26 % těch, kteří měli přední IM, užívalo po propuštění dále ACEI [36,37].

Situaci v Evropě dokumentují  studie EUROASPIRE I a II,  do kterých bylo zařazeno 3 569, resp. 3 379 pacientů, mužů i žen, do 70 let věku, kteří byli hospitalizováni pro akutní infarkt myokardu nebo ischémii, případně u nichž byla provedena koronární angioplastika

nebo bypass (CABG) a kteří byli kontrolně vyšetřeni nejméně šest měsíců po propuštění z nemocnice (nejde tedy pouze o nemocné s IM). Sledováno bylo mimo jiné i využívání možností moderní farmakoterapie, včetně terapie ACEI. Podle studie EUROASPIRE II byl celoevropský průměr užívání ACEI u těchto nemocných 38 %. Ze 410 nemocných zařazených v České republice užívalo ACEI 47 % [38].