Inhibitory SGLT2 – glifloziny – v léčbě kardiovaskulárních onemocnění

Souhrn:
Špinar J, Vítovec J, Špinarová L. Inhibitory SGLT2 – glifloziny – v léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Remedia 2020; 30: 119–124.
Diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulární onemocnění představují velmi častá společná onemocnění a jejich výskyt stoupá s věkem. Z perorálních antidiabetik u kardiaků je zájem soustředěn především na inhibitory SGLT2 – glifloziny, které znamenají nový přístup k léčbě diabetes mellitus 2. typu u kardiaků, především nemocných se srdečním selháním, začínají však pronikat i do sekundární prevence ischemické choroby srdeční a částečně i do prevence primární, především do léčby hypertenze. Glifloziny mají mnohá pozitivní data z velkých klinických studií, zejména je to snížení počtu hospitalizací a pokles mortality u srdečního selhání, antihypertenzní efekt, snižování hmotnosti a samozřejmě kontrola glykemie. Mají však i některé nežádoucí účinky, k nimž patří zvýšený výskyt uroinfekcí a dosud nevysvětlený zvýšený výskyt ischemické choroby dolních končetin v některých studiích.

Summary:
Spinar J, Vitovec J, Spinarova L. SGLT2 inhibitors – gliflozins – in the treatment of cardiovascular diseases. Remedia 2020; 30: 119–124.
Type 2 diabetes mellitus and cardiovascular diseases represent a very common comorbidity and their co‑occurrence increases with age. Out of all peroral antidiabetics, in cardiac patients, an interest is focused especially on SGLT2 inhibitors – gliflozins that signify a new approach in the treatment of type 2 diabetes mellitus in cardiac patients, mainly patients with heart failure. Gliflozins penetrate even the field of secondary prevention of ischaemic heart disease and partly also primary prevention, chiefly the treatment of hypertension. Gliflozins have many positive data from large clinical studies; primarily, it is a decrease in the count of hospitalizations and mortality in heart failure, an antihypertensive effect, weight decrease and of course, glycaemic control. However, there are also adverse effects that mainly include an increase in urinal infections and as yet unexplained increase of incidence of peripheral artery disease in some studies.

Key words: gliflozins, SGLT2 inhibitors, diabetes mellitus, heart failure

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je často přítomen u nemocných s kardiovaskulárním (KV) onemocněním, především u těch, kteří trpí srdečním selháním (20–40 %), a je spojen s vysokou morbiditou a mortalitou. Výskyt ve studiích se srdečním selháním ukazuje tabulka 1. Zvýšená hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) je jedním z ukazatelů prognózy neléčených diabetiků. Jakmile však začnou být léčeni perorálními antidiabetiky, vztah mezi hodnotou HbA_1c a prognózou přestává být lineární. Za optimální se v současné době považuje hodnota HbA_1c v rozmezí 7,0–7,9 % a tuto optimální kontrolu doporučují evropské guidelines pro srdeční selhání z roku 2016 [1–4], i když někteří autoři tuto těsnou kontrolu zpochybňují a vysvětlují to zvýšeným rizikem hypoglykemie [5]. Společně s glykemií by měly být samozřejmě správně kontrolovány hodnoty krevního tlaku, hmotnosti a cholesterolu. Co se týká krevního tlaku, česká i evropská doporučení z roku 2017 se shodují na hodnotě nižší než 140/90 mm Hg, ale současně uvádějí, že „za rozumné považujeme dosáhnout cílového tlaku krve v ordinaci kolem 130/80 mm Hg“. Doporučení z roku 2019 vyzdvihují individuální přístup, se systolickým krevním tlakem 130–139 mm Hg u osob starších 65 let, nižším než 130 mm Hg u mladších osob, ale ne méně než 120 mm Hg. Diastolický krevní tlak je doporučen v rozmezí 70–80 mm Hg.

Ve studiích s akutním srdečním selháním byl výskyt DM2T ještě vyšší, např. ve studii TRUE AHF 39 %, ve studii ASCEND HF 42,6 % či ve studii RELAX AHF 47 %. Možná je toto způsobeno i tím, že studie s akutním srdečním selháním pocházejí z období posledních pěti let, zatímco studie s chronickým srdečním selháním jsou s výjimkou studie PARADIGM HF z konce minulého století.

V našich vlastních registrech – AHEAD (akutní srdeční selhání) a FAR NHL (chronické srdeční selhání) – bylo 41,1 % diabetiků s akutním srdečním selháním a 38,5 % s chronickým srdečním selháním [6,7]. Tato čísla odrážejí běžnou populaci pacientů se srdečním selháním.

V roce 2019 byly publikovány dva významné dokumenty Evropské kardiologické společnosti týkající se léčby DM2T u kardiaků, resp. u nemocných trpících srdečním selháním a diabetem [2,3]; o těchto dvou dokumentech jsme informovali již na podzim 2018 [8]. Nová perorální antidiabetika měla na srdeční selhání vliv negativní, neutrální i pozitivní. Pozitivní vliv je popisován především v klinických studiích s inhibitory sodíko glukózového kotransportéru 2 (sodium glucose cotransporter 2, SGLT2) v renálních tubulech – glifloziny.

Glifloziny v léčbě diabetu

V léčbě DM2T je vedle úpravy životního stylu doporučován jako lék první volby metformin. Nicméně s progresí onemocnění monoterapie často nestačí. Do kombinace s metforminem jsou ve světle nedávných výsledků doporučovány inhibitory SGLT2, jejichž mechanismus účinku není závislý na působení inzulinu a které prokázaly snížení KV rizika u diabetiků s KV onemocněním.

Glifloziny přinesly do léčby pacientů s DM2T převratný mechanismus účinku, dlouho se totiž vůbec nevěřilo, že by bylo možné snižovat glykemii cestou vylučování cukru močí. Inhibitory SGLT2 mají za sebou zajímavou historii. V roce 1835 izoloval Petersen z kůry jabloně florizin, který byl používán především jako antimalarikum. Co se týče diabetu, naopak převládalo mínění, že by glifloziny mohly diabetes způsobovat, protože se v moči nemocných nalézal cukr, což mělo být známkou hyperglykemie.

Glifloziny jsou molekuly, které jsou schopny zablokovat účinek klíčového přenašeče v renálních tubulech – SGLT2. Praktickým důsledkem je vyloučení až 70 g glukózy močí za den, což představuje množství energie získané přibližně konzumací jednoho hlavního jídla. Při léčbě se pak kromě glykemie snižuje i hmotnost pacienta a mnohdy i krevní tlak.

Kardioprotektivní efekt gliflozinů

Inhibitory SGLT2 (empagliflozin, kanagliflozin, dapagliflozin, sotagliflozin a ertugliflozin) působí tedy na zcela jiném principu. Tato léčiva prokázala v klinických studiích nejvýraznější kardioprotektivní efekt (tab. 2).

Studie EMPA REG OUTCOME byla prezentována na podzim 2015 a okamžitě vyvolala nadšení, ale i řadu diskusí [9–12]. Této dlouhodobé multicentrické randomizované, dvojitě zaslepené studie kontrolované placebem se zúčastnilo více než 7 000 pacientů s DM2T s vysokým KV rizikem. Medián doby sledování činil 3,1 roku. Empagliflozin v kombinaci se standardní terapií snížil výskyt úmrtí v důsledku KV onemocnění a výskyt nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody o 14 % (graf 1). Během terapie došlo ke snížení mortality na KV choroby o 38 %. Užívání empagliflozinu také vedlo ke snížení celkové mortality o 32 % a k redukci počtu hospitalizací pro srdeční selhání o 35 %. Celkový bezpečnostní profil léku byl v souladu s předchozími studiemi. Studie EMPA REG OUTCOME způsobila, že empagliflozin se jako jediný z inhibitorů SGLT2 dostal již do guidelines pro chronické srdeční selhání v roce 2016 a měl indikaci IIa, B, protože to v té době byla opravdu první a jediná mortalitní studie s touto lékovou skupinou [1,4].

Nedávno publikovaná studie EMPA HEART CardioLink 6 ukázala snížení masy levé komory na magnetické rezonanci při léčbě empagliflozinem oproti placebu již po šesti měsících u nemocných s DM2T, stabilní ischemickou chorobou srdeční a s normální ejekční frakcí levé komory a bez srdečního selhání [13].

Bezpečnost léčby

Nežádoucí účinky gliflozinů jsou předmětem diskusí, především je však na ně soustředěna pozornost velkých klinických studií. Jde zejména o riziko močových a urogenitálních infekcí. Z dalších pozorovaných nežádoucích účinků je prozatím nejasný vztah k amputacím dolních končetin, který byl ovšem pozorován pouze ve studii CANVAS [14].

V roce 2017 byly publikovány výsledky klinického hodnocení CANVAS s kanagliflozinem, které zahrnulo 10 142 nemocných s DM2T a vysokým KV rizikem. Primární cílový ukazatel (úmrtí z KV příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda) byl v placebové skupině doložen ve 31,5 % a v rameni s aktivní léčbou ve 26,9 % na 1 000 pacientských let (p < 0,001 pro non inferioritu, p = 0,02 pro superioritu). Podávání kanagliflozinu zvýšilo riziko amputací dolních končetin (6,3 vs. 3,4 na 1 000 pacientských let). Současně však byla prokázána nefroprotektivita, která byla potvrzena i studií CREDENCE [15].

Farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik léčivých přípravků (PRAC) Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) dokončil přehodnocení zvýšeného rizika amputací pro inhibitory SGLT2. Na základě dostupných údajů doporučuje zahrnout varování o riziku amputace (převážně prstů u nohou) do informací o přípravku těchto léčivých látek a zdůraznit pravidelnou preventivní péči o dolní končetiny. V případě kanagliflozinu by měla být amputace na dolní končetině zahrnuta mezi méně časté nežádoucí účinky (tj. četnost 1–10 případů/1 000 pacientů). Objeví li se vážné komplikace, jako jsou infekce nebo vředy, měl by lékař zvážit ukončení léčby kanagliflozinem.

Ovlivnění kardiovaskulárních rizik

Na začátku roku 2018 byla publikována vstupní charakteristika nemocných zařazených do klinického programu DE­CLA­RE (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events – DECLARE TIMI 58) s dapagliflozinem, který byl hodnocen oproti placebu u nemocných s prokázaným KV onemocněním a/nebo s vysokým KV rizikem, výsledky byly prezentovány na americkém kardiologickém kongresu v Chicagu na podzim 2018 [16,17]. Klinický program DECLARE zařadil 17 160 nemocných s DM2T, kteří byli randomizováni k podávání placeba nebo k léčbě dapagliflozinem v dávce 10 mg/den. Průměrný věk nemocných byl 63,8 ± 6,8 roku, průměrná doba trvání diabetu 11,8 ± 7,8 roku, průměrná hodnota HbA_1c 8,3 ± 1,2 %. U 6 971 (40,6 %) nemocných bylo doloženo KV onemocnění (CVD skupina = CardioVascular Disease group) a u 10 189 (59,4 %) byly přítomny vícečetné rizikové faktory (MRF skupina = Multiple Risc Factor group). Pacienti s KV onemocněním byli častěji muži (72,1 % vs. 56,1 %) a měli podobnou délku trvání diabetu (12,0 let vs. 11,7 roku).

Dapagliflozin měl pozitivní efekt na různé KV rizikové faktory: pacienti léčení dapagliflozinem měli nižší hodnotu HbA_1c. Během studie byli navíc přidáni do léčby agonisté receptoru pro GLP 1 (glukagonu podobný peptid 1, glucagon like peptide 1) 9,5 % pacientů ze skupiny dapagliflozinu a 11,4 % pacientů ze skupiny placeba. V otevřeném hodnocení byla léčba inhibitory SGLT2 podávána 3,4 % pacientů ze skupiny dapagliflozinu a 6,1 % pacientů ze skupiny placeba. Nemocní léčení dapagliflozinem měli nižší hmotnost (o 1,8 kg), nižší systolický krevní tlak (o 2,7 mm Hg) a nižší diastolický krevní tlak (o 0,7 mm Hg), což ihned vyvolalo diskusi, zda glifloziny nejsou i antihypertenziva s mechanismem účinku podobným diuretikům.

Dapagliflozin splnil předdefinované kritérium pro non inferioritu pro MACE (major adverse cardiovascular events, velké KV příhody – KV úmrtí, infarkt myokardu a ischemická cévní mozková příhoda) − 8,8 % vs. 9,4 %, p < 0,001 pro non inferioritu (graf 2). Aktivní léčba vedla k nižšímu výskytu KV úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhání (4,9 % vs. 5,8 %, p = 0,005), což představovalo jasnou superioritu pro dapagliflozin. Tento cíl byl splněn především díky menšímu počtu hospitalizací pro srdeční selhání a výsledek byl podobný u nemocných s prokázaným KV úmrtím (7,8 % vs. 9,3 %) a s vícečetnými rizikovými faktory (2,8 % vs. 3,4 %), kdy samozřejmě u nemocných s vícečetnými rizikovými faktory byl tento výskyt téměř třikrát nižší než u nemocných s prokázaným KV onemocněním. U nemocných s prokázaným KV onemocněním byl výskyt MACE 13,9 % vs. 15,3 %, zatímco u nemocných pouze s rizikovými faktory se nelišil (5,3 % vs. 5,2 %). Výskyt renálního složeného cílového ukazatele dosahoval 4,3 % ve skupině s dapagliflozinem a 5,6 % ve skupině placeba (p < 0,01), k úmrtím docházelo statisticky nevýznamně méně při podávání dapagliflozinu (6,2 % vs. 6,6 %).

Během celé studie došlo k 3 724 (43,4 %) nežádoucím účinkům u nemocných ze skupiny s léčbou dapagliflozinem a k 3 871 (45,2 %) nežádoucím účinkům u nemocných ze skupiny s podáváním placeba, z čehož jako závažných bylo hlášeno 2 925 (34,1 %) nežádoucích účinků ve skupině dapagliflozinu a 3 100 (36,2 %) nežádoucích účinků v placebové skupině. Počet hypoglykemií byl nižší při aktivní léčbě než při podávání placeba – 58 (0,7 %) oproti 83 (1,0 %), p = 0,02, naopak ketoacidóz bylo při aktivní léčbě zaznamenáno 27 (0,3 %), zatímco při podávání placeba 12 (0,1 %), p = 0,02. Jejich výskyt byl ale celkově tak nízký, že z něj nelze vyvozovat zásadnější závěry. Zhoršení renálních funkcí bylo častější ve skupině placeba, urogenitální infekce se častěji vyskytovaly ve větvi s dapagliflozinem. Fournierova gangréna (polymikrobiální infekce mužského genitálu) se v jednom případě vyskytla ve skupině dapagliflozinu a v pěti případech ve skupině placeba, výskyt karcinomu močového měchýře byl ve skupině dapagliflozinu zaznamenán v 0,3 % a ve skupině placeba v 0,5 % (p = 0,02).

Je však třeba upozornit, že výskyt ketoacidózy může být podhodnocen, protože u pacienta léčeného glifloziny je její obraz netypický, s příznaky, jako je zvracení, nechutenství, bolest břicha, neobvyklá únava, velká žízeň, zmatenost. Při jejich zjištění je bez ohledu na hodnotu glykemie nutno pomýšlet na diabetickou ketoacidózu a změřit koncentraci ketolátek (ketonemie) v krvi či v moči (ketonurie).

Základní hypotéza studie DECLARE, že zlepšení metabolických parametrů, a to jak snížení glykemie, tak snížení krevního tlaku a tělesné hmotnosti, povede ke zlepšení (snížení výskytu) KV cílových ukazatelů jak u populace s již známým KV onemocněním (CVD), tak u populace s „pouze“ rizikovými faktory (MRF), byla tedy potvrzena.

Studie EMPA REG zařadila pouze nemocné s prokázaným KV onemocněním a v programu CANVAS bylo zahrnuto 3 486 (34,4 %) pacientů s pouze vícečetnými rizikovými faktory, ale bez prokázaného KV onemocnění. Délka sledování ve studii EMPA REG byla 3,1 roku, v programu CANVAS 2,4 roku. Studie DECLARE zahrnula 17 000 nemocných, kteří byli sledováni 4,2 roku, u 1 500 nemocných byl prokázán MACE a 900 pacientů zemřelo nebo bylo hospitalizováno pro srdeční selhání. Jde tedy o největší a nejdelší studii provedenou s inhibitory SGLT2. Studie navíc zahrnula 10 000 nemocných pouze s rizikovými faktory a bez prokázaného KV onemocnění, čímž posouvá celou tuto lékovou skupinu do zcela nové roviny.

Kardiovaskulární účinky

Na základě dosavadních klinických studií a současných doporučení pro léčbu diabetes mellitus jsou inhibitory SGLT2 vhodné pro léčbu nemocných trpících diabetes mellitus a prokázaným KV onemocněním. Tato nová data posouvají inhibitory SGLT2 i do oblasti léčby nemocných bez KV onemocnění, ale s vícečetnými rizikovými faktory. Tomuto se věnují dva komentáře publikované v časopise Lancet současně se studií DECLARE, které upozorňují, že u nemocných s prokázaným KV onemocněním je potvrzeno snížení výskytu KV příhod, zatímco u nemocných s vícečetnými rizikovými faktory je prokázána nefroprotekce a snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání [18].

Autoři studie DECLARE pak v lednu 2019 publikují v časopise Lancet metaanalýzu ze studií ukončených do 24. září 2018 u nemocných s DM2T. Analyzovali 34 322 nemocných (60,2 % s prokázaným aterosklerotickým onemocněním), u 3 342 z nich byla doložena KV příhoda, u 2 028 KV úmrtí nebo hospitalizaci pro srdeční selhání a u 766 renální složený cílový ukazatel. Inhibitory SGLT2 snížily výskyt primárního kompozitního cílového ukazatele o 11 % (p = 0,0014) s efektem pozorovatelným pouze v sekundární prevenci, redukovaly riziko KV úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhání o 23 % (p < 0,0001) stejně u nemocných s KV onemocněním i bez KV onemocnění a/nebo se srdečním selháním i bez srdečního selhání. Inhibitory SGLT2 snižovaly progresi renální insuficience o 45 % (p < 0,0001) u nemocných s KV onemocněním i bez KV onemocnění. Závěrem autoři udávají, že inhibitory SGLT2 mají „moderate effect“ (středně významný účinek) na KV příhody u nemocných v sekundární prevenci a významný efekt na renální funkce a hospitalizace pro srdeční selhání u nemocných s KV onemocněním i bez KV onemocnění, tedy v primární i sekundární prevenci [19].

Příznivé KV účinky inhibitorů SGLT2 potvrdily i nové analýzy studie CVD REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovacular Outcomes), která hodnotila empagliflozin, kanagliflozin a dapagliflozin u širší populace diabetiků 2. typu. V rámci zhodnocení celé studijní populace byla u pacientů s nově zahájenou léčbou inhibitorem SGLT2 zjištěna významně nižší nejen KV mortalita, ale i celková mortalita, a to o 51 % (p < 0,01) v porovnání s jinými antidiabetiky. Bez ohledu na přítomnost KV onemocnění se snížil také výskyt hospitalizací pro srdeční selhání (o 39 %; p < 0,001) [20].

Inhibitory SGLT2 ‚ léčivé přípravky užívané v léčbě DM2T, ovšem mohou mít podle zjištění klinických studií a podle kazuistik i závažné nežádoucí účinky s následky, jako jsou amputace dolních končetin, fraktury, diabetická ketoacidóza, akutní poškození ledvin, závažné infekce močových cest, tromboembolická žilní nemoc či akutní pankreatitida. Ze švédského a dánského národního registru byly využity údaje o více než 17 000 pacientech s DM2T, kterým byly předepsány inhibitory SGLT2 (61 % osob užívalo dapagliflozin, 38 % osob empagliflozin a 1 % kanagliflozin), a údaje o stejném počtu pacientů užívajících agonisty receptoru pro GLP 1. Užívání agonistů receptoru pro GLP 1 nemá na rozdíl od inhibitorů SGLT2 známé spojitosti s analyzovanými nežádoucími účinky. S užíváním inhibitorů SGLT2 se pojilo výrazně vyšší riziko amputace dolní končetiny (incidence 2,7 případu versus 1,1 případu na 1 000 pacientoroků; poměr rizik [HR] 2,32; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,37–3,91) a diabetické ketoacidózy (incidence 1,3 případu vs. 0,6 případu na 1 000 pacientoroků; HR 2,14; 95% CI 1,01–4,52) než při užívání agonistů receptoru pro GLP 1. U dalších sledovaných nežádoucích účinků (fraktury, akutní poškození ledvin, závažné infekce močových cest, tromboembolická žilní nemoc a akutní pankreatitida) nebylo zjištěno zvýšené riziko jejich výskytu.

Na studii DECLARE navazuje studie DAPA HF prezentovaná na kongresu Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology, ESC) v Paříži na začátku září 2019. DAPA HF představuje první klinickou studii s dapagliflozinem u nemocných se srdečním selháním s diabetes mellitus i bez něj. Studie randomizovala 4 744 nemocných se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí levé komory (< 40 %) k podávání dapagliflozinu v dávce 10 mg nebo placeba, které byly přidány ke standardní léčbě inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), antagonisty receptorů pro angiotenzin II nebo sakubitril/valsartanem (94 %), k terapii betablokátory (96 %) a blokátory mineralokortikoidních receptorů (71 %). Primárním cílovým ukazatelem bylo zhoršení srdečního selhání nebo KV úmrtí. Průměrná doba sledování činila 18,2 měsíce. Základní charakteristika nemocných byla podobná profilu pacientů z registrů srdečního selhání a polovina nemocných (58 %) neměla diabetes mellitus. Průměrný věk pacientů byl 66 let, 23 % z nich tvořily ženy. Průměrná ejekční frakce levé komory byla 31 %; 68 %, resp. 67 % nemocných trpělo srdečním selháním hodnoceným pomocí funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) jako NYHA II, 31 %, resp. 32 % pacientů mělo NYHA III a 1 % NYHA IV. Dapagliflozin snížil výskyt primárního cílového ukazatele o 26 % (p < 0,00001). Výskyt první epizody zhoršení pro srdeční selhání byl snížen o 30 % (p < 0,00003) a riziko KV úmrtí o 18 % (p = 0,029). O 17 % pokleslo i riziko celkového úmrtí (p = 0,022). Zajímavé bylo, že nebyl zjištěn rozdíl u nemocných s DM2T a u nemocných bez diabetu ani podle toho, zda užívali, či neužívali ARNI (angiotenzin receptor–neprilysin inhibitor), graf 3. Bezpečnostní profil dapagliflozinu byl vynikající, výskyt nežádoucích příhod dosahoval 7,5 % ve skupině dapagliflozinu a 6,8 % ve skupině placeba, u pacientů s renální insuficiencí byly nežádoucí příhody zaznamenány v 6,5 % ve skupině dapagliflozinu a v 7,2 % ve skupině placeba. Velmi významné bylo hodnocení kvality života, kdy se při léčbě dapagliflozinem zlepšilo o 15 % více nemocných (p < 0,001) a zhoršilo se o 16 % méně nemocných (p < 0,001). Ve studii DAPA HF dapagliflozin snížil výskyt primárního cílového ukazatele o 26 % a prokázal tak prospěšnost inhibitorů SGLT2 i v léčbě nemocných bez diabetu [21]. Na toto téma probíhají nyní minimálně dvě velké klinické studie s empagliflozinem, a to EMPEROR Preserved a EMPEROR Reduced. Výsledky těchto studií můžeme očekávat již v roce 2020.

Závěr

Studie EMPA REG OUTCOME již před pěti lety prokázala, že inhibitor SGLT2 empagliflozin má pozitivní efekt u nemocných s diabetes mellitus a s vysokým KV rizikem, a empagliflozin se proto dostal do guidelines pro srdeční selhání již v roce 2016. Studie DECLARE prokázala, že dapagliflozin je non inferiorní v ovlivnění MACE (velké KV příhody, KV úmrtí, infarkt myokardu a ischemická cévní mozková příhoda) u nemocných s diabetes mellitus v primární či sekundární prevenci ischemické choroby srdeční. Dapagliflozin vedl k nižšímu výskytu KV úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhání u pacientů i bez diabetes mellitus ve studii DAPA HF. Na základě výsledků studií EMPA REG OUTCOME, CANVAS, CREDENCE, DECLARE a DAPA HF můžeme v budoucích doporučeních pro léčbu diabetes mellitus u nemocných se srdečním onemocněním očekávat pro inhibitory SGLT2 indikaci I,A – tedy jsou vždy indikovány –, a takovýto závěr je podpořen dvěma velkými randomizovanými mortalitními studiemi. Další nezanedbatelnou oblastí odborného zájmu je otázka, zda budou inhibitory SGLT2 příznivě ovlivňovat průběh srdečního selhání i u nemocných bez diabetes mellitus.