Přeskočit na obsah
objednat předplatné

Inkretinová terapie: ovlivnění kardiovaskulárního rizika

9 minut čtení 28. 5. 2012 Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc. MBA Vyšlo v titulu Remedia

Inkretinová terapie vykazuje velmi dobrou klinickou účinnost a bezpečnost. Pozitivní ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů je v souladu s výsledky prvních metaanalýz již provedených klinických studií, které prokazují významné snížení kardiovaskulárního rizika. Pokud budou stávající výsledky potvrzeny prospektivními studiemi, zaujme inkretinová terapie pozici léčby první volby vedle metforminu.

Úvod

 Diabetes mellitus je syndrom definovaný přítomností hyperglykemie jako základního symptomu. Hyperglykemie, jejímž korelátem je zvýšená koncentrace glykovaného hemoglobinu, je pro organismus toxická. Typickým důsledkem hyperglykemie jsou vaskulární komplikace. V obecné populaci tvoří hodnoty glykemie a glykovaného hemoglobinu spojitou množinu, diskriminační hodnoty pro stanovení horní hranice normy a hranice pro diabetes byly stanoveny arbitrárně odvozením od rizika zejména mikrovaskulárních komplikací. Glykovaný hemoglobin koreluje s kardiovaskulárním rizikem a mortalitou u pacientů bez diabetu [1], zvýšené riziko kardiovaskulárních komplikací je popsáno u osob s pouze mírně patologicky zvýšenou glykemií (tzv. prediabetes, zahrnující hraniční glykemii nalačno a porušenou glukózovou toleranci) [2]. Významně zvýšené kardiovaskulární riziko (KVR) u pacientů s diabetem je známo dlouhou dobu, je opakovaně potvrzováno i novými studiemi a je vyšší u žen ve srovnání s muži [3].



Dlouhou dobu nebyly k dispozici přesvědčivé důkazy pro snížení KVR při léčbě diabetu, která zlepšovala kompenzaci diabetu. První důkazy snížení KVR u pacientů s diabetem 1. typu byly přineseny až v prodlouženém sledování studie DCCT/EDIC [4, 5], intenzivní terapie snížila i incidenci kardiovaskulárních komplikací. Tentýž scénář se opakoval ve studii UKPDS, kdy jednoznačný průkaz dlouhodobého přínosu zlepšené kompenzace u pacientů s diabetem 2. typu pro snížení KVR byl podán opět až v prodlouženém sledování [6].


Cílem intenzivní terapie ve studii ACCORD [7] bylo dosažení normálních hodnot glykovaného hemoglobinu (< 6 % DCCT), tedy lepší kompenzace, než bylo dosaženo u intenzivně léčených ve studii UKPDS. Předpokládalo se, že dosažení tohoto cíle bude následováno významným snížením KVR (rozdíl mezi konzervativně a intenzivně léčenými v UKPDS byl pouze 0,9 %). Protože však byl zaznamenán vyšší počet úmrtí u intenzivně léčených, byla tato část studie ACCORD zastavena [8, 9]. Pozdějšími analýzami se prokázalo, že zvýšení mortality nastalo v souvislosti se zvýšeným rizikem hypoglykemie [10]. Toto zjištění bylo klíčové pro směr dalšího výzkumu a stanovení cílů terapie diabetu 2. typu.


Následně zveřejněné výsledky velkých studií ADVANCE [11], VADT [12] a již zmíněná extenze UKPDS [6] jasně prokázaly, že snaha o těsnou kompenzaci nemusí být provázena zvýšením mortality, nicméně vliv na snížení KVR nebyl jednoznačně prokázán. Proto byly vypracovány metaanalýzy, z nichž vyplynulo, že intenzivní léčba diabetu 2. typu snižuje riziko nefatálního infarktu myokardu, nicméně vliv na snížení mortality nebyl opět významný [13–18]. Současně bylo opakovaně potvrzeno, že snaha dosáhnout těsné kompenzace intenzivní terapií významně zvyšuje riziko hypoglykemie [14, 15, 17]. Rozporuplné nálezy v jednotlivých klinických studiích mohou být vysvětleny rozdíly v řadě ukazatelů, jako je například délka trvání diabetu [19]. Na základě dostupných údajů byla postulována teorie „paměti“ na hyperglykemii. To znamená, že vliv hyperglykemie, případně těsné kompenzace, se ve smyslu ovlivnění KVR dostavuje se zpožděním řady let. Navíc při snaze o dosažení normoglykemie čím dál tím více vyvstává problém hypoglykemie jako limity pro dosažení maximálního efektu terapie ve smyslu snížení KVR a zejména pro snížení mortality.



Nejnovější metaanalýzy zpochybňují význam kompenzace diabetu 2. typu pro snížení KVR [20], nicméně výsledky jsou artefaktem zahrnutí studií, které používaly ze současného hlediska nebezpečnou terapii.
Důkazy dostupné v současnosti podporují souvislost mezi hyperglykemií a makrovaskulárními komplikacemi, je více důkazů podporujících tezi, že intenzivní terapie diabetu snižuje KVR, nicméně současně zvyšuje riziko hypoglykemie. Hypoglykemie zvyšuje pravděpodobnost náhlého úmrtí, proto přínos zlepšené kompenzace ve smyslu pozitivního ovlivnění mortality je vyvažován zvýšeným rizikem úmrtí v důsledku vyšší incidence těžkých hypoglykemických příhod. Není tedy otázkou, jestli má normalizace glykemie význam pro snížení KVR a mortality, ale jak normoglykemie dosáhnout bezpečně. Ptáme se tedy, jakou léčbu zvolit pro pacienty s diabetem 2. typu, aby se svým dlouhodobým účinkem z hlediska bezpečnosti alespoň vyrovnala metforminu [22

].

GLP-1 a kardiovaskulární riziko

 GLP-1 (glucagon-like peptide-1) je hormon ze skupiny inkretinů. Je secernován postprandiálně z L-buněk tenkého střeva, má krátký plazmatický poločas (minuty), vykazuje celou řadu účinků, jejichž výsledkem je snížení glykemie [23]. Efekt inkretinové osy je u pacientů s diabetem 2. typu snížen [24], proto je velký potenciál terapeutického využití GLP-1 u diabetu 2. typu [25].


Obr. 1 Schematické znázornění účinku GLP-1; volně podle [69] – Drucker, 2006.GLP-1 vykazuje některé vlastnosti, které by mohly v klinickém užití přinést pozitivní efekty na KVR (obr. 1). Zlepšuje kompenzaci diabetu [26], zlepšuje endoteliální dysfunkci [27], je studován jeho vliv na selhávající myokard, avšak s rozporuplnými výsledky [28–30]. Zdá se, že by mohl působit pozitivně zejména u pacientů s diabetem, u nediabetiků nebyl účinek prokázán.


Nicméně, s ohledem na nutnost podávat GLP-1 v kontinuální infuzi nejsou k dispozici dlouhodobé studie, které by lépe ozřejmily vliv tohoto hormonu na KVR u pacientů s diabetem. Protože však léčba odvozená od účinků GLP-1 byla zavedena do běžného používání, byl od začátku středem zájmu vliv inkretinové terapie právě na KVR [25].

Bezpečnost inkretinové terapie

 GLP-1 je rychle degradován enzymem dipeptidylpeptidázou-4 (DPP-4) [31]. Gliptiny obecně inhibují aktivitu tohoto enzymu [32]. Z tohoto důvodu se také tato skupina antidiabetik nazývá inhibitory DPP-4. Při léčbě gliptiny se zvyšuje hladina endogenně produkovaného GLP-1 na 2–3násobek. Výsledkem je znovunastolení fyziologických poměrů v regulaci metabolismu u pacientů s diabetem 2. typu, u nichž byl prokázán defekt inkretinové osy [24]. V současnosti jsou dostupné sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin a linagliptin [33].


Agonisté receptoru pro GLP-1 mají schopnost navázat se na receptor, aktivovat jej a současně jsou to peptidy odolné vůči degradaci enzymem DPP-4. V současnosti jsou dostupné dvě molekuly, exenatid, nazývaný také inkretinové mimetikum, a liraglutid, označovaný jako analog GLP-1 [34].
U nově zaváděných farmak pro terapii diabetu je potřeba prokázat nejprve bezpečnost z hlediska kardiovaskulárního, následně pak jsou farmaka prověřována ve vztahu k jejich potenciálu snížit KVR. Souhrnně lze shrnout výsledek všech studií a metaanalýz týkajících se inkretinové terapie velmi jednoduše. Je bezpečná [35–41]. Inkretinová terapie snižuje riziko hypoglykemie a nezvyšuje KVR.



Vliv inkretinové terapie na kardiovaskulární rizikové faktory

 Potenciál inkretinové terapie ovlivnit KVR je velký [42, 43], proto jsou tato farmaka zkoumána z hlediska ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů. Průkaz pozitivního vlivu je možno získat dříve, než budou uskutečněny dlouhodobé prospektivní morbiditně-mortalitní studie. V literatuře jsou výsledky studií hodnotících ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů obvykle k dispozici pro jednu či dvě látky, je ale velmi pravděpodobné, že efekty budou stejné pro celou skupinu.



Inkretinová terapie snižuje krevní tlak [44–46], efekt je zřetelnější při léčbě agonisty receptoru pro GLP-1. Inkretinová terapie pozitivně ovlivňuje tělesnou hmotnost, gliptiny jsou váhově neutrální a při léčbě agonisty receptoru pro GLP-1 většina pacientů redukuje tělesnou hmotnost o několik kilogramů [32, 47, 48]. Inkretinová terapie účinně snižuje postprandiální glykemii; stejně jako GLP-1 také snižuje hladinu postprandiálních triacylglycerolů [49, 50]. Vildagliptin zlepšuje endoteliální dysfunkci [51], sitagliptin snižuje mikroalbuminurii [52]. Liraglutid snižuje oxidační stres a parametry zánětu [53, 54], zlepšuje významně PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1), BNP (brain natriuretic peptide), nesignifikantně, avšak v závislosti na dávce snižuje hladinu hs-CRP (C-reaktivního proteinu) [55]. Sitagliptin zlepšuje výkonnost levé srdeční komory u pacientů s ischemickou chorobou srdeční [56], inkretinová terapie neprodlužuje QTc interval [57, 58].

Albiglutid, další z agonistů receptoru pro GLP-1, který ještě není registrován, zmenšuje v experimentu rozsah infarktového ložiska, velmi pravděpodobně zlepšuje energetický metabolismus myokardu, zvyšuje oxidaci glukózy a laktátu [59], což je v souladu s přímým kardioprotektivním efektem GLP-1 při ischemii myokardu [60].


Celkově lze zhodnotit účinek GLP-1 a derivované inkretinové terapie na kardiovaskulární rizikové faktory jako velmi pozitivní [48, 61, 62], pouze s jednou výjimkou – ve většině studií bylo nalezeno byť mírné, ale často signifikantní zvýšení tepové frekvence.



Vliv inkretinové terapie na kardiovaskulární komplikace

 Sebelepší výsledky pozitivního ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů nepřinášejí jistotu, že farmaka sníží KVR také v reálných podmínkách prospektivní randomizované studie. K důkazu snížení mortality, resp. KVR inkretinovou léčbou byly připraveny studie, které jsou již realizovány, nicméně jejich výsledky zatím nejsou k dispozici [63]. Nicméně, bylo uveřejněno několik metaanalýz krátkodobých klinických studií s inkretinovou terapií se shodnými výsledky – všechny prokázaly jednoznačnou tendenci ke snížení KVR. Hlavním ukazatelem, který je hodnocen, jsou velké kardiovaskulární příhody (obvykle úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu, revaskularizace, cévní mozkové příhody) [64, 65].



Graf 1 Kumulativní incidence primárního sdruženého ukazatele (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris, cévní mozkovou příhodu) ve skupině léčených linagliptinem v porovnání s ostatní terapií (placebo, metformin, glibenklamid); podle [66] – Johansen, et al., 2012.Recentně byly uveřejněny dvě analýzy klinických studií s gliptiny. První, s linagliptinem, byla predefinovaná, zahrnovala soubor 5239 osob, které se účastnily klinických studií fáze III [66]. V této metaanalýze byl nalezen statisticky významný pokles kardiovaskulárního rizika (definovaného jako sdružený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, cévní mozkovou příhodu) o 66 % (!) pro osoby léčené linagliptinem ve srovnání s ostatní terapií (HR 0,34; 95% CI: 0,16–0,70; graf 1). Druhá zahrnula 8 studií fáze II a III se saxagliptinem, jichž se účastnilo 4607 osob. Hlavní sdružený ukazatel zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu a cévní mozkovou příhodu. Terapie saxagliptinem snížila KVR o 57 % (HR 0,43; 95% CI: 0,23–0,80) ve srovnání s komparátorem (placebo, metformin, glibenklamid).

Konečně, analýza databáze zdravotních pojišťoven přinesla velmi dobré výsledky léčby exenatidem [68]. Ti, kteří byli léčeni exenatidem (39 275 osob), měli vyšší prevalenci ischemické choroby srdeční, hyperlipidemie, obezity a dalších komorbidit, přesto u nich bylo v porovnání s ostatními osobami s diabetem 2. typu (381 218 osob) zjištěno o 19 % nižší relativní riziko kardiovaskulární komplikace (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a revaskularizace; HR 0,81; 95% CI: 0,68–0,95; p = 0,01).



Závěr

 Inkretinové terapii patří budoucnost. Vzácná shoda mezi velmi dobrou klinickou účinností, bezpečností, ovlivněním kardiovaskulárních rizikových faktorů a výsledky prvních metaanalýz již provedených klinických studií jsou více než příslibem. Pokud budou stávající výsledky potvrzeny prospektivními studiemi, zařadí se inkretinová terapie do pozice léčby první volby vedle metforminu.



Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 (FN MOTOL).

Seznam použité literatury

  • [1] Santos-Oliveira R, Purdy C, da Silva MP, et al. Haemoglobin A1c levels and subsequent cardiovascular disease in persons without diabetes: a meta-analysis of prospective cohorts. Diabetologia 2011; 54: 1327–1334.
  • [2] Ford ES, Zhao G, Li C. Pre-diabetes and the risk for cardiovascular disease: a systematic review of the evidence. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 1310–1317.
  • [3] Huxley R, Barzi F, Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies. BMJ 2006; 332: 73–78.
  • [4] Cleary PA, Orchard TJ, Genuth S, et al. DCCT/EDIC Research Group. The effect of intensive glycemic treatment on coronary artery calcification in type 1 diabetic participants of the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study. Diabetes 2006; 55: 3556–3565.
  • [5] Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353: 2643–2653.
  • [6] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577–1589.
  • [7] Goff DC Jr, Gerstein HC, Ginsberg HN, et al. ACCORD Study Group: prevention of cardiovascular disease in persons with type 2 diabetes mellitus: current knowledge and rationale for the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol 2007; 99 (12A): 4i–20i.
  • [8] Calles-Escandón J, Lovato LC, Simons-Morton DG, et al. Effect of intensive compared with standard glycemia treatment strategies on mortality by baseline subgroup characteristics: the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Diabetes Care 2010; 33: 721–727.
  • [9] ACCORD Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Genuth S, et al. Long-term effects of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes. N Engl J Med 2011; 364: 818–828.
  • [10] Bonds DE, Miller ME, Bergenstal RM, et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ 2010; 340: b4909.
  • [11] ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560–2572.
  • [12] Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129–139.
  • [13] Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009; 373: 1765–1772.
  • [14] Zhang CY, Sun AJ, Zhang SN, et al. Effects of intensive glucose control on incidence of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Ann Med 2010; 42: 305–315.
  • [15] Kelly TN, Bazzano LA, Fonseca VA, et al. Systematic review: glucose control and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Ann Intern Med 2009; 151: 394–403.
  • [16] Marso SP, Kennedy KF, House JA, McGuire DK. The effect of intensive glucose control on all-cause and cardiovascular mortality, myocardial infarction and stroke in persons with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and metaanalysis. Diab Vasc Dis Res 2010; 7: 119–130.
  • [17] Control Group, Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52: 2288–2298.
  • [18] Skyler JS, et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials. Diabetes Care 2009; 32: 187–192.
  • [19] Tkác I. Effect of intensive glycemic control on cardiovascular outcomes and all-cause mortality in type 2 diabetes: Overview and metaanalysis of five trials. Diabetes Res Clin Pract 2009; 86 (Suppl 1): S57–62.
  • [20] Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, et al. Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011; 343: d4169.
  • [21] Mazzone T. Intensive glucose lowering and cardiovascular disease prevention in diabetes: reconciling the recent clinical trial data. Circulation 2010; 122: 2201–2211.
  • [22] Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 221–228.
  • [23] Ahrén B. Gut peptides and Type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep 2003; 3: 365–372.
  • [24] Nauck MA, et al. Reduced incretin effect in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1986; 29: 46–52.
  • [25] Anagnostis P, Athyros VG, Adamidou F, et al. Glucagon-like peptide-1-based therapies and cardiovascular disease: looking beyond glycaemic control. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 302–312.
  • [26] Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002; 359: 824–830.
  • [27] Nyström T, Gutniak MK, Zhang Q, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E1209–E1215.
  • [28] Thrainsdottir I, Malmberg K, Olsson A, et al. Initial experience with GLP-1 treatment on metabolic control and myocardial function in patients with type 2 diabetes mellitus and heart failure. Diab Vasc Dis Res 2004; 1: 40–43.
  • [29] Sokos GG, Nikolaidis LA, Mankad S, et al. Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2006; 12: 694–699.
  • [30] Halbirk M, Norrelund H, et al. Cardiovascular and metabolic effects of 48-h glucagon-like peptide-1 infusion in compensated chronic patients with heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010; 298: H1096–H1102.
  • [31] De Meester I, et al. Natural substrate of dipeptidyl peptidase IV. Adv Exp Med Biol 2000; 477: 67–87.
  • [32] Amori RE, et al. Efficacy and Safety of Incretin Therapy in Type 2 Diabetes: Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2007; 298: 194–206.
  • [33] Baetta R, Corsini A. Pharmacology of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: similarities and differences. Drugs 2011; 71: 1441–1467.
  • [34] Pratley RE. Overview of glucagon-like peptide-1 analogs and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for type 2 diabetes. Medscape J Med 2008; 10: 171.
  • [35] Dhillon S. Sitagliptin: a review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs 2010; 70: 489–512.
  • [36] Scheen AJ. A review of gliptins in 2011. Expert Opin Pharmacother 2012; 13: 81–99.
  • [37] Richard KR, Shelburne JS, Kirk JK. Tolerability of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: a review. Clin Ther 2011; 33: 1609–1629.
  • [38] Monami M, Dicembrini I, Martelli D, Mannucci E. Safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: a meta-analysis of randomized clinical trials. Curr Med Res Opin 2011; 27 (Suppl 3): 57–64.
  • [39] Schweizer A, Dejager S, Foley JE. Assessing the cardio-cerebrovascular safety of vildagliptin: meta-analysis of adjudicated events from a large Phase III type 2 diabetes population. Diabetes Obes Metab 2010; 12: 485–494.
  • [40] Kania DS, Gonzalvo JD, Weber ZA. Saxagliptin: a clinical review in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2011; 33: 1005–1022.
  • [41] Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. Eur J Endocrinol 2009; 160: 909–917.
  • [42] Addison D, Aguilar D. Diabetes and cardiovascular disease: the potential benefit of incretin-based therapies. Curr Atheroscler Rep 2011; 13: 115–122.
  • [43] Fadini GP, Avogaro A. Cardiovascular effects of DPP-4 inhibition: beyond GLP-1. Vascul Pharmacol 2011; 55: 10–16.
  • [44] Brown NJ. Cardiovascular effects of antidiabetic agents: focus on blood pressure effects of incretin-based therapies. J Am Soc Hypertens 2012 Mar 19 [Epub ahead of print].
  • [45] Mistry GC, et al. Effect of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on blood pressure in nondiabetic patients with mild to moderate hypertension. J Clin Pharmacol 208; 48: 92–98.
  • [46] Ogawa S, et al. Sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, decreases systolic blood pressure in Japanese hypertensive patients with type 2 diabetes. Tohoku J Exp Med 2011; 223: 133–135.
  • [47] Htike ZZ, Khunti K, Davies M. A review of exenatide: optimizing glycemic control and associated cardiovascular risk factors in type 2 diabetes. Diabetes Ther 2012; 3: 1–16.
  • [48] Sivertsen J, Rosenmeier J, Holst JJ, Vilsboll T. The effect of glucagon-like peptide 1 on cardiovascular risk. Nat Rev Cardiol 2012; 9: 209–222.
  • [49] DeFronzo RA. Effects of exenatide versus sitagliptin on postprandial glucose, insulin and glucagon secretion, gastric emptying, and caloric intake: a randomized, cross-over study. Curr Med Res Opin 2008; 24: 2943–2952.
  • [50] Meier JJ, Gethmann A, Götze O, et al. Glucagon-like peptide 1 abolishes the postprandial rise in triglyceride concentrations and lowers levels of non-esterified fatty acids in humans. Diabetologia 2006; 49: 452–458.
  • [51] van Poppel PC, Netea MG, Smits P, Tack CJ. Vildagliptin improves endothelium-dependent vasodilatation in type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; 34: 2072–2077.
  • [52] Hattori S, et al. Sitagliptin reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes. Endocr J 2011; 58: 69–73.
  • [53] Shiraki A, Oyama JI, Komoda H, et al. The glucagon-like peptide 1 analog liraglutide reduces TNF-.-induced oxidative stress and inflammation in endothelial cells. Atherosclerosis 2012; 221: 375–382.
  • [54] Shimoda M, Kanda Y, Hamamoto S, et al. The human glucagon-like peptide-1 analogue liraglutide preserves pancreatic beta cells via regulation of cell kinetics and suppression of oxidative and endoplasmic reticulum stress in a mouse model of diabetes. Diabetologia 2011; 54: 1098–1108.
  • [55] Courreges JP, et al. Beneficial effects of once-daily liraglutide, a human glucagon-like peptide-1 analogue, on cardiovascular risk biomarkers in patients with Type 2 diabetes. Diabet Med 2008; 25: 1129–1131.
  • [56] Read PA, Khan FZ, Heck PM, et al. DPP-4 inhibition by sitagliptin improves the myocardial response to dobutamine stress and mitigates stunning in a pilot study of patients with coronary artery disease. Circ Cardiovasc Imaging 2010; 3: 195–201.
  • [57] Chatterjee DJ, et al. Absence of QTc prolongation in a thorough QT study with subcutaneous liraglutide, a once-daily human GLP-1 analog for treatment of type 2 diabetes. J Clin Pharmacol 2009; 49: 1353–1362.
  • [58] Bloomfield DM, Krishna R, Hreniuk D, et al. a thorough QTc study to assess the effect of sitagliptin, a DPP4 inhibitor, on ventricular repolarization in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2009; 49: 937–946.
  • [59] Bao W, Aravindhan K, Alsaid H, et al. Albi-glutide, a long lasting glucagon-like peptide-1 analog, protects the rat heart against ischemia/reperfusion injury: evidence for improving cardiac metabolic efficiency. PLoS One 2011; 6: e23570.
  • [60] Read PA, Khan FZ, Dutka DP. Cardioprotection against ischaemia induced by dobutamine stress using glucagon-like peptide-1 in patients with coronary artery disease. Heart 2012; 98: 408–413.
  • [61] Deacon CF, Marx N. Potential cardiovascular effects of incretin-based therapies. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012; 10: 337–351.
  • [62] Ye Y, Perez-Polo JR, Aguilar D, Birnbaum Y. The potential effects of anti-diabetic medications on myocardial ischemia-reperfusion injury. Basic Res Cardiol 2011; 106: 925–952.
  • [63] Fonseca VA. Ongoing clinical trials evaluating the cardiovascular safety and efficacy of therapeutic approaches to diabetes mellitus. Am J Cardiol 2011; 108 (3 Suppl): 52B–58B.
  • [64] Monami M, Cremasco F, Lamanna C, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and cardiovascular events: a meta-analysis of randomized clinical trials. Exp Diabetes Res 2011; 2011: 215764.
  • [65] Ratner R, Han J, Nicewarner D, et al. Cardiovascular safety of exenatide BID: an integrated analysis from controlled clinical trials in participants with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol 2011; 10: 22.
  • [66] Johansen OE, Neubacher D, von Eynatten M, et al. Cardiovascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a prespecified, prospective, and adjudicated metaanalysis of a Phase 3 programme. Cardiovasc Diabetol 2012; 11: 3.
  • [67] Cobble ME, Frederich R. Saxagliptin for the treatment of type 2 diabetes mellitus: assessing cardiovascular data. Cardiovasc Diabetol 2012; 11: 6.
  • [68] Best JH, Hoogwerf BJ, Herman WH, et al. Risk of cardiovascular disease events in patients with type 2 diabetes prescribed the glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonist exenatide twice daily or other glucose-lowering therapies: a retrospective analysis of the LifeLink database. Diabetes Care 2011; 34: 90–95.
  • [69] Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metabolism 2006; 3: 153–165.

Sdílejte článek

Doporučené